RETINA Y COROIDESANATOMIA Y FISIOLOGIA

HISTOLOGIA1. Lámina supracoroidea 2. Capa vascular3. Capa coriocapilar 4. Membrana de Bruch

ANATOMIA– Naturaleza vascular– Rica en células pigmentarias.

LIMITES– Por fuera, con la esclerotica – Por dentro, la retina

• Se adhiere a la retina a través de la membrana de Bruch.FISIOLOGÍA:Cumple con las siguientes funciones:

– Nutritiva– Reguladora de la temperatura ocular– Permite el aporte de Vitamina A

– Es un tejido sensible a la luz situado en la superficie interior del ojo. – Tejido foto receptor.– La luz que incide en la retina desencadena una serie de fenómenos químicos y eléctricos

que finalmente se traducen en impulsos nerviosos que son enviados hacia el cerebro por el nervio óptico.

EMBRIOLOGIA– Procede de una evaginación bilateral del procencéfalo.

• Vesícula óptica primaria.• Vesícula óptica secundaria.

HISTOLOGIAEntre los elementos neuronales se encuentran:

– Fotorreceptores:– Células Bipolares– Células Ganglionares– Neuronas de asociación.

HISTOLOGIA – CAPAS DE LA RETINAHistológicamente la retina se dispone formando 10 capas que de afuera hacia adentro son:

1. Epitelio pigmentario2. Capa de conos y bastones3. Capa limitante externa4. Capa nuclear externa o granulosa externa5. Capa plexiforme externa6. Capa nuclear interna o granulosa interna

7. Capa plexiforme interna8. Capa ganglionar9. Capa de fibras del nervio óptico10. Capa limitante interna

ANATOMIA, Se ven: – Papila – Ora serrata – Fóvea– Área central– Área periférica– Punto ciego

FISIOLOGIA – Visión de colores.– Adaptación a la luz y oscuridad.– Visión de contraste

PROCESOS INFLAMATORIOS Y DEGENERATIVOSRETINOPATIA DIABETICA

Principal causa de ceguera en el occidenteLos factores de riesgo son:

Hiperglucemia crónica La hipertensión Hipercolesterolemia Tabaquismo

Las personas con diabetes tipo 1 no desarrollan retinopatía por lo menos 3-5 años después del inicio de la enfermedad generalizadaLa diabetes tipo 2 pueden tener retinopatía al momento del diagnostico y puede ser la manifestación de la presentación de la enfermedadDETECCIONLa detección y tratamiento temprano de la retinopatía son esencialesLos cambio con facilidad son detectables antes que afecte la visión.

En diabetes tipo 1 se debe detectar dentro de los 3 años En diabetes tipo 2 se debe detectar al momento del diagnostico

La fotografía de siente campos es el estándar de oro.La Fotografía de dos campos de 45º

Uno centrado en la macula Otro centrado en el disco

Requisitos Ojo en midriasis

La retinopatía diabética puede evolucionar con rapidez en el embarazo La paciente debe tomarse la fotografía digital de fondo de ojo en el 1er trimertre de ahí

cada 3 meses hasta el parto.

ETAPAS DE EVOLUCION DE RETINOPATIA DIABETICA1. No proliferativa ligera2. No proliferativa moderada3. No proliferativa severa4. proliferativa

CLASIFICACIONSe clasifica en:

1. RETINOPATIA DIABETICA NO PROLIFERATIVA2. RETINOPATIA DIABETICA MACULOPATIA3. RETINOPATIA DIABETICA PROLIFERATICA

1. RETINOPATIA NO PROLIFERATIVALA RETINOPATIA NO PROLIFERATIVA LIGERADonde hay microangiopatia progresiva.

CARACTERISTICA Hay lesiones y oclusión de vasos pequeños.CARACTERISTICAS PATOLOGICAS

Engrosamiento de la membrana basal endotelial capilar Reducción de la cantidad de pericitos Capilares sufren invaginaciones llamadas microaneurismas Hemorragias en flama tienen tal forma debido a su localización dentro de la capa de fibras

nerviosas orientadas en sentido horizontal.LA RETINOPATIA NO PROLIFERATIVA MODERADACARACTERISTICAS Tiene al menos un micro aneurisma

Hay numerosos microaneurismas Hemorragias intraretinianas Lechos venosos Manchas algodonosas o ambas

