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PRINCÍPIOS GERAIS DE AÇÃODOS FÁRMACOS
Prof. Me. Allan Kaio
Agosto/2015
CONSIDERAÇÕES GERAIS
As moléculas dos fármacos precisamexercer alguma influencia química
sobre um ou mais constituintes dascélulas para produzir uma respostafarmacológica.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
• Quantificação dos efeitos dos fármacos;● Diversas condições.
• O uso dos ensaios biológicos são:● Medir a atividade biológica de substâncias novas ou
quimicamente indefinidas.● Investigar a função de mediadores endógenos.● Medir toxicidade e efeitos indesejáveis de fármacos.
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Organização biológicaX
Estudos farmacológicos
PRINCÍPIOS GERAIS DOS ENSAIOSBIOLÓGICOS
• Medir a potência relativa de duas preparações,geralmente um padrão e a outra desconhecida.
● Minimizar a variação;
● Evitar erros sistemáticosresultantes da variação;
● Estimar os limites de erro
dos resultados obtidos.
MODELOS ANIMAIS E DOENÇAS
• O modelo animal deve ser semelhante à doençahumana nos seguintes aspectos:
● Fenótipo fisiopatológico semelhante● Causas similares● Resposta semelhante ao tratamento
Exemplo de manipulações:
● Ratos espontaneamente hipertensos;
● Camundongos geneticamente obesos;
● Cães e camundongos com tendência a epilepsia;● Ratos com secreção deficientes de vasopressina;
● Etc.
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→ Manipulações genéticas com enfoques fisiológicos efarmacológicos convencionais em modelos de doenças.
→ Exemplos de ações alvo:
→ Desativação dos genes individuais ou indução de
mutações para formas patológicas;→ Introdução de novos genes;
→ Aumento da expressão de genes por inserção de cópiasadicionais;
→ Fazer com que a expressão genética possa ser controladapelo pesquisador.
FASES DE ESTUDO DAS DROGAS
• Criado pelas agencias reguladoras.
• Tem por finalidade regular o uso de medicamentospor seres humanos.
• Os estudos podem ser classificados em duasetapas:● Ensaios pré-clínicos● Ensaios clínicos
FASE PRÉ-CLÍNICA
• Devem relatar dados de farmacocinética etoxicologia;
• Os resultados pré-clínicos devem permitirdemonstrar a relevância dos achados, as possíveisaplicações terapêuticas e antever alguns dos riscoscom o seu uso.
• Modelos animais● Três espécies animais distintas;● Machos e fêmeas.
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A AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA PRÉ-CLÍNICA
• Subdividida em quatro estágios, de acordo com otempo de exposição:● Aguda;● de doses repetidas;● Sub-crônica ;● Crônica.
• Exigências:● Ser realizados utilizando a via de administração
preconizada para uso em seres humanos;● Ter uma duração de no mínimo 24 semanas.
ENSAIOS CLÍNICOS
• Conhecimento sobre os efeitos de uma substânciaem modelos celulares, animais e em sereshumanos.
• Esta fase se diferencia pelos objetivos específicosde cada tipo de estudo, pelo tipo de delineamentoutilizado e principalmente pelo número ecaracterísticas dos participantes.
• Estas fases são sucessivas e escalonadas, comníveis crescentes de complexidade e de exposição.
• Fase l● 20 – 100 voluntários;● Estabelecer uma evolução preliminar de segurança e da
tolerabilidade da droga.
• Fase II
● 100 – 1000 pacientes;● Avaliar a eficácia terapêutica e a segurança;● Estabelecer a relação dano-benefício da droga.
• Fase III● 1000 - >3000 pacientes● Avaliar se os efeitos terapêuticos demonstrados nos estudos
de fase II têm significância estatística e relevância clínica;● Conhecimento dos efeitos colaterais ou adversos.
• Fase IV● Pós comercialização.
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COMUNICAÇÃO CELULAR
• Todas as substâncias químicas (conhecidas ounão) se ligam aos receptores de dentro ou de forada célula-alvo iniciando a resposta celular.
• O mecanismo de recepção varia de acordo com asolubilidade de cada tipo de molécula em água.● Hidrossolúvel● Lipossolúvel
ALVO FARMACOLÓGICO
É o sítio alvo com a qual a molécula de um fármacotende a se combinar para desencadear seu efeitoespecífico.
