10/30/2015

1

Optimal Treatment Strategies in the Management of Castration‐Resistant 

Prostate Cancer

Julie N. Graff, MD, MCR

Portland VA Medical CenterAssistant Professor of MedicineKnight Cancer Institute, OHSU

Conflicts

• Research funding from Medivation/Astellas, Sanofi

• Honoraria from Dendreon, Bayer

• Travel from Bayer

10/30/2015

2

Objectives

• Define metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCRPC)

• Agents that prolong survival in mCRPC

– Mechanism of action, safety, efficacy

– When to use which agent

• Challenges and barriers of multidisciplinary models of CRPC regarding prognosis, treatment options, potential adverse events, and quality‐of‐life considerations

• Best practices for clinical decision‐making based on line of treatment, duration of response, pain associated with metastases, and comorbidities

2015: Cancer Estimates

Stage at Diagnosis

• 4% of men present with metastatic disease• Many more men develop metastatic cancer 

after presenting with localized cancer

10/30/2015

3

Disease States in Prostate Cancer

Localized disease

Biochemical Recurrence

(BCR)

mHSPC

nmCRPC

mCRPCL1

mCRPCL2

mCRPCL2+

Focus of today’s talk:therapy selection here

Metastatic Prostate Cancer

• Definition

• Sites of metastases: – bone (90%)– lymph nodes (60%)– liver/lungs (25‐45%)

• Initial Therapy: Androgen Suppression

10/30/2015

4

Decreasing Androgens

Surgical Castration1940s

LHRH Agonist Therapy (1980s)

Testosterone < 50 ng/dl

Decreasing Androgens

Surgical Castration1940s

LHRH Agonist Therapy (1980s)

Testosterone < 50 ng/dl

10/30/2015

5

Androgen Insensi ve → Castration Resistant

• In a metastatic lymph node from a hormone-refractory patient

Androgen receptor expressed

PSA expressed

Androgen responsive genes expressed

Montgomery RB, Cancer Res 68:4457-54, 2008

Mechanisms of Castration Resistance in Prostate Cancer

Nature Clinical Practice Urology (2009) 6, 76‐85

10/30/2015

6

Metastatic, Castration Resistant Prostate Cancer

+Nuclear Medicine Bone scan

OR

+CT Scan

Testosterone < 50 ng/dl

Timeline for FDA Approval

2004

2010

2011

2012

2013

Docetaxel

Sipuleucel‐T

Radium‐223

Abiraterone post‐chemotherapy

Abiraterone pre‐chemotherapy

2014 Enzalutamide pre‐chemotherapy

Enzalutamide post‐chemotherapy

Cabazitaxel

IMMUNOTHERAPY

CHEMOTHERAPY

HORMONE THERAPY

RADIATION THERAPY

CHEMOTHERAPY

10/30/2015

7

Chemotherapy

• Taxanes

– First line: Docetaxel + prednisone 5 mg bid

– Second line: Cabazitaxel + prednisone 5 mg bid

Clin Cancer Res. 2008;14:7167‐7172.

• Median OS: 18.9 vs 16.5 mo• HR: 0.76 (CI: 0.62‐0.94); P = .009

Tannock IF et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512.

TAX 327Outcome, % DOC Q3W DOC Q1W M

Pain response

35

P = .01

31

P = .0722

PSA response

45

P = .005

48

P < .00132%

QOL response

(FACT‐P)

22

P = .009

23

P = .00513

Objective response

12 8 7

Docetaxel: First to Improve Overall Survival 

10/30/2015

8

Docetaxel Toxicities

• Fatigue

• Allergic Reaction

• Alopecia (50%)

• Tear duct scarring

• Myelosuppression (neutropenic fever 2‐3%)

• Neuropathy

Immunotherapy: Sipuleucel‐T (aka Provenge)

Nature Review Clinical Oncology 2011;  8: 551‐561.

10/30/2015

9

Improved Survival

NEJM 2010; 363: 411‐422

• Overall survival: 25.8 versus 21.7 months

• No significant PSA decreases, tumor size decreases

• Used in minimally symptomatic patients

Side Effects of Sipuleucel‐T

• Related to cytokine release

• Risk of receiving someone else’s cells

• Risk of receiving infected cells

10/30/2015

10

Chemotherapy:Cabazitaxel + Prednisone (aka Jevtana)

Overall survival: 15.1 months versus 12.7 months

Pain control

Lancet Oncology 2010; 376: 1147‐54.

