¿controversias en el control glucémico? nuevas evidencias ... jornadas de diabetes/2010...
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¿Controversias en el control glucémico?
Nuevas evidencias clínicasNuevas evidencias clínicas
José Javier Mediavilla Bravo
La diabetes mellitus comprende un grupo de La diabetes mellitus comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultante de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la
insulina o en ambas
The Expert Committee on the Diagnosis and Clasification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183-1197
ACV
La diabetes se asocia con un gran número de complicaciones
Retinopatía diabética
Primera causa de ceguera en adultos1,2
Enfermedad cardiovascular
2 a 4- veces de incremento en mortalidad cardiovascular y ACV5
8/10 individuos con diabetes mueres de eventos CV 6
Nefropatía diabética
Primera causa de insuficiencia renal terminal3,4
Neuropatia diabética
Primera causa de amputación no traumatica de extremidad inferior7,8
eventos CV
1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.
6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
Mortalidad cardiovascular en diabetes
Hombres Mujeres
Mor
talid
ad C
V
No diabetes
Diabetes
Período de seguimiento de la cohorte
Ann Intern Med. 2007;147:149-155.
� Los FRCV provocan la aparición de la enf CV → Si no hay FRCV … no habrá enfermedad CV
Unos silogismos aplicables a la DM (?)…
enfermedad CV
� A mayor intensidad de los FRCV mayor probabilidad de desarrollar la enf CV → Cuánto más bajos estén los valores de los FRCV mejor
Ergo ….
“Cuanto más baja esté la glucemia, mejor para el diabético”
DCCT: Effects of Intensive vs Conventional Glycemic Control
Estudio DCCT. Control intensivo (HbA1c 7 %) de la glucemia frente a control convencional
(HbA1c 9%) 6,5 años
Aumento de HbA1c y complicaciones
Estudio DCCT. Eventos macrovasculares
Grupo terapia Grupo terapia Grupo terapia intensiva
Grupo terapia convencional
Cardiacos 3 14
Cerebrales 0 0
Periféricos 18 24Periféricos 18 24
Total 21 38*
* No significativo
DCCT. N Engl J Med 1993;329:977-86
UKPDS: Effects of Intensive (Sulfonylurea/Insulin)
Treatment
UKPDS. Tratamiento intensivo (Hba1c 7 %) frente al tratamiento convencional (HbA1c 7,9%). Grupo de
tratamiento con sulfonilureas/insulina
UKPDS: Effects of Intensive (Metformin)
Treatment*
UKPDS. Tratamiento intensivo. Grupo de tratamiento con metformina
Guías de manejo de la diabetes: objetivos HbA1c
CDA (Canada)4
APPG (Asia Pacific) 7
HbA1c < 6.5%
ADA (US)1
(Canada)4
HbA1c ≤ 7%
NICE (UK)5
HbA1c 6.5–7.5%
HbA1c < 6.5%
Australia 8
HbA1c ≤ 7%
HbA1c < 7% IDF (Europe) 3
HbA1c ≤ 6.5% AACE (US)2
HbA1c ≤ 6.5%ALAD (Latin America) 6
HbA1c < 6–7%
1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15–S34. 2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 3European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152.
5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.
HbA1c y enfermedad vascular
La glucemia se correlaciona con las complicaciones diabéticas
20
40
60
80
Adj
uste
d in
cide
nce
per
1000
per
son-
year
s (%
)
INFARTO DE MIOCARDIO
20
40
60
80ENFERMEDAD MICROVASCULAR
Adj
uste
d in
cide
nce
per
1000
per
son-
year
s (%
)
Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. BMJ. 2000;321:405-412.