LA RETINOPATIA NO PROLIFERATIVA GRAVECARACTERISA

Manchas algodonosas Lechos venosos Anomalías microvasculares intraretinianas (IRMA)

o Dx.cuando hay hemorragia intrarretiniana en cuatro cuadranteso Lechos venosos en dos cuadranteso Anomalías microvasculares intrarretinianas en un cuadrante

2. MACULOPATIASe manifiesta porque hay:

Engrosamiento retiniano difuso o focalo Ocasiona ruptura de la barrera hematorretiniana a nivel del endotelio capilar

retiniano. Hay escape de liquido y plasma dentro de la retina circundante

Comun en diabetes tipo 2Tambien puede deberse a la isquiemia la cual causa:

Edema macular Hemorragias profundas Poco exudadi

DIAGNOSTICOAngiografía por fluoresceína muestra pocos capilares retinianos con ensanchamiento de la zona avascular de la fóvea3. RETINOPATIA PROLIFERATIVAEs la complicación mas graveHay isquemia retiniana progresiva por la formación de nuevos vasos delicados que dejan escapar proteínas sericasde manera profusa.CARACTERISTICAS

Hay presencia de nuevos vasos en el disco óptico (NVD) Presencia de nuevos vasos en otro sitio de la retina (NVO)

CLINICA La perdida de la visión:

– Vasos anormales y frágiles gotean al centro del ojo, opacando es la retinopatía proliferativa.

– Líquido gotea dentro la mácula hace inflamacion, nublando dando edema macular. DIAGNOSTICO Al inicio manchitas flotan. examen completo

• Prueba de la agudeza visual.• Examen con dilatacion de la pupilas.• Tonometria.

Veremos :• Vasos sanguíneos que gotean. • Inflamación de la retina (edema macular). • Depósitos pálidos y grasosos en la retina, que son señales de que los vasos sanguíneos

están goteando. • Tejido del nervio dañado. • Cualquier cambio a los vasos sanguíneos• TRATAMIENTO • El edema macular se trata con cirugía láser focal hace quemaduras alrededor ,retrasan

goteo y reducen líquido, estabiliza la visión, reduce pérdida de visión • La retinopatía proliferativa se trata con fotocoagulación retiniana ayuda a reducir vasos

anormales con mil y dos mil quemaduras en las áreas lejos de la mácula, haciendo achicar los vasos anormales.

• Si la hemorragia es severa, necesita vitrectomía, quita la sangre del centro de su ojo

SÍNDROME DE HISTOPLASMOSIS OCULAR SUPUESTA.En esta los desprendimientos se relacionan con:

• cicatrizaciones coriorretinianas periféricas múltiples atróficas y peripapilar.

• Suele presentarse en la 3ra y 6tadécada• La cicatrización se debe a la infección sistémica subclínica precedente con histoplasma

capsulatum. CLÍNICA: • Los desprendimientos se deben a la neovascularización subretiniana, el pronostico de la

proximidad de la membrana neovascular con el centro de la fóvea, con una visión 20/40TRATAMIENTO: • La fotocoagulación con laser de Argón de la membrana neovascular fuera de zona

avascular es de valor para prevenir pérdidas intensas de la visión.

EPITELIOPATÍA PIGMENTARIA PLACOIDE POSTERIOR MULTIFOCAL AGUDA.Afecta típicamente a personas jóvenes que desarrollan pérdida visual bilateral de progresión rápida, en relación con lesiones subretinianas planas multifocales blanco grisáceo vistas al oftalmoscopio afectan el epitelio pigmentario, se relaciona con una enfermedad similar a la influenza sugiere la una infección viral.CLINICALa manifestación es la rápida resolución de las lesiones del fondo y el retraso de la agudeza visual a los niveles normales, donde muchos pacientes identifican escotomas paracentrales residuales pequeños.Los cambios pigmentarios extensos persisten las etapas tardías simulando una degeneración esparcida, donde la historia clínica y datos electrofisiológicos ayudan al diagnostico diferencial.

COROIDOPATÍA PERIPAPILAR HELICOIDE GEOGRÁFICA.Enfermedad inflamatoria multifocal crónica progresiva y recurrente del epitelio pigmentario, capilares coroidales y coroides.

CLINICA Afecta la retina yuxtapapilar extendiéndose en sentido radial hasta afectar la macula y la retina periférica, se manifiesta por lesiones amarillo grisáceas bien delimitadas con bordes irregulares que afectan al epitelio pigmentario y los capilares coroideos.Se relaciona con viritis, uveítis anterior y neovascularización subretiniana.