Cabazitaxel + Prednisone Toxicity

• Significant myelosuppression

• Rate of neutropenia and neutropenic fever = 8%; consider dose reduction or prophylactic GM‐CSF or G‐CSF

• Fatigue

10/30/2015

11

Hormone Therapy

• More complete suppression of androgen production

– Abiraterone

• More complete blockade of androgen receptor signaling

– Enzalutamide

Hormone  Therapy: Abiraterone (+ Prednisone) (aka Zytiga)

Mineralocorticoids Glucocorticoids Androgen hormones

Inhibits 17 hydroxylase and 17,20 lyase enzymes (green arrows)

10/30/2015

12

Randomized comparison of abiraterone + prednisone vs. placebo + prednisone in chemotherapy‐naïve mCRPC

Radiographic Progression‐free Survival, Overall Survival 

Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:138-148.

Adverse Events

Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:138-148

• Hepatotoxicities: Elevated AST/ALT 

• Cardiac toxicities: 5 discontinuations related to abiraterone plus 2 cardiac deaths

• Mineralocorticoid excess

10/30/2015

13

Updated Survival Data

Enzalutamide: An Androgen Receptor Inhibitor

Enzalutamide improved overall survival and radiographic progression‐free survival in patients with metastatic castration‐resistant prostate cancer post‐docetaxel1

1

T

AR

T

Cell nucleus

AR

Cell cytoplasm

2

3

Inhibits binding of androgens to AR

Inhibits AR nuclear translocation

Inhibits AR‐mediatedDNA binding

Enzalutamide:

AR=androgen receptor; T=testosterone.

Scher et al. N Engl J Med 2012; 367:1187-97.

10/30/2015

14

Enzalutamide Pre‐Chemotherapy

1717 men randomized 1:1 to enzalutamide 160 mg po qday or placebo

10/30/2015

15

Enzalutamide Toxicity

• Special concern Seizure– Dose limiting toxicity in phase I study (360 mg/day, 600 mg/day and questionable 480 mg/day)

– Six in the post‐chemotherapy study

– Two In the pre‐chemotherapy study

• Fatigue

• Hypertension

• Falls

Radiation Therapy:Radium‐223 (aka Xofigo)

10/30/2015

16

Radium‐223

Radium‐223

NEJM 2013; 369(3): 213‐223

Clinical trial required painful bone metastatic disease without visceral disease.

• Improved survival• Pain relief• Fewer fractures and other skeletal related events

10/30/2015

17

Radium‐223 Toxicity

• Flare in bone pain

• Myelosuppression: requires good marrow function prior to treatment (platelet count > 100,000/mm3 and leukocyte count > 3000/mm3)

• Nausea, emesis, dehydration

Elderly

CA Cancer J Clin 2014;64:9‐29.

15,188 will be men ≥ 80 years

10/30/2015

18

Considerations for the Elderly

Agent Analysis Conclusion

Sipuleucel‐T Survival: > 71 years vs ≤ 71 yearsProduct integrity: ≥ 80  vs < 80 years old

No difference

Cabazitaxel/Prednisone 19% in study were ≥ 75 years No analysis

Abiraterone/Prednisone Adverse events ≥ 75 years vs. < 75 years

Similar

Enzalutamide Post‐chemotherapy, survival: < 75 years and men ≥ 75 years 

No difference in survivalMore fatigue, edema, diarrhea men ≥ 75 years 

Radium‐223 Survival < 67 years, 67‐74 years, and ≥ 75 years

Good in all groups

Name Confusion

Radium‐223 XofigoGoserelin Zoladex

FDA Response

10/30/2015

19

Timeline for FDA Approval

2004

2010

2011

2012

2013

Docetaxel

Sipuleucel‐T

Radium‐223

Abiraterone post‐chemotherapy

Abiraterone pre‐chemotherapy

2014 Enzalutamide pre‐chemotherapy

Enzalutamide post‐chemotherapy

Cabazitaxel

IMMUNOTHERAPY

CHEMOTHERAPY

HORMONE THERAPY

RADIATION THERAPY

CHEMOTHERAPY

Multidisciplinary Approach

Medical Oncologist

Urologist

Radiation Oncologist

Nuclear Medicine

Primary Care

+ Others to help with toxicities

10/30/2015

20

Toxicities from Androgen Suppression

• Physical Therapist/Trainer• Dietician• Therapist – individual, couples

Case 1• 71 year old man diagnosed with prostate cancer in 2001. Underwent prostatectomy. PSA recurrence in 2009. Started LHRH agonist at that time, with an excellent PSA response until January when his PSA starts to rise again.

