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CONVULSIONI NEONATALI: TERAPIA FARMACOLOGICA E NEUROPROTEZIONE
Do#.ssa Sara Gavioli
Arcispedale S. Maria Nuova Dipar6mento Ostetrico Ginecologico e Pediatrico Neonatologia Do#. Giancarlo Gargano -‐ Dire#ore
DEFINIZIONE
Alterazione parossis6ca della funzione neurologica, o del comportamento motorio o autonomico: à fenomeni clinici associa6 ad aFvità cri6ca EEGgrafica à fenomeni clinici NON associa6 ad aFvità cri6ca EEGgrafica
INCIDENZA
NATO A TERMINE: 1-‐5 per 1000 na6 vivi NATO PRETERMINE: 10-‐15 per 1000 na6 vivi
Ronen GM, Penney S, Andrews W. The epidemiology of clinical neonatal seizures in Newfoundland: a popula6on-‐based study. J Pediatr 1999; 134: 71–75. Tekgul H, Gauvreau K, Soul J, et al. The current etoliologic profile and neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants. Pediatrics 2006; 117: 1270–1280
DIAGNOSI
-‐ CLINICA: ha una accuratezza di circa il 50% -‐ VIDEO EEG POLIGRAFICO: gold standard per la diagnosi -‐ aEEG: sensibilità e specificità più bassa più diffuso nelle 6n facilmente interpretabile da non esper6 più facilmente disponibile nei vari seFng
DISSOCIAZIONE ELETTROCLINICA SINTOMATOLOGIA ATIPICA
Le convulsioni neonatali cliniche e subcliniche causano esse stesse danno cerebrale: aumentano le richieste metaboliche del SNC, determinano il rilascio di mediatori eccitatori, causano flu#uazioni di PA
Possono alterare lo sviluppo cerebrale e causare deficit a lungo termine di apprendimento, comportamento e memoria e sviluppo di epilessia
TUTTE LE CONVULSIONI SIA CLINICHE CHE SUBLICHE DEVONO ESSERE TRATTATE
Ampia variabilità di approcci terapeu6ci = mancanza di evidenze chiare riguardo efficacia e effeF avversi dei farmaci AED
Phenobarbital and phenytoin/fosphenytoin remain in widespread use, despite their limited efficacy and poten6al neurotoxicity . Newer agents, such as leve6racetam and topiramate, are oken used for refractory seizures, although their efficacy, side effect profiles, and pharmacokine6c data are limited. The widespread use of leve6racetam despite limited evidence may be related to its ease of use, its safety profile in older children, and its lack of seda6ng effects and electroencephalogram depression.
TERAPIA NEL NEONATO CON CN
• Correzione squilibri gluco-‐eleMroliNci • Correzione dell’ipossia, terapia supporto
cardiocircolatorio, terapia anNbioNca-‐anNvirale, ipotermia terapeuNca nell’HIE
• Vit B6 e altre in caso di CN da causa sconosciuta
FARMACI ANTICONVULSIVANTI (AED)
Experts advocate rapid administra6on of an adequate loading dose of medica6on because acute symptoma6c seizure burden is highest at the onset, and pa6ents with fewer seizures are easier to treat. Similarly, experts advocate treatment of both clinical and subclinical seizures given similar pathophysiology.
Hannah C. Glass Clin Perinatol (2014)
Levetiracetam for treatment of Neonatal Seizures
Nicholas S. Abend, MD1,2, Ana M. Gutierrez-Colina1, Heather M. Monk, PharmD3, Dennis J. Dlugos, MD, MSCE1,2, and Robert R. Clancy, MD
J Child Neurol. 2011 April
SospeMe convulsioni in neonato a rischio: Inizio monitoraggio aEEG se non è già in corso (HIE) Esegui dosaggio glicemia ed ele#roli6 ema6ci Se sospe#a origine infeFva: screening seFco, LP non appena stabilizzate le convulsioni, inizio terapia an6bio6ca.
Conferma di almeno un episodio convulsivo all’aEEG e glicemia ed ele#roli6 nella norma: FENOBARBITAL loading dose 20mg/kg IV e a seguire mantenimento : 5mg/kg/die in 2
In caso di persistenza di CN: FENOBARBITAL 20mg/kg IV
In caso di persistenza di CN: FENITOINA 20mg/kg IV
a seguire mantenimento: 5mg/kg/die in 3
In caso di persistenza di CN:
LEVETIRACETAM 50mg/kg IV a seguire mantenimento 40mg/kg/die in 2
MIDAZOLAM 0.15mg/kg IV bolo a seguire mant 1 μg/kg/min fino a 18 μg/kg/min.