0
20
5.5 6.5 7.5 8.4 9.4 10.7Adj
uste
d in
cide
nce
per
1000
per
son
Updated mean HbA1c concentration (%)
5.5 6.5 7.5 8.4 9.4 10.7Updated mean HbA1c concentration (%)
0
20
Adj
uste
d in
cide
nce
per
1000
per
son
Meta-Analisis. HbA1c y enfermedad Cardiovascular en la DM2
Estudio, AñoAños de
seguimientoN pacientes
al inicioMedia de
edad al inicio% Hombres País
End Point de enfermedad
cardiovascular
Adler et al., 2002 6 3834 60 60 Reino Unido EAPAdler et al., 2002 6 3834 60 60 Reino Unido EAP
Agewall et al., 1997 7,7 94 67 100 Suecia ECV
Florkowski et al., 1997 6 447 62 47 Nueva Zelanda CI
Gall et al., 1995 5 328 54 56 Dinamarca ECV
Kuusito et al., 1994 3,5 229 69 32 Finlandia CI
Lehto et al., 1996 7 1044 58 55 Finlandia EAP
Lehto et al., 1996 7 1059 58 55 Finlandia Ictus
Lehto et al., 1997 7 1059 58 55 Finlandia CI
Mattock et al., 1998 7 146 59 56 Reino Unido CI
Moss et al., 1994 10 1780 67 46 EEUU CI, Ictus
Moss et al., 1999 14 1370 64 44 EEUU EAP
ECV = Enfermedad cardiovascular, CI = Cardiopatía isquémica, EAP = Enfermedad arterial periférica
Moss et al., 1999 14 1370 64 44 EEUU EAP
Roselli della Rovere et al., 2003 9 120 67 44 Italia ECV
Standl et al., 1996 10 290 65 36 Alemania ECV
Stratton et al., 2000 10 5102 53 60 Reino Unido CI, Ictus
Selvin. Ann Intern Med. 2004:141:421-431
Riesgo relativo de enfermedad cardiovascular por cada 1 % de incremento
de la HbA1c en diabeticos tipo 1
Selvin. Ann Intern Med. 2004:141:421 -431
Meta-Analisis. HbA1c y enfermedad Cardiovascular
en la DM2
Selvin. Ann Intern Med. 2004:141:421-431
Aprox por cada 1% de ↓↓↓↓ HbA1c → ↓↓↓↓ 15% la enf CV
Metaanalisis.Control intensivo de la glucemia y eventos cardiovasculares en
diabetes tipo 1
Stettler C, et al. Am Heart J 2006:152:27-38
Metaanalisis.Control intensivo de la glucemia y eventos cardiovasculares en
diabetes tipo 2
Stettler C, et al. Am Heart J 2006:152:27-38
Eficacia del control glucémico:
3 estudios en el año 2008 … y mucha polémica
Perfil de Años HbA1c HbA1c Muertes Resultado Hipos
ACCORDN=10251
ADVANCE
Perfil de pacientes con DM2
Años HbA1c entrada
HbA1cfinal
Estand Intens
Muertes(%)
IntensivoEstandar
Resultado control
intensivo
HiposIntensivo (% anual)
Ancianos 3.5 8.1 7.5 6.4 5.0 ↓ micro 16,2 ↑ RCV 4.0 ↑ muertes (detenido) vsEvol DM>10a ≈ eventos CV 5,1
Ancianos 5 7.2 7.3 6.5 8.9 ↓ micro 2,7
VADTN=1791
ADVANCEN=11140
Ancianos 5 7.2 7.3 6.5 8.9 ↓ micro 2,7↑RCV 9.6 ≈ eventos CV vs Evol DM>8 a 1,5
Ancianos 5,6 9.4 8.4 6.9 10 ? micro 20↑ RCV 10 ligero ↑ muerte CV vsPromedio de ligera ↓ eventos CV 8,8DM=11.5a97% hombresVADTVADTVADTVADT
Resultados Cardiovasculares y en mortalidad de la disminución de la glucemia en los estudios ACCORD,
ADVANCE y VADT
IM no fatal ACV no fatal
ACCORD ADVANCE VADT
Objetivo primarioIM no fatal ACV no
fatalMuerte CDV
IM no fatal ACV no fatal
Muerte CDV
fatalMuerte CDV
Hospitalización por IC
Revascularización
Hazard ratio para objetivo primario
0,90 (0,78-1,04)
0,94(0,84-1,06)
0,87(0,73-1,04)objetivo primario
(95% IC)(0,78-1,04) (0,84-1,06) (0,73-1,04)
Hazard ratio para mortalidad (95% IC)
1,22(1,01-1,46)
0,93(0,83-1,06)
1,07(0,80-1,42)
¿Qué otros datos tenemos?