Date PSA (ng/ml)

1/5/14 2.5

2/10/14 3.0

3/18/14 3.2

4/15/14 4.0

5/20/14 4.2

10/30/2015

21

Other investigations

• No symptoms, ECOG PS = 1

• Testosterone: <10 ng/dl

• CT scan: No evidence of metastatic disease

• NM bone scan: Two metastatic lesions, one in skull and one at left humerus

• Meets criteria for metastatic, castration resistant prostate cancer

Discussion with Patient

• He tells you he has no pain.

• Options:– Clinical trial – Docetaxel/prednisone– Abiraterone/prednisone– Enzalutamide– Sipuleucel‐T– Cabazitaxel/prednisone– Radium‐223– Hospice

10/30/2015

22

Decision

• Options:

– Clinical trial

– Abiraterone/prednisone

– Enzalutamide

– Sipuleucel‐T

– Cabazitaxel/prednisone

– Radium‐223

– Hospice

Case 2

• 53 year old man with prostate cancer diagnosed metastatic in 2012 when he presented with back pain. Had a bilateral orchiectomy at that time. PSA initially decreased, but came back quickly. He received first‐line chemotherapy (docetaxel/prednisone)  in 2013, but his cancer is now progressing through it. He is having “unusual” headaches.

10/30/2015

23

Other investigations

• Performance Status (ECOG) = 1

• CT scan shows multiple liver lesions that are new since 2013.

• NM bone scan shows new lesions in bilateral ribs, skull, pelvis.

• MRI brain shows a tumor

• He having significant bone pain.

Discussion with Patient

• Radiation to the brain tumor, PLUS

• Options:– Clinical trial 

– Docetaxel re‐treatment

– Abiraterone/prednisone

– Enzalutamide

– Sipuleucel‐T

– Cabazitaxel/prednisone

– Radium‐223

– Hospice

10/30/2015

24

Case 3

• 92 year old patient who was diagnosed with prostate cancer 20 years ago and was initially treated with prostatectomy. He had a biochemical relapse in 2002. He was just observed until he developed metastatic cancer to the bones in 2008 when he started an LHRH agonist. His PSA reached undetectable, but started to rise again in 2011. He is currently in tremendous pain (bones).

Other investigations

• ECOG = 2

• PSA currently 50 ng/ml

• Testosterone < 10 ng/dl

• NM bone scan shows lesions in skull, humerus, femurs, pelvis.

• CT scan shows mild lymphadenopathy

• Echo shows EF 25%

10/30/2015

25

Discussion with Patient

• Options:– Clinical trial 

– Docetaxel/prednisone

– Abiraterone/prednisone

– Enzalutamide

– Sipuleucel‐T

– Cabazitaxel/prednisone

– Radium‐223

– Hospice

Case 4

• 75 year old man presents with a cord compression from prostate cancer metastatic to the bone. He receives androgen deprivation therapy (degarelix), which brings his PSA down, plus radiation to his spine. Unfortunately, he never regains the ability to walk. Less than one year later, his cancer is progressing.

10/30/2015

26

Other investigations

• ECOG = 3, in wheelchair but able to do ADLs• PSA currently 770 ng/ml• Testosterone < 10 ng/dl• CT scan shows metastatic disease to the liver, lungs, lymph nodes and bones

• NM bone scan show involvement of nearly all bones and is termed a “superscan” by the radiologist. 

• MRI of brain negative• No symptoms concerning for heart failure• Labs within normal limits

Discussion with Patient

• Options:– Clinical trial 

– Docetaxel/prednisone

– Abiraterone/prednisone

– Enzalutamide

– Sipuleucel‐T

– Cabazitaxel/prednisone

– Radium‐223

– Hospice

10/30/2015

27

Unanswered Questions

• Ordering of the agents

• Combination of agents

• Effects of longer term androgen suppression therapy on the body

• Tumor characteristics after multiple treatments

OHSU Prostate Cancer Team