BIOEQUIVALENCIA - BIODISPONIBILIDAD

EN MEDICAMENTOS

OMS / OPS

Ha desarrollado una propuesta con criterios científico-técnicosconsiderados en una norma de bioequivalencia:

"Multisource (generic) pharmaceutical products: Guidelines on"Multisource (generic) pharmaceutical products: Guidelines onregistration requirements to establish interchangeability", WHOTechnical Report Series, Nº 863, 1996 (WHO-96).

La OPS a través de la RED-PARF ha logrado establecerlineamientos estandares e implementar una Reglamentaciónestándar para Latinoamérica

� Equivalente Farmacéutico:

� Mismo Ingrediente Activo� Misma dosis (Concentración)

� Alternativa Farmacéutica:

� Misma Sustancia Terapéutica� Puede no ser la misma dosis � Difieren en la forma farmacéutica� Misma dosis (Concentración)

� Misma forma farmacéutica� Misma ruta de administración� Pasa estándares de compendio en

cuanto a pureza, fuerza, identidad y calidad

� Difieren en la forma farmacéutica

� Misma ruta de administración� Puede no ser la misma sal o éster� Pasa estándares de compendio de

Pureza, Fuerza, Identidad, Calidad

BIODISPONIBILIDAD

Es entendida como la cantidad y velocidadcon que un principio activo, liberado de unaforma farmacéutica alcanza la circulaciónforma farmacéutica alcanza la circulaciónsistémica (sitio de acción), determinadasmediante la curva concentración/tiempo.(OMS 1996).

BIOEQUIVALENCIA

Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes sison equivalentes farmacéuticos o alternativasfarmacéuticas y sus biodisponibilidades después desu administración en la misma dosis molar sonsu administración en la misma dosis molar sonsemejantes en tal grado, que pueda esperarse quesus efectos serán esencialmente los mismos. (OMS1996).En síntesis, Bioequivalencia es la Biodisponibilidadcomparada entre dos productos, uno de prueba o testy uno de referencia .

EQUIVALENTES FARMACEUTICOS

Son productos farmacéuticos quecontienen idénticas cantidades de losmismos principios activos, o sus mismasmismos principios activos, o sus mismassales o ésteres en idéntica formafarmacéutica y vía de administración, perono necesariamente contienen los mismosexcipientes, y que cumplen con las mismaso comparables especificaciones de calidad.

EQUIVALENTES TERAPEUTICOS

Dos productos farmacéuticos sonequivalentes terapéuticos si son equivalentesfarmacéuticos y después de la administraciónde la misma dosis molar, sus efectos conde la misma dosis molar, sus efectos conrespecto a eficacia y seguridad sonesencialmente los mismos determinados porestudios apropiados (clínicos,farmacodinámicos, de biequivalencia o “invitro”. Tales productos deben estardebidamente rotulados y ser manufacturadoscumpliendo las normas vigentes de BPM.

� MEDICAMENTO: Innova

dorBE

Demuestra Igualdad

BUENAS PRACTICAS DE MANUFATURA

Mezclado

EnvasadoPA

PRODUCTOTERMINADO

IdentidadPureza

Granu

lado

Tableteado

Controlde

Calidad Control de calidad en Proceso

Equivalente Farmacéutico

Fármaco de

prueba

Fármaco de

referencia

Estudio de Bioequivalencia

Mismo Ingrediente/s activosMisma Forma farmacéuticaMisma concentraciónMisma ruta de administración Sigue los mismos estándares o estándares de compendio

Estudios Farmacocinéticas

EstudiosFarmacodinámicos

Estudios Clínicos

Estudios in-vitro

Bioequivalente

Equivalente Terapéutico

ESTUDIOS FARMACOCINETICOS

Estudios “in vivo” que mediante diseñosexperimentales preestablecidos,experimentales preestablecidos,permiten establecer la cinética de losprocesos de absorción, distribución,metabolismo y excreción de losprincipios activos y metabolitos delproducto farmacéutico

ESTUDIOS PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPEUTICA

Estudios comparativo -clínico,farmacodinámico, de biodisponibilidad ofarmacodinámico, de biodisponibilidad o“in vitro”- entre un producto farmacéuticode referencia y otro en estudio.

PRODUCTO FARMACEUTICO DE REFERENCIA (COMPARADOR)

Producto determinado como tal por laautoridad sanitaria, respecto del cual seautoridad sanitaria, respecto del cual secompara otro que requiere evaluación desu equivalencia terapéutica .

PRODUCTO FARMACEUTICO EN ESTUDIO

Producto farmacéutico que es sometido auna investigación sistemática parauna investigación sistemática paradeterminar su equivalencia terapéutica conrespecto al producto de referencia,mediante estudios apropiados.

ESTUDIOS CINETICOS DE DISOLUCION

Pruebas “in vitro” que mediantecondiciones experimentalescientíficamente definidas, permitencientíficamente definidas, permitenestablecer el perfil cinético de disoluciónde un principio activo desde una formafarmacéutica sólida.

PRODUCTOS FARMACEUTICOS DE MULTIPLES FUENTES

Medicamentos que son equivalentesfarmacéuticos, que pueden ser o nofarmacéuticos, que pueden ser o noequivalentes terapéuticos, si se desea quesean intercambiables deben demostrarequivalencia terapéutica y cumplir con losestándares de calidad, eficacia y seguridadque el producto de referencia.

BIOEXENCION

Es la prerrogativa de la autoridad regulatoria

para eximir de la obligación de tener que

presentar estudios “in vivo” para elpresentar estudios “in vivo” para el

establecimiento de la equivalencia

terapéutica, la cual puede demostrarse

mediante estudios “in vitro”.