PROPOSTA DI ALGORITMO PER TRATTAMENTO CN
QIUANDO CESSANO LE CN: • Monitoraggio aEEG per altre 24 ore • Se è in corso tp con PB controllo dosaggio ema6co ogni 4-‐5 giorni • Se è in corso tp Phe controllo dosaggio ema6co ogni 48 ore • Prima della dimissione tentare di svezzare da terapia mul6pla e mantere un solo AED • Considerare lo svezzamento da tuF gli AED prima della dimissione in caso di rare CN o assen6 CN da almeno 48-‐72 h
Nicola J. Robertson, MB ChB, PhD1, Sidhartha Tan, MD2, Floris Groenendaal, MD, PhD3, Frank van Bel, MD, PhD3, Sandra E. Juul, MD, PhD4, Laura Bennet, PhD5, Ma#hew Derrick, MD2, Stephen A. Back, MD, PhD6, Raul Chavez Valdez, MD7, Frances Northington, MD7, Alistair Jan Gunn, MB ChB, PhD5, and Carina Mallard, PhD8
The therapeu6c value of AEDs may include not only control of seizure ac6vity, but poten6ally they may also independently suppress evolving injury independently of seizure control. Synap6c and cellular events ini6ated by acute energy depriva6on caused by brain ischemia have been shown to be similar to those triggered by abnormal neuronal discharge induced by seizures. Thus, energy metabolism can be compromised when the hyperac6ve neuron is maintained in a sustained depolarized state by prolonged epilep6c discharges. On the basis of the similarity of the cascade of synap6c and intracellular events exhibited by epilepsy and acute brainischemia, AEDs have been tested as a possible neuroprotec6ve strategy in ischemic brain injury.
AEDs as NEUROPROTECTIVE AGENTS
TOPIRAMATO
• Buon profilo di sicurezza nei bambini • A#raversa bene la barriera emato-‐encefalica
• Ha proprietà neuroproteFve
TOPIRAMATO AED ad ampio speMro
-‐ blocco canali Na+ voltaggio-‐aZvaN -‐ é efflusso Cl-‐ GABA-‐mediato -‐ ê afflusso Ca++ glutammato-‐mediato (antagonismo su R AMPA-‐kainato), ê canali Ca++
-‐ inibitore anidrasi carbonica (Monitoraggio acidosi) OS: 3-‐10 mg/kg/d. Rapido assorbimento, 30% metabolismo epa6co, 70% escrezione urinaria
Prevenzione danno citotossico = neuroprotezione Estensione finestra terapeuNca ipotermia (stroke)
Elevato rapporto efficacia/neurotossicità
-‐ Protegge la sostanza bianca dal danno ipossico-‐ischemico e protegge i pre-‐oligodendroci6 in vitro dai danni media6 dalla aFvazione dei R AMPA/kainato, riducendo i conseguen6 danni neuromotori (Follet PL, J Neurosci 2004;24:4412e20)
-‐ Ha effe#o neuroproteFvo per il danno correlato all’ipossia-‐ischemia. Allunga la finestra terapeu6ca dell’ipotermia (Liu Y, Stroke 2004;35:1460e5)
-‐ 27 ipotermia e 27 ipotermia + TPM. TPM 5 e 10 mg/Kg Conc entro valori terapeu6ci. No effeF collaterali. I da6 su outcome a breve termine e sicurezza supportano l’esecuzione di trial clinici per indagare le potenzialità neuropoteFve di TPM (Filippi et al J Ped 2010)
TOPIRAMATO
XENON
Gas monoatomico molto solubile, CompeNtore di rec NMDA di glutammato EffeMo anNapoptoNco e neuroproteZvo
AnNconvulsant effect of xenon on neonatal asphyxial seizures Azzoppardi et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013
Abstract Xenon may be expected to have an6convulsant effects through glutamate receptor blockade, but this has not previously been demonstrated clinically. We examined seizure ac6vity on the real 6me and amplitude integrated EEG records of 14 full-‐term infants with perinatal asphyxial encephalopathy treated within 12 h of birth with 30% inhaled xenon for 24 h combined with 72 h of moderate systemic hypothermia. Seizures were iden6fied on 5 of 14 infants. Seizures stopped during xenon therapy but recurred within a few minutes of withdrawing xenon and stopped again aker xenon was restarted. Our data show that subanaestheNc levels of xenon may have an anNconvulsant effect. Inhaled xenon may be a valuable new therapy in this hard-‐to-‐treat popula6on.
EPO
• Effe#o an6-‐infiammatorio, an6citotossico, an6sossidante su neuroni e oligodendroci6
• Induce neurogenesi e angiogenesi • Dosi mul6ple sono più efficaci di dosi singole
MELATONINA
• Effe#o an6-‐ossidante e an6-‐infiammatorio • Scarsi effeF collaterali in bambini e neona6 a termine