Diagnostico: La evolución intrínseca es variable y puede correlacionarse con la presencia en el otro ojo

Tratamiento:El tratamiento local o sistémico con corticoides puede ser beneficioso cuando hay una infección activa, la fotocoagulación con laser se administra según a la complicación de la neovascularización subretiniana.

DEGENERACION DE LA MACULA LIGADA A LA EDAD

DEFINICIÓN:

La degeneración macular ligada a la edad, es una enfermedad que se produce en pacientes por encima de los 55 años y afecta a casi un tercio de la población de más de 80 años.

Se produce por el depósito de desechos de la actividad de la retina que condicionan la muerte lenta de las células y la inflamación lo que produce el crecimiento de vasos anormales debajo de la macula que destruyen la misma.

Existen factores que predisponen a la enfermedad:

o Predisposición genética.o Tabaquismo.o Hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares.

Se caracteriza en una primera fase por la aparición de unos depósitos amarillentos situados debajo de la retina, localizados en la mácula y que se denominandrusas. En esta fase la función de la mácula suele ser normal.

A partir de esa fase puede evolucionar de dos maneras:

o Forma seca (la más frecuente) y que se caracteriza por la aparición de zonas de atrofia de la retina macular que solo cuando afecta al centro de la misma produce una pérdida importante de la visión. Dicho proceso es siempre lento a lo largo de años.

o Forma húmeda. Se caracteriza por la aparición de vasos malformados que forman una membrana vascular que crece debajo de la retina. Dichos vasos sangran y encharcan la retina haciendo que la mácula pierda su función. Esta forma es menos frecuente, pero sin embargo produce la rápida pérdida de la visión.

Mácula con drusas Forma seca Forma húmeda

SÍNTOMAS:

o Metamorfopsia: El enfermo ve torcidas las imágenes y nota que las letras al leer están distorsionadas o partidas.

o Disminución de visión: El enfermo reconoce mal los objetos y tiene dificulta para leer. Cuando el proceso está más avanzado, el paciente aprecia una mancha donde mira, lo que le impide reconocer dichos objetos.

Si padece algunos de esos síntomas se debe poner en contacto rápidamente con el Oftalmólogo, ya que los tratamientos de que disponemos son tanto más eficaces cuanto más precoz sea el inicio del tratamiento.Recuerde que debe comprobar la visión con cada ojo por separado, pues no es raro que un paciente no se de cuenta que por un ojo ve mal ya que el otro ojo le suple esa deficiencia.

DIAGNOSTICO:

o La Oftalmoscopia – El estudio mediante el oftalmoscopio del fondo de ojo y la realización de la fotografía de la retina que va permitir controlar su evolución.

o La tomografía de coherencia óptica (OCT) – Permite de manera cómoda para el paciente diagnosticar la enfermedad y seguir su evolución.

o La angiografía – Se realiza inyectando un contraste (fluoresceína o indocianina) y realizando fotos de la retina. Esta técnica es fundamental en el diagnóstico de la forma húmeda de la enfermedad para poder valorar el tipo de vasos anómalos que la producen ya que el tratamiento será personalizado con el tipo de lesión.

Oftalmoscopia Tomografía de coherencia óptica

Angiografía

Tratamiento:

o Forma seca o atrófica. Esta forma de degeneración macular, evoluciona muy lentamente, sin embargo no existe todavía un tratamiento eficaz que pare la enfermedad o revierta las alteraciones producidas.En la actualidad la administración en comprimidos de antioxidantes como la luteína, zeaxantina, los omega-3 y ciertos minerales como el Zinc permiten enlentecer la evolución de esta enfermedad en pacientes con drusas blandas difusas.

o Forma húmeda. En la forma húmeda existen diversos tipos con evolución y pronóstico diferente por lo que se precisa un correcto diagnóstico para personalizar el tratamiento. Es fundamental un diagnóstico precoz, por lo que el paciente debe de acudir inmediatamente si tiene algunos de los síntomas antes descritos. Así mismo es preciso hacer controles periódicos preventivos a partir de los 55 años.

o Tratamiento farmacológico

o Terapia fotodinámica

o Corticoideso Fotocoagulación láser

o Cirugía

Para el tratamiento disponemos en la actualidad de las siguientes terapias:

1. Tratamiento farmacológico. Se emplean productos que inhiben el crecimiento de los vasos anómalos. En la actualidad disponemos de tres fármacos: Ranibizumab (Lucentis), Bevacizumab (Avastin) y Pegaptanib (Macugen). Estos medicamentos permiten el mantenimiento de la visión en el 90% de los casos, y una mejoría en la agudeza visual en un 30% de los pacientes. En la clínica los utilizamos desde el 2006, con una larga experiencia en su empleo. El tratamiento se realiza mediante inyecciones intraoculares, realizadas ambulatoriamente en el quirófano para conservar la misma esterilidad que en la cirugía oftalmológica habitual. Es un tratamiento crónico, que se inicia con tres dosis de carga (una cada mes) seguida de inyecciones mensuales a demanda según la actividad de la lesión, por lo que precisa revisiones mensuales

2. Terapia fotodinámica. Ha sido el tratamiento de elección de la degeneración macular hasta la aparición del tratamiento farmacológico. Lo hemos utilizado en la clínica desde su inicio en España hace 12 años.En la actualidad conserva su validez solo en algunos casos de DMAE húmeda, en general asociado al tratamiento farmacológico, ya que su empleo aislado es mucho menos eficaz que la terapia farmacológica.

3. Corticoides intraoculares. Solo se utilizan asociados a la terapia fotodinámica o a los tratamientos farmacológicos.

4. Fotocoagulación láser. Siendo el tratamiento más antiguo que hemos empleado en la clínica desde hace más de 25 años solo puede beneficiar a un número reducido de DMAE húmedas. (aquellas en la que los vasos malformados están lejos del centro de la mácula).

5. Cirugía. La cirugía en la era de los tratamientos farmacológicos ha quedado muy reducida a formas de vasos situados próximos al nervio óptico.

Control: Los pacientes en tratamiento farmacológico precisan de controles mensuales en los que se realizan las siguientes pruebas:

o Medida de la visión.o Exploración de la retina y retinografía de control.o Tomografía de coherencia óptica (OCT).o Angiografía con fluoresceína. Esta solo es necesaria cuando existen discordancias entre los

resultados de otras pruebas o una vez al año.

HEREDODEGENERACIONES CORIORETINIANAS

Retinopatía pigmentaria. Amaurosis congénita de Leber.

Atrofia girata. Degeneración en encaje. Distrofia viteliforme- enfermedad de Best Síndrome de Biedl-Bardet. Enfermedad de Stargardt.

I. Retinopatía pigmentaria o Degeneraciones caracterizada por disfunción progresiva de los fotoreceptores y

perdida celular progresiva y atrofia.o Herencia: autosómico recesivo, dominante o recesivo ligado X. o Los sintomas son: Ceguera Nocturna (Nictalopia) y perdida periferica progresiva

gradual del campo visual.o Los datos oftalmicos mas caracteristicos son: Estrechamientos de las arteriolas

retinianas, disco optico palido como la cera, moteado del epitelio pigmentario de la retina y acumulacion periferica del pimento retiniano, conocido como formaciones en «Espicula de hueso»

o Acumulación de pigmento retiniano periférico.o Tratamiento: No se refiere un tratamiento especifico

II. Retinosquisis juvenil ligada X o Enfermedad congénita del varón.o Características:

Hendidura foveal (mácula). Quistes retinianos superficiales (patrón estrellado y estrías radiales que se han

comparado con los rayos de una rueda de bicicleta). Estrías radiales centrales. Electrorretinograma: anormalidad de onda B.

o Agudeza visual entre 20/40 y 20/200.

III. Epiteliopatia Pigmentaria Placoide Posterior Multifocal Aguda o La epiteliopatía pigmentaria placoide posterior multifocal aguda (EPPPMA)afecta de

modo típico, personas jóvenes sanas que desarrollan una pérdida de visual:

Bilateral. Rápida. Progresiva. Tratamiento: Regresión de la generación de resolución espontánea de buen

pronóstico. Se desconoce la causa.

IV. Amaurosis congénita de Leber o Trastornos caracterizados:

Deterioro visual severo. Ceguera desde la infancia. Sin causa discernible.

o Se hereda: Autosómico recesivo, afecta conos y bastoneso Se relacionan con:

Retardo mental Reflejo Oculodigital (Ojos Saltados) Convulsiones Anomalías Renales. Anomalías musculares.

o Fondo de ojo: Normal o granulosidad sutil del epitelio pigmentario, atenuación leve de vasos.