Años de diabetes-20 -10 0 5 10
Estudios ACCORD, ADVANCE Y VADT en la historia natural de la DMT2
20
100% célula ββββ
GPP
ACCORD (10)
ADVANCE (8)
VADT (11,5)Insul
RI
50%
20%
TNG ITG/ATG DMT2Fase establecida
DMT2Fase precoz
GB Complicaciones microvasculares
Complicaciones macrovasculares
Diferencias entre ACCORD, ADVANCE y VADT
Características ACCORD ADVANCE VADT
No. participantesPromedio edadSeguimiento años
10,251623.4
11,140665
1,79160
6.25 (7.5)Seguimiento años 3.4 5 6.25 (7.5)
HbA1c basalMetaResultado
8.1<6.0
6.4 vs. 7.5
7.2<6.5
6.4 vs. 7.0
9.26-7 vs. 8-96.9 vs. 8.4
Mortalidad total %Mortalidad CV (%)
5.0 vs. 4.02.6 vs. 1.8
8.9 vs. 9.64.5 vs. 5.2
IgualIgual
Hipoglucemia mayor (%/año) 3.1 vs. 1.016 %
0.7 vs. 0.42,7%
21 %↑ ↑ ↑ MarcadorX 2-3 veces ECV16 % 2,7% X 2-3 veces ECV
Ganancia de peso (Kg) 3.5 vs. 0.4 0.0 vs. 1.0 N/ARosiglitazonaTx temprano
ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545.ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:2560. VADT http://www.diabetes.org/for-media/
Eventos en el ACCORD
HR 0.90 (0.78-1.04 P=0.16)
Gerstein HC et al. 2008:358:2545-2559
Efecto del control intensivo de la glucosa en la morbimortalidad cardiovascular.
Metaanalisis 27802 personas con diabetes tipo 2
Kelly T. et al.Ann Intern Med 2009;151:394-403
Efecto del control intensivo de la glucosa en event os cardiovasculares y mortalidad por todas las causas
IAM no fatal Enfermedad coronaria
ACV Mortalidad por cualquier causa
Ray et al. Lancet 2009;373:1765-72
Efecto del control intensivo de la glucosa. Meta-an álisis Control
MortalidadEventos cardiovasculares
Turnbull et al. Diabetologia 2009; 52:2288-2298
Efectos del control intensivo de la glucemia en eve ntos cardiovasculares por subgrupos. Meta-análisis Contr ol
Turnbull et al. Diabetologia 2009; 52:2288-2298
Reducción absoluta en el riesgo de ceguera por redu cción de 1% de HbA1c
Cambio en el nivel de HbA 1c
Reducción absoluta del riesgo de ceguera por cada 1 % de reducción de la HbA1c
Edad al comienzo de la diabetes
45 años 55 años 65 años 75 años
8 a 7
9 a 8
10 a 9
0,8 (0,3 –1,4)
1,5 (0,6 – 3,3)
2,4 (1,0 – 4,9)
0,4 (0,2 –0,6)
0,7 (0,3 – 1,7)
1,3 (0,4 – 3,0)
0,2 (0,1 –0,2)
0,3 (0,1 – 0,7)
0,5 (0,2 – 1,4)
<0,1 (0,0 –0,1)
0,1 (0,0 – 0,1)
0,2 (0,1 – 0,5)
%
10 a 9
11 a 10
2,4 (1,0 – 4,9)
2,9 (1,2 – 4,3)
1,3 (0,4 – 3,0)
1,9 (0,7 – 3,3)
0,5 (0,2 – 1,4)
0,9 (0,2 – 2,1)
0,2 (0,1 – 0,5)
0,2 (0,1 – 0,8)
Annals of Internal Medicine 1997;127:788-795
1,4
Relacion de la duración de la diabetes y los episiodios de enfermedad cardiovascular.
