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CONVULSIONI NEONATALI: TERAPIA FARMACOLOGICA E NEUROPROTEZIONE Do#.ssa Sara Gavioli Arcispedale S. Maria Nuova Dipar6mento Ostetrico Ginecologico e Pediatrico Neonatologia Do#. Giancarlo Gargano Dire#ore

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CONVULSIONI  NEONATALI:      TERAPIA  FARMACOLOGICA  E  NEUROPROTEZIONE  

Do#.ssa  Sara  Gavioli  

                                             Arcispedale  S.  Maria  Nuova  Dipar6mento  Ostetrico  Ginecologico  e  Pediatrico  Neonatologia  Do#.  Giancarlo  Gargano  -­‐  Dire#ore  

CONVULSIONI  NEONATALI:      TERAPIA  FARMACOLOGICA  

DEFINIZIONE  

Alterazione  parossis6ca  della  funzione  neurologica,  o  del  comportamento  motorio  o  autonomico:        à  fenomeni  clinici  associa6  ad  aFvità    cri6ca  EEGgrafica      à  fenomeni  clinici  NON  associa6  ad  aFvità  cri6ca  EEGgrafica  

INCIDENZA  

NATO  A  TERMINE:  1-­‐5  per  1000  na6  vivi    NATO  PRETERMINE:  10-­‐15  per  1000  na6  vivi    

42%  of  NS  

Hannah  C.  Glass  Clin  Perinatol  (2014)  

Ronen  GM,  Penney  S,  Andrews  W.  The  epidemiology  of  clinical  neonatal   seizures   in    Newfoundland:  a  popula6on-­‐based  study.  J  Pediatr  1999;  134:  71–75.  Tekgul  H,  Gauvreau  K,   Soul   J,   et   al.   The  current  etoliologic  profile  and  neurodevelopmental  outcome  of   seizures   in   term  newborn  infants.  Pediatrics  2006;  117:  1270–1280  

DIAGNOSI  

-­‐  CLINICA:    ha  una  accuratezza  di  circa  il  50%        -­‐  VIDEO  EEG  POLIGRAFICO:    gold  standard  per  la  diagnosi            -­‐  aEEG:    sensibilità  e  specificità  più  bassa                                      più  diffuso  nelle  6n                                      facilmente  interpretabile  da  non  esper6                                      più  facilmente  disponibile  nei  vari  seFng  

DISSOCIAZIONE  ELETTROCLINICA            SINTOMATOLOGIA  ATIPICA  

Le  convulsioni  neonatali  cliniche  e  subcliniche  causano  esse  stesse  danno  cerebrale:  aumentano  le  richieste  metaboliche  del  SNC,  determinano  il  rilascio  di  mediatori  eccitatori,  causano  flu#uazioni  di  PA  

Possono  alterare  lo  sviluppo    cerebrale  e  causare  deficit    a  lungo  termine  di  apprendimento,    comportamento  e  memoria  e  sviluppo  di  epilessia  

TUTTE  LE  CONVULSIONI  SIA  CLINICHE  CHE  SUBLICHE  DEVONO  ESSERE  TRATTATE  

Ampia  variabilità  di  approcci  terapeu6ci  =  mancanza  di  evidenze  chiare  riguardo  efficacia  e  effeF  avversi  dei  farmaci  AED  

Phenobarbital   and   phenytoin/fosphenytoin   remain   in  widespread   use,   despite   their   limited   efficacy   and  poten6al  neurotoxicity  .  Newer  agents,  such  as  leve6racetam  and  topiramate,  are  oken  used  for  refractory  seizures,  although  their  efficacy,  side  effect  profiles,  and  pharmacokine6c  data  are  limited.  The  widespread  use  of  leve6racetam  despite  limited  evidence  may  be  related  to  its  ease  of  use,   its  safety  profile  in  older  children,  and  its  lack  of  seda6ng  effects  and  electroencephalogram  depression.  

World  Health  Organiza6on.  Guidelines  on  neonatal  seizures.  Geneva:  WHO;  2011  

The  Cochrane  Library  2004  

TERAPIA  NEL  NEONATO  CON  CN  

•  Correzione  squilibri  gluco-­‐eleMroliNci  •  Correzione  dell’ipossia,  terapia  supporto  

cardiocircolatorio,  terapia  anNbioNca-­‐anNvirale,  ipotermia  terapeuNca  nell’HIE  

•  Vit  B6  e  altre  in  caso  di  CN  da  causa  sconosciuta  

FARMACI  ANTICONVULSIVANTI  (AED)  

Experts  advocate   rapid  administra6on  of   an  adequate   loading  dose  of  medica6on  because  acute  symptoma6c  seizure  burden  is   highest   at   the   onset,   and   pa6ents   with   fewer   seizures   are  easier   to   treat.   Similarly,   experts   advocate   treatment   of   both  clinical  and  subclinical  seizures  given  similar  pathophysiology.  

