Constipation - Syndrome de l’intestin irritableActualités

S Bruley des Varannes

Alger 25 avril 2010

Simren. Gastroenterology 2009;136:1487-90.

IBSIBS

IBS pathogenesis

Infectious gastroenteritis Minimal inflammation

Abnormal gas handling Gut flora

Activation of brain regions

Low activity of descending

inhibitory systems (?)

Childhood stress

Corticotropin releasing factor

Genetic factors

Altered motility

Altered sensation

Psychosocialfactors

Hypothèses physiopathologiques : concepts actuels

Altérations BEI

Modifications interactions microflore - hôte

Etat inflammatoire - bas grade

Anomalies sensitivo-motrices

SII et perméabilité paracellulaire

SII : Augmentation de la perméabilité paracellulaire

Piche et al. Gut 2009;58:196-201.

SII : Perméabilité muqueuse et score douloureux

800

1000

1200

1400

1600

Pain score1-2 (n=18)

Pain score3-4 (n=21)

*

Permeability dextran (ng/mL)

Piche et al. Gut 2009;58:196-201.

SII : micro-inflammation de la muqueuse

Infiltration mastocytes, cellules entérochromaffines Nombreux lymphocytes intra épithéliaux lymphocytes T CD4 - CD25 polynucléaires neutrophiles

Surexpression IL-1 et autres IL tissulaires IL-6 et IL-8 sériques

Sensibilisations terminaisons mécano-sensiblesContraction FML intestinale douloureuse

Infiltration mastocytaire et IBS

Volontaire sain Patient SII

Cellules tryptase+ sur biopsies coliques

Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.

Dégranulation accrue

IBS : association nerve fibers - mast cells

Barbara et al. Gastroenterology 2004MC : mast cells nerve fiber

Volontaire sain Patient SII

Localisation nerveuse périmastocytaire et symptômes douloureux

Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.

Sévérité Fréquence

SII évolution des concepts

Rôle central de la perméabilité intestinale Réaction micro-inflammatoire locale Activation mastocytaire Redistribution mastocytaire péri-nerveuse

résumé

Relaxation of the anterior abdominal wall

Contraction of the diaphragm

L’incoordination abdomino-phrénique

Ballonnements fonctionnels / organiquesL’incoordination abdomino-phrénique

La flore digestive : un rôle central dans le SII ?

Modèle T. Spiralis Survenue SII au décours infections digestives (PI-IBS) Manipulations flore (antibiotiques – probiotiques) Altérations quantitatives – qualitatives flore au cours SII

«  A healthy gut microbiota is an indispensable component of gut barrier function »

IBS Cibles thérapeutiques potentielles

Altered motility

Altered sensation

Psychosocialfactors

Serotoninergic (5-HT)Serotoninergic (5-HT)NK antagonistsNK antagonists

Anti-muscariniquesAnti-muscariniques

CCK antagonistsCCK antagonists

CRF antagonistsCRF antagonists

ClCl- - Channel AgonistChannel Agonist

2,3 benzodiazepine2,3 benzodiazepine

MelatoninMelatonin

Somatostatin analogsSomatostatin analogs

GC-C agonistsGC-C agonists

Opioid antagonistOpioid antagonist

Opioid agonistOpioid agonist

2 Adrenergic agents2 Adrenergic agents

SSRIs / SNRIs/ TricyclicsSSRIs / SNRIs/ Tricyclics

NeurotrophinNeurotrophin

Serotoninergic (5-HT)Serotoninergic (5-HT)

CRF antagonistsCRF antagonists

NK antagonistsNK antagonists

CB agonistsCB agonists

Mesalamine – Sucralfate Antibiotiques - Mesalamine – Sucralfate Antibiotiques - Probiotiques anti-protéases - stabilisateurs Probiotiques anti-protéases - stabilisateurs

des mastocytesdes mastocytes

IBS : axe sérotoninergique

– 5-HT3 antagonists • alosetron - FDA approved 2000 in abdominal pain and discomfort in

IBS-D - Ischemic colitis – bowel perforation• cilansetron not approved • ramosetron not tested

– 5-HT4 agonists• tegaserod FDA approved IBS-C female patients - CV effects -

removed• ATI 7505 (cisapride)• Prucalopride in constipation (IBS ?)