→Moléculas proteicas (90%);
→ Outros alvos (10%):→ Material genético.→ sais de cálcio.
ALVOS PROTÉICOS PARA LIGAÇÃODOS FÁRMACOS
• Receptores
• Enzimas
• Moléculas carreadoras
• Canais iônicos
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RECEPTORES
• Exemplo: Morfina eNaloxona atuam no
receptor opióide.
OUTROS RECEPTORES
• Receptores acoplados a proteína G
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OUTROS RECEPTORES
• Receptores ligados à quinases
OUTROS RECEPTORES
• Receptores nucleares e citoplasmáticas
RECEPTORES NUCLEARES ECITOPLASMÁTICAS
• São pequenas moléculas hidrofóbicas queatravessam a membrana da célula-alvo para se
ligar ao citoplasma ou no núcleo desta célula;
• O complexo hormônio-receptor sofre uma mudançaconformacional que leva a um aumento daafinidade do receptor pelo DNA regulando atranscrição de genes específicos, tal ligação, leva àativação ou à supressão destes genes.
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ENZIMAS
Exemplos:
Ciclooxigenase – Aspirina
Enzima convertora de angiotensina – Captopril
Hemoglobina co-aminase A redutase – Sinvastatina
Timidina quinase - Aciclovir
CANAIS IÔNICOS
SÍTIO ALOSTÉRICO
• Ocorre quando existe a modulação do receptorapós ocorrer a ligação de uma substância em um
sítio alostérico.
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MOLÉCULAS CARREADORAS
Exemplo: Omeprazol
FÁRMACOS
• Agonista● Parcial● Pleno
• Antagonista● Químico● Farmacocinético● por Bloqueio de receptores● Fisiológico
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FÁRMACOS AGONISTAS
• Eficácia: capacidademáxima de um fármacoproduzir um efeitobiológico.
• Potência: capacidade deum fármaco produzir umefeito máximo em relaçãoa sua dose.
COMPETITIVOS OU NÃO-COMPETITIVOS
Ocorre quando um fármaco se liga ao receptor semativar, porem ocupa de forma definitiva ou parcial
aquele sítio.
Exemplo: Aspirina, Omeprazol; Etanol, Metanol.
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FÁRMACO ANTAGONISTA QUÍMICO
Ocorre quando um ou mais fármacos interagem entresi ou com componentes químicos externos
acumulados no organismo.
Exemplo: Agentes quelantes (ác. Cítrico)interagindo com os metais pesados do organismo.
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO
Ocorre quando fármacos com atuações em sítiosdiferentes se anulam.
Exemplo: Histamina + Omeprazol.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO
Ocorre quando um segundo fármaco provoca umaaceleração, retardo ou diminuição de ação de um
primeiro fármaco.
Exemplo 1: Aumento na velocidade de degradaçãode um fármaco pela utilização de um aceleradormetabólico hepático.
Exemplo 2: Absorção gastrointestinal diminuída pelaingestão de alimentos.
DESSENSIBILIZAÇÃO
• O efeito do fármaco diminui gradualmente quandoele é administrado de maneira contínua ou
repetida, levando a refratariedade.
TOLERÂNCIA
• Descreve uma diminuição mais gradual daresponsividade de um fármaco, levando dias ousemanas para se desenvolver.
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MECANISMOS DE DESSENSIBILIZAÇÃO
• Alteração nos receptores;
• Perda de receptores;
• Depleção de mediadores;● Anfetamina
• Alteração do metabolismo;● Indução enzimática
• Adaptação fisiológica
• Exaustão de mediadores : a dessensibilização estáassociada à depleção de uma substânciaintermediária essencial. Ex: Anfetaminas atuamatravés da liberação de aminas nas termnaçõesnervosas, portanto apresentam elevada taquifilaxiadevido à depleção das reservas de aminas.
• Adaptação fisiológica: Pode ocorrer umadiminuição do efeito de um fármaco, devido à suaanulação por uma resposta homeostátia. Ex:Redução de efeitos colaterias como náuseas esonolência de alguns fármacos quando se dá a
administração contínua
JANELA TERAPÊUTICA
• É a margem entre o efeito terapêutico de umfármaco em relação a dose.