Hannah  C.  Glass  Clin  Perinatol  (2014)  

ADEQUATE  LOADING  DOSE  

Hannah  C.  Glass  Clin  Perinatol  (2014)  

3  

1  

2  

3  

Na6onwide  Children’s  Hospital,  Columbus,  OH,  USA  

Levetiracetam for treatment of Neonatal Seizures

Nicholas S. Abend, MD1,2, Ana M. Gutierrez-Colina1, Heather M. Monk, PharmD3, Dennis J. Dlugos, MD, MSCE1,2, and Robert R. Clancy, MD

J Child Neurol. 2011 April

SospeMe  convulsioni  in  neonato  a  rischio:  Inizio  monitoraggio  aEEG  se  non  è  già  in  corso  (HIE)  Esegui  dosaggio  glicemia  ed  ele#roli6  ema6ci  Se   sospe#a   origine   infeFva:   screening   seFco,   LP  non  appena  stabilizzate  le  convulsioni,  inizio  terapia  an6bio6ca.  

Conferma  di  almeno  un  episodio  convulsivo  all’aEEG  e  glicemia  ed  ele#roli6  nella  norma:  FENOBARBITAL  loading  dose  20mg/kg  IV  e  a  seguire  mantenimento  :  5mg/kg/die  in  2  

In  caso  di  persistenza  di  CN:  FENOBARBITAL  20mg/kg  IV  

In  caso  di  persistenza  di  CN:  FENITOINA  20mg/kg  IV  

a  seguire  mantenimento:  5mg/kg/die  in  3  

In  caso  di  persistenza  di  CN:  

LEVETIRACETAM  50mg/kg  IV  a  seguire  mantenimento  40mg/kg/die  in  2  

MIDAZOLAM  0.15mg/kg  IV  bolo  a  seguire  mant  1  μg/kg/min    fino  a    18  μg/kg/min.  

PROPOSTA  DI  ALGORITMO  PER  TRATTAMENTO  CN  

QIUANDO  CESSANO  LE    CN:  •  Monitoraggio  aEEG  per  altre  24  ore  •    Se  è  in  corso  tp  con  PB  controllo  dosaggio  ema6co  ogni  4-­‐5  giorni  •     Se   è   in   corso   tp   Phe   controllo   dosaggio  ema6co  ogni  48  ore  •   Prima   della   dimissione   tentare   di   svezzare  da  terapia  mul6pla  e  mantere  un  solo  AED  •  Considerare  lo  svezzamento  da  tuF  gli  AED  prima   della   dimissione   in   caso   di   rare   CN   o  assen6  CN  da  almeno  48-­‐72  h  

CONVULSIONI  NEONATALI:      NEUROPROTEZIONE  

Nicola  J.  Robertson,  MB  ChB,  PhD1,  Sidhartha  Tan,  MD2,  Floris  Groenendaal,  MD,  PhD3,  Frank  van  Bel,  MD,  PhD3,  Sandra  E.  Juul,  MD,  PhD4,  Laura  Bennet,  PhD5,  Ma#hew  Derrick,  MD2,  Stephen  A.  Back,  MD,  PhD6,  Raul  Chavez  Valdez,  MD7,  Frances  Northington,  MD7,  Alistair  Jan  Gunn,  MB  ChB,  PhD5,  and  Carina  Mallard,  PhD8  

The  therapeu6c  value  of  AEDs  may   include  not  only  control  of     seizure  ac6vity,  but   poten6ally   they   may   also   independently   suppress   evolving   injury  independently  of  seizure  control.  Synap6c  and  cellular  events   ini6ated  by  acute  energy  depriva6on   caused  by  brain   ischemia  have  been   shown   to  be   similar   to  those   triggered   by   abnormal   neuronal   discharge   induced   by   seizures.   Thus,  energy  metabolism  can  be  compromised  when  the  hyperac6ve  neuron  is  maintained  in  a  sustained  depolarized  state  by  prolonged  epilep6c  discharges.  On  the   basis   of   the   similarity   of   the   cascade   of   synap6c   and   intracellular   events  exhibited   by   epilepsy   and   acute   brainischemia,   AEDs   have   been   tested   as   a  possible  neuroprotec6ve  strategy  in  ischemic  brain  injury.  