Estudio VADT
1
1,2
0,8
0,6
0,40 3 6 9 12 15 18 21 24
CV
D H
azar
d R
atio
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Duración Diabetes (años)
NEJM 2009; 360:1269-139
Factores que influyen en la incidencia de la enfermedad coronaria en varones y mujeres
Avogaro et al. Diabetes Care 30:1241–1247, 2007
Riesgo relativo de muerte según la glucemia plasmática en ayunas y a las dos horas
Ajustado para edad, centro, sexoDECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621
La variabilidad en la HbA 1c aporta información adicional a la media de la HbA1c en la predicción de complicacione s
microvasculares en DM1Study in which HbA1c was collected quarterly in 1441 individuals. The mean HbA1c and the SD of HbA1c variability after stabilisation of glycaemia (from 6 months onwards) were compared with the risk of retinopathy and nephropathy with adjustments for age, sex, disease duration, treatment group and baseline HbA1c. Relative risk of retinopathy progression over the range of patients within the 0-97.5th percentile of mean HbA1c after adjusting for HbA1c SD, using the 2.5th percentile as a reference (left) and for HbA1c SD after adjustment for mean HbA1c (right).1
Rel
ativ
e R
isk
0
4.0
3.5
3.0
2.5
1.5
2.0
1.0
0.5
Rel
ativ
e R
isk
0
4.0
3.5
3.0
2.5
1.5
2.0
1.0
0.5
1. Kilpatrick, ES et al. Diabetes Care 2008; 31: 2198-2202. 2. Brownlee M & Hirsch IB. JAMA. 2006 Apr 12; 295(14): 1707-83. Muggeo M, et al Diabetes Care 2000; 23: 45-50. 4. Hirsch IB. Diabetes Technol Ther 2005; 7: 780-83.
Algunos estudios sugieren que la variablilidad gluc émica es un factor de
riesgo independiente para las complicaciones micro vasculares en la DM2 2,3,4
00 10020 40 60 80
Percentile of mean HbA 1c
0 10020 40 60 80
Percentile of HbA 1c variability
0
“La memoria glucémica o efecto legado”
“La memoria glucémica”
En DM1: DCCT ( 1993) → EDIC (2005)
HbA1c Entrada Final Final
DCCT EDICDCCT EDIC
Convencional 9.1 9.1 7.8
Intensivo 9.1 7.4 7.9
DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53
DCCT/EDIC: Elcontrol intensivo de la glucemia se asocia con una reducción del riesgo
cardiovascular a largo plazoN = 1441 con diabetes tipo 1
↓↓↓↓42% Riesgo ↓↓↓↓57% Riesgo
52 eventos 0.120.12
Algún evento
CV *
↓↓↓↓42% Riesgo(9%–63%)P = 0.02
↓↓↓↓57% Riesgo(12%–79%)P = 0.02
muerte CV, IM no fatal,
ACV*
31 eventos
25 eventos
11 eventos
0
0.08
0.10
0.06
0.04
0.02
0
0.08
0.10
0.06
0.04
0.02
DCCT/EDIC Study Research Group.
N Engl J Med. 2005;353:2643-53.
años
00 5 10 15 20
00 5 10 15 20
DCCT ends
DCCT endsA1C 7.4% vs 9.1%
*Incidencia acumulada
Conventional Intensive
“La memoria glucémica”
En DM2: UKPDS (1998) en DM2 → seguimiento 10 años (2008)
HbA1c Entrada Final UKPDS
Convencional (SU/Ins) 7.1 8.6Intensivo SU/Ins 7.1 8.1Convencional (metf) 7.1 8.8
Intensivo Metf 7.1 8.6
Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89
Riesgo de eventos a los 10 años del UKPDS
SU /Insulina Metformina
RRR 21 %
RRR 15 % RRR 33 %
Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89
Riesgo de eventos a los 10 años del UKPDS
SU /Insulina Metformina
RRR 13 % RRR 27 %
Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89
RRR 13 % RRR 27 %
HbA1c y mortalidad. Datos del UK General
Practice Research Database from November 1986 to No vember 2008.27965 diabéticos con terapia combinada oral. 20005 con insulina
Terapia oral Terapia con insulina
Currie CJ et al. Lancet 2010;375:481-89
Aumento de la mortalidad según deciles de HbA1c
30%
40%
50%
60%
70%
80% M ortalidad
52 %
79 %
0%
10%
20%
30%
HbA1c 7,5 % HbA1c 6,4 % HbA1c 10,6 %
Currie CJ et al. Lancet 2010;375:481-89
• Complicaciones microvasculares :• Complicaciones microvasculares :• Los beneficios del control glucemico intensivo
sobre las complicaciones microvasculares y neuropáticas están bien establecidos para diabetes tipo 1 y 2. Recomendación HbA1c <7 %. (Recomendación Nivel A para la ADA y clase I de la ACC/AHA) (Nivel de evidencia A)ACC/AHA) (Nivel de evidencia A)
Skyler JS et al. Diabetes Care 2009;32:187-192
• Complicaciones macrovasculares :• En diabetes tipo 1 y 2 diversos ensayos clínicos no • En diabetes tipo 1 y 2 diversos ensayos clínicos no
han demostrado reducción de eventos cardiovasculares con el control glucemico intensivo frente al convencional.