RIESGO SANITARIO

En el contexto de la equivalencia terapéutica

se establece las consecuencias para la salud

cuando el principio activo se encuentra fuera

del margen terapéutico (debajo o encima -

concentración máxima no tóxica yconcentración máxima no tóxica y

concentración mínima efectiva).

El riesgo sanitario relaciona el margen

terapéutico y los efectos adversos de los

fármacos, para lo cual se establecen tres

niveles de riesgo.

RIESGO SANITARIO

1) Riesgo Sanitario Alto: la probabilidad de aparición de

complicaciones que amenazan con la vida o integridad

psicofísica de la persona y/o reacciones adversas

graves. La concentración sanguínea del principio

activo no se encuentra dentro del margen terapéutico.

2) Riesgo Sanitario Intermedio: probabilidad de

aparición de complicaciones no amenazantes para la

vida o la integridad psicofísica de la persona y/o

reacciones adversas no graves.

3) Riesgo Sanitario Bajo: probabilidad de aparición de

una complicación menor y o reacciones adversas leves

La Organización Mundial de la Salud (OMS), considera:

INTERCAMBIABILIDAD

“Para que los productos farmacéuticos de fuentes múltiples sean farmacéuticamente equivalentes y se consideren intercambiables, es preciso demostrar que son equivalentes desde el puntos de vista terapéutico”. desde el puntos de vista terapéutico”.

Se cuenta con cuatro métodos de prueba para evaluar equivalencia, entre ellos:

· Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia comparativa en seres humanos.

· Estudios farmacodinámicos comparativos en seres humanos. · Ensayos clínicos comparativos. · Pruebas de disolución in vitro.

� Para que las drogas antiretrovirales cumplan con el objetivo de suprimir la replicación viral del VIH en forma sostenida, se requiere de que éstas se absorban en el tubo digestivo, alcancen niveles sanguíneos adecuados y mantengan concentraciones estables en el adecuados y mantengan concentraciones estables en el sitio de acción (biodisponibilidad)

� La OMS proporcionó especial atención a los Mdtos. Antirretrovirales debido a que es necesario evitar la supresión incompleta de la replicación viral que permite el rápido desarrollo de resistencia viral y conllevaría al fracaso inmunológico y clínico.

Bioequivalencia en ARV

conllevaría al fracaso inmunológico y clínico.

� I.- ANÁLISIS QUÍMICOS� Los análisis químicos exigibles a medicamentos

genéricos que garanticen su calidad deben incluir: � a) Cumplir con las BPM� b) Estudios de pureza.

Bioequivalencia en ARV

� b) Estudios de pureza. � c) Estudios de estabilidad � d) Estudios de disolución, como perfiles de disolución

a distintas velocidades de agitación y pHs.

� II.- ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

� En estos estudios, se estudia:

� tiempo en que se alcanza la concentración máxima (Tmáx), Vida media (t1/2), el área bajo la curva (ABC), entre otros

Bioequivalencia en ARV

(ABC), entre otros

� Se utiliza métodos bioanalíticos utilizados sean precisos, sensibles y reproducibles.

� II.- ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

� Los estudios se realizan en sujetos sanos que reciben la droga original y luego el medicamento en estudio (genérico).

� Características de los sujetos, períodos, secuencias,

Bioequivalencia en ARV

� Características de los sujetos, períodos, secuencias, tratamientos

� Concentración plasmática en los diferentes tiempos � ABC, Cmáx, Tmáx,, t1/2, � Variabiliadad intra e intersujeto� Se determina niveles plasmáticos del fármaco y se

construyen curvas en función del tiempo. � Se compara entonces a los sujetos con si mismos, en

términos de la concentración plasmática máxima alcanzada (Cmáx), el

� Un requisito esencial de estos estudios, es que se basen en estandares o lineamientos internacionales, la mayor parte de CCSIDA proponen exigir para toda nueva droga antirretroviral genérica estudios de bioequivalencia. Sin embargo, es necesario clasificar a

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bioequivalencia. Sin embargo, es necesario clasificar a los fármacos de acuerdo a la real necesidad que tengan de estudios in vivo.

� a) Los estudios incluyen sujetos de 18 a 24 años, sanos, quienes reciben el compuesto original o el genérico con 240 ml de agua en condición de ayuno previo, permitiéndoseles posteriormente una comida liviana no antes de 4 horas después de administrado el

Bioequivalencia en ARV

no antes de 4 horas después de administrado el producto.

� Se debe consignar números de lotes y fechas de expiración de los productos estudiados.

� b) Se recomienda recolectar 12 a 18 muestras de sangre (incluyendo un basal), para la determinación de los niveles plasmáticos de la droga en estudio, para construir el AUC.

� El proceso se repite en cada uno de los sujetos con la

Bioequivalencia en ARV

� El proceso se repite en cada uno de los sujetos con la droga que se compara, separado por un intervalo adecuado de “washout” no inferior a 5 vidas medias de la molécula en estudio.

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

a) Especialidades medicinales que se administran por víaparenteral como soluciones acuosas. Excepto losproductos biológicos y/o biotecnológicosb)Soluciones para uso oral.c)Gases medicinales.

d)Polvos o granulados para ser reconstituidos comod)Polvos o granulados para ser reconstituidos comosolución.e)Soluciones óticas u oftálmicas.f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efectoterapéutico sistémico.g)FF inhalables o aerosoles nasales en solucionesacuosas.h)FF administración oral cuyos principios activos nonecesiten ser absorbidos para ejercer su acciónterapéutica.