AEDs  as  NEUROPROTECTIVE  AGENTS  

TOPIRAMATO  

•  Buon  profilo  di  sicurezza  nei  bambini  •  A#raversa  bene  la  barriera  emato-­‐encefalica  

•  Ha  proprietà  neuroproteFve    

TOPIRAMATO  AED  ad  ampio  speMro  

-­‐   blocco  canali  Na+  voltaggio-­‐aZvaN  -­‐   é  efflusso  Cl-­‐  GABA-­‐mediato  -­‐   ê  afflusso  Ca++  glutammato-­‐mediato  (antagonismo  su  R  AMPA-­‐kainato),  ê  canali  Ca++    

-­‐   inibitore  anidrasi  carbonica      (Monitoraggio  acidosi)    OS:  3-­‐10  mg/kg/d.  Rapido  assorbimento,  30%  metabolismo  epa6co,  70%  escrezione  urinaria    

Prevenzione  danno  citotossico  =  neuroprotezione  Estensione  finestra  terapeuNca  ipotermia  (stroke)            

Elevato  rapporto  efficacia/neurotossicità  

-­‐  Protegge  la  sostanza  bianca  dal  danno  ipossico-­‐ischemico  e    protegge   i   pre-­‐oligodendroci6   in   vitro   dai   danni     media6  dalla   aFvazione   dei   R     AMPA/kainato,   riducendo   i  conseguen6   danni   neuromotori   (Follet   PL,   J   Neurosci  2004;24:4412e20)  

 -­‐  Ha  effe#o  neuroproteFvo  per  il  danno  correlato  all’ipossia-­‐ischemia.  Allunga   la  finestra   terapeu6ca  dell’ipotermia   (Liu  Y,  Stroke  2004;35:1460e5)  

 -­‐  27   ipotermia   e   27   ipotermia   +   TPM.   TPM   5   e   10   mg/Kg    Conc  entro  valori  terapeu6ci.  No  effeF  collaterali.    I  da6  su  outcome   a   breve   termine   e   sicurezza   supportano  l’esecuzione   di   trial   clinici   per   indagare     le   potenzialità  neuropoteFve  di  TPM  (Filippi  et  al  J  Ped  2010)  

TOPIRAMATO  

XENON  

Gas  monoatomico  molto  solubile,    CompeNtore  di  rec  NMDA  di  glutammato  EffeMo  anNapoptoNco  e  neuroproteZvo  

AnNconvulsant  effect  of  xenon  on  neonatal  asphyxial  seizures  Azzoppardi  et  al.  Arch  Dis  Child  Fetal  Neonatal  Ed  2013  

 Abstract  Xenon   may   be   expected   to   have   an6convulsant   effects   through   glutamate  receptor  blockade,  but  this  has  not  previously  been  demonstrated  clinically.  We  examined  seizure  ac6vity  on  the  real  6me  and  amplitude  integrated  EEG  records  of  14  full-­‐term  infants  with  perinatal  asphyxial  encephalopathy  treated  within  12  h   of   birth   with   30%   inhaled   xenon   for   24   h   combined   with   72   h   of   moderate  systemic   hypothermia.   Seizures   were   iden6fied   on   5   of   14   infants.   Seizures  stopped   during   xenon   therapy   but   recurred   within   a   few   minutes   of  withdrawing  xenon  and  stopped  again  aker  xenon  was  restarted.  Our  data  show  that   subanaestheNc   levels   of   xenon   may   have   an   anNconvulsant   effect.  Inhaled  xenon  may  be  a  valuable  new  therapy  in  this  hard-­‐to-­‐treat  popula6on.  

EPO  

•  Effe#o  an6-­‐infiammatorio,  an6citotossico,  an6sossidante  su  neuroni  e  oligodendroci6  

•  Induce  neurogenesi  e  angiogenesi  •  Dosi  mul6ple  sono  più  efficaci  di  dosi  singole  

MELATONINA  

•  Effe#o    an6-­‐ossidante  e  an6-­‐infiammatorio  •  Scarsi  effeF  collaterali  in  bambini  e  neona6  a  termine  

GRAZIE  PER  LA  ATTENZIONE