Copper(I)-Catalyzed Enatio- and Diastereoselctive Tandem Reductive Aldol Reaction

O. Chuzel, J. Deschamp, C. Chausteur, O. Riant

Organic Letters, 2006, Vol. 8, No. 26, 5943-5946

Allgemeine Reaktion

R H

O O

OMe R

OOH

OMe R

OOH

OMe+ +

[CuI] (1 mol %)Ligand (1 mol %)PhSiH3 (1,2 eq.)

Toluene, -50 °C

syn anti Ausbeute 99 % dr: 77:23 ee: 97 % (syn)

Ziel:

Umweltfreundliche Methode um stereokontrolliert C-C Bindungen aufzubauen

H

O

R

O

OMe

OH

R OMe

CH3

O

H

OH

R

+

[CuF(PPh3)3]*2 MeOH(S)-BINAPPHSiH3

THF, RT+

  Reaktionszeit Verhältnis syn : anti ee (syn)

R = Ph 15 min 86 : 14 60 : 40 45 %

R = Cy 60 min 89 : 11 58 : 42 30 %

TON: 10 000

TOF 40 000 h-1

Variationen

• Verwendung verschiedener Liganden• Verwendung von verschiedenen

aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden

• Variation des Lösungsmittels• Verwendung verschiedener Silane

Verwendung verschiedener Liganden

TANIAPHOS

• Ausbildung eines 8 gliedrigen Chelatrings mit dem Metall

• Deutliche Verbesserungen hinsichtlich der Chemoselektivität

• syn- und anti-Isomer werden enatioselektiv gebildet:

OH

R OMe

CH3

O OH

R OMe

CH3

O

95 % ee 74 % ee

Aldehyde

• Acyclische, aliphatische Aldehyde: gute Chemoselektivität aber nur mäßige Diastereoselektivität

• e--schiebende Substituenten in para-Position: erhöhte Diastereoselektivität zu Gunsten des syn-Produkts

• Heteroaromatische Aldehyde: Gute Enatioselektivität

Silane

• (Me3SiO)2MeSiH

• Me2EtOSiH

• (Me2SiH)2O• PMHS

Nur Ph2SiH2 brachte hervorragende Ergebnisse

Verwendung von Ph2SiH2 oder PhSiH3

Zusammenfassung

• Neue katalytische Methode für die reduktive Aldolreaktion zwischen Acrylsäuremethylester und verschiedenen Aldehyden

• Katalysiert durch einen chiralen Diphosphanliganden und eine Cu(I)-Verbindung in Gegenwart von Phenylsilan oder Diphenylsilan

• Stark chemoselektiv aber nur mäßig diastereoselektiv

• Beste Ergebnisse mit TANIAPHOS als Liganden

Highly Enatioselektive Michael Additions of Indole to Benzylidene Malonate Using

Simple Bis(oxazoline) Ligands: Importance of Metal/Ligand Ratio

R. Rasappan, M. Hager, A. Gissibl, O. Reiser

Organic Letters, 2006, Vol. 8, No. 26, 6099 - 6102

Reaktion

NH

PhCO2Et

CO2Et NH

PhCO2Et

CO2Et+

CuX2Ligand

Solvent, RT

Reaktionsbedingungen

• 5 mol% Cu(ClO4)2

• 5.5 mol% Ligand

• Alkoholisches Lösungsmittel

• 8 h, Raumtemperatur

Kupferquellen

Cu(ClO4)2

Cu(OTf)2 Bessere Ergebnisse mit Cu(OTf)2 erzielt

Liganden

Unter Standardbedingungen:

Ausbeute: 93 %

95 % ee

Verhältnis Ligand/Kupfer

• Entscheidender Einfluss auf die Enantioselektivität

• Ligandenüberschuss schädlich für diese Reaktion

• Optimum: Ligand/Kupfer 1.04 : 1• Kontrollexperiment: Reaktion auch ohne

Ligand durchführbar Reaktion wird durch den Liganden beschleunigt

Abhängigkeit der Enatioselektivität vom Kupfer(II)/Ligand Verhältnis

Optimum

•Aza(bisoxazolin) Grundgerüst erlaubt keine dreizähnige Koordination, die die

Triazoleinheit einschließt

•Aber: intermolekulare Koordination möglich Oligomere

• über Kupferatome verbrückte LigandenstrukurSchlussfolgerung: Asymmetrische Addition mit 2-zähnigen bis(oxazolin) Liganden in Kombination mit einem externen Liganden (Triazole) möglich

Aber: Versuch mit Triazol und Ligand 2 brachte nicht das gewünschte Ergebnis

Modellvorstellung

Aktive Form: freie Koordinationsstelle, an die der Michael-Akzeptor bindet

Ligandenüberschuss

Kupfer blockiert

niedrige Enatioselektivität

Variabilität

Benzyliden Malonate sind variabel:

Ar Ausbeute (%) ee (%)1 Ph 97 992 p-Me-Ph 80 933 p-Cl-Ph 91 984 o-Br-Ph 89 855 p-NO2-Ph 94 80

Zusammenfassung:

• Reaktion wird durch den Liganden beschleunigt

• Entscheidend für die Reaktion ist das Liganden/Kupfer- Verhältnis

• Unter optimalen Reaktionsbedingungen können mit bis(oxazolin) und azabis(oxazolin) Liganden bis zu 99 % ee erzielt werden