– Mixed 5-HT4 agonist/5-HT3 antagonist• renzapride – mozapride.

SIIEvolution quotidienne du pourcentage de patients soulagés

« complètement » ou « beaucoup » lors d’une poussée douloureuseChassany et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1115–23

IBS : Effets du métronidazole (400mgx3/j pendant 15 jours)

Score Ballonnement Douleur Total

*

* *

Dear et al. Dig Dis Sci 2005;50:758

Symptômes

IBS - Rifaximin

Sharara et al. Am J Gastroenterol 2006;101:326-33.

Subjective global relief at the end of each phase

Probiotiques

L.Acidophilus 29 6 OUI L.Casei 25 20 NONL.plantarum 60 4 OUIL.plantarum 40 4 OUIL.plantarum 12 4 NONVSL #3 25 8 OUIL.salivarius + B.infantis 67 8 OUIL.reuteri 54 24 NON

Souche n Durée Efficacité (sem) symptomatique

Probiotiques et IBS : meta-analyseMoayyedi et al. Gut (In press)

IBS Quelques futurs agents potentiels…résultats préliminaires à confirmer

– Mélatonine– Prégabaline– Octréotide….– Anti tachykininergiques anti NK1-NK2…– Agonistes antagonistes opioïdes ()– Anti CCK A (dexloxiglumide)– Antagoniste CRF– Activateurs canaux Cl- (lubiprosotne, linaclotide).– Inhibiteurs sérine protéases

A suivre ….

SII : Des anomalies de la flore sont elles détectables ?

• Flore de transit (selles)

– Altérations quantitatives - qualitatives (+/-)– Cause ou conséquences ?– Difficulté de culture - Travaux insuffisants (effectifs)

• Microflore adhérente (biopsies)

– Nombre de bactéries adhérentes plus élevé– Défaut de certaines populations (bacteroïdes fragilis)

– Biofilm moins diversifié (Swidsinski et al 2005)

– Travaux insuffisants

Agonistes 5-HT4 : Amélioration du score de ballonnement

ITT population - *P <0.05 versus placebo6-point scale: 0=absent, 1=very mild, 2=mild, 3= moderate, 4=severe, 5=very severe.

Semaines

Placebo

Tegaserod 6 mg b.i.d.

*

**

**

* **

*

Variation par rapport à la basale

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0

–0.2

–0.4

–0.6

–0.8

–1

Lefkowitz et al. Am J Gastroenterol 1999;94:266

IBS other compounds– Adrenergic modulators– Somatostatin– Opioid agents– CRH receptor antagonists– Chloride channel activators– CCK antagonists– Neurokinin antagonists– Antidepressants– Antispasmodics– Antidiarrheals– Benzodiazepines– Antibiotics– Probiotics

PI-IBS : Prevalence and risk factors

Spiller et Garsed Gastroenterology 2009;136:1979-88.

5 à 36 % of patients following GI infection

SII : fermentations et pullulations bactériennes grêles

A – Tests respiratoires (lactulose – glucose)

B – Culture liquide d’aspiration du liquide jéjunal

Posserud et al. Gut 2007 - identiques dans les 2 groupes IBS et contrôles : 4%

Fonctions digestives

MotricitéMotricité

SII – Evolution des concepts

Alimentationdouleur/motricité

Marqueurs myoélectriquesMarqueurs myoélectriques

Brain-GutBrain-Gut

Hypersensibilité viscéraleHypersensibilité viscérale

MécanismesMécanismes

Douleursensations

Contractionssimultanées

SNC / SNESN autonome

Hypersensibilité viscérale

19701950 1960 1980 1990 2000

SII-Post infectieux

InflammationInflammation

www.pubmed.gov

SII: les mastocytes périnerveux sont plus souvent dégranulés

Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.

PI-IBS : Prevalence and risk factors

Spiller and Garsed. Gastroenterology 2009;136:1979-88.

L'intervention de la sensibilité digestive

Ritchie. Gut, 1973

20

40

60

80

100

% de patientsayant une douleur

100 200 ml0

SII

TEMOINS