• Sin embargo estudios a largo plazo como el DCCT y el UKPDS sugieren que HbA1c alrededor del 7 % se el UKPDS sugieren que HbA1c alrededor del 7 % se asocian con reducciones a largo plazo del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por lo que un nivel de HbA1c <7% puede ser razonable. (Recomendación nivel B para la ADA y IIB para la ACC/AHA) (Nivel de evidencia A)
Skyler JS et al. Diabetes Care 2009;32:187-192
• Complicaciones macrovasculares :• Metas de HbA1c menores de 7 % podrian ser apropiada s para
determinados pacientes [Evolución corta de la diabe tes, larga esperanza de vida, sin enfermedad cardiovascular esperanza de vida, sin enfermedad cardiovascular importante] si esto se puede lograr sin grandes hipoglucemias u otros efectos secundarios. (Recomen dación grado B para la ADA y IIA de la ACC/AHA) (Nivel de evidencia C)
• Por el contrario metas menos estrictas de HbA1c que el objetivo general de < 7 % pueden ser apropiadas par a los pacientes con historia de hipoglucemias, esperanza d e vida limitada , complicaciones micro o macrovasculares avanzadas, o comorbilidad importante. (Recomendación grado C de la ADA y IIA de la ACC/AHA) (Nivel de ev idencia C)
Skyler JS et al. Diabetes Care 2009;32:187-192
HipertensiónDislipemia
Agregación y Hiperglicemia
Síndrome metábolico
Riesgo cardiovascular
Agregación y Activación Plaquetaria
HiperglicemiaInsulinorresistencia
UKPDS: efecto comparativo de un control UKPDS: efecto comparativo de un control intenso de la glucemia intenso de la glucemia vs.vs. control de la TAcontrol de la TA
ACV CualquierDM
end point
DMmuerte
Complicacionesmicrovasculares
ICC IAM
% c
am
bio
en
rie
sg
o
0
10
% c
am
bio
en
rie
sg
o
–50
–40
–30
–20
–10
0
*
*
*
*
*
*
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): UKPDS Group. BMJ 1998; 317: 703-713UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837-853
Control intenso de la glucemia (en ayunasglucosa plasmática <6 mmol/L)
–50 *
*
Leve control de la TA (<150/<85 mm Hg)
* p ≤0,05
Estudio STENO-2STENO-2
Intervención multifactorial en DM tipo 2
Gæde P. N Engl J Med 2003: 348: 383.
Estudio STENO-2Intervención multifactorial en DM tipo 2
HR: 0,47 (IC 95%: 0,22-0,74)
Gæde P. N Engl J Med 2003: 348: 383.
Variable primaria : muerte de causa CV, IM no fatal,Bypass ,angiopl astia, ICTUS no fatal, amputación, ó cirugía para enfermedad aterosclerosa periférica
Estudio STENO-2Intervención multifactorial en DM tipo 2
Gæde P. N Engl J Med 2003: 348: 383.
N Engl J Med 2008;358:580-91.Reducción del RA de mortalidad 20 % Reducción de Eventos CV del 29%
Mis conclusiones
¿Bajar la glucemia? …. Sí, por supuesto, y cuanto más tiempo mejor, Sí, por supuesto, y cuanto más tiempo mejor, pero no a cualquier precio
� Para la mayoría de nuestros DM2: HbA1c< 7%
� Para jóvenes sin riesgo de hipos: HbA1c < 6.5%
� En pacientes coronarios: evitar hipoglucemias (HbA1 c<7%)
� En ancianos y muy obesos: HbA1c < …… lo que se pueda
�Abordaje intensivo de todos los factores de riesgo