V. Atrofia girata

o Originado: Es un transtorno autosomico recesivo debido a la reduccion de la actividad de la Ornitina-aminotransferasa, una enzima de la matriz mitocondrial que cataliza numerosas vias de aminoacidos

o Características oftalmológicas: Al inicio el paciente presenta miopia Nictalopia: Durante la primera década de vida. Perdida progresiva del campo visual periférico. Áreas de atrofia: presenta una perdida progresiva del campo visual periferico. Se desarrollan aereas circulares bien delimitadas, caracteristicas de atrofia

corioretiniana en la parte media de la periferia del fondo de ojo durante los años de adolescencia y se vuelven confluentes con afeccion macular tardia en el curso de la enfermedad

o Tratamiento: Reduccion dietetica de arginina y complementos de Piridoxina y Lisina

VI. Degeneración en encaje o Vitreorretinopatía hereditaria más frecuente.o Asociada a miopia y desprendimiento de retina.o Características al oftalmoscopio:

Adelgazamiento retiniano localizado o (oval, lineal o redondeado).

Pigmentación.(manchas de color amarilo). Líneas blancas ramificadas. Retina punteada delgada, con bordes bien definidos y adherencias

vitrorretinianas firmes.o Tratamiento: criocirugía o fotocoagulación laser.

VII. Enfermedad de Best o Es un distrofia viteliforme autosómica Dominate, que se inicia por lo general en la infancia.o Características de las lesiones:

Semejante a un quiste. Color amarillento, opaco, homogéneo. A nivel del epitelio pigmentario de la retina. Neovascularización mas hemorragia subretiniana.

Cicatriz macular extensa. Agudeza visual permanece adecuada.

VIII. Síndrome de Biedl-Bardet o Síndrome autosómico recesivo, afecta muchas parte del cuerpo.o Características generales:

Obesidad Retinitis pigmentaria. Retardo mental. Hipogonadismo. Daño renal. Polidactilia.

o Se relaciona la anomalía con el cromosoma 16.

IX. Enfermedad de Stargardt. o Enfermedad Autosómica recesiva.o Fundus Flavimaculatus.o Cursa con:

Disminución bilateral de la visión. Mayor densidad del epitelio pigmentario. (periférica):

Depósitos puntiformes rojo-amarilentos, aspecto pisciforme. Degeneración macular atrófica.

RETINOPATÍA PIGMENTARIARetinitis pigmentaria (PR):Es una enfermedad ocular en la cual hay daño a la retina. La retina es la capa de tejido ubicada en la parte posterior del ojo que convierte las imágenes luminosas en señales nerviosas y las envía al cerebro.

Causas, incidencia y factores de riesgo:La retinitis pigmentaria puede ser hereditaria. Es un trastorno que puede ser causado por muchos defectos genéticos.

Las células que controlan la visión nocturna (bastoncillos) son más propensas a resultar afectadas; sin embargo, en algunos casos, las células del cono retiniano son las que reciben el mayor daño. El principal signo de la enfermedad es la presencia de depósitos oscuros en la retina.

El principal factor de riesgo es un antecedente familiar de retinitis pigmentaria. Es una rara enfermedad que afecta a aproximadamente 1 de cada 4,000 personas en los Estados Unidos.

SíntomasLos síntomas a menudo aparecen primero en la niñez, pero los problemas graves de la visión por lo general no se presentan hasta la primera parte de la adultez.

Disminución de la visión nocturna o cuando hay poca luz Pérdida de la visión lateral (periférica), causando "estrechamiento concéntrico del campo

visual" Pérdida de la visión central (en casos avanzados)

Signos y exámenes:

Exámenes para evaluar la retina:

Visión cromática Evaluación de la retina por medio de oftalmoscopia después de dilatar las pupilas Angiografía con fluoresceína Presión intraocular Medición de la actividad eléctrica en la retina (electrorretinografía) Respuesta del reflejo pupilar Prueba de refracción Fotografía de la retina Exámenes de la visión lateral (examen del campo visual) Examen con lámpara de hendidura Agudeza visual

Tratamiento:No se conoce ningún tratamiento efectivo para esta afección, pero el uso de gafas de sol para proteger la retina de la luz ultravioleta puede ayudar a preservar la visión.

Algunos estudios han sugerido que el tratamiento con antioxidantes, como el palmitato de vitamina A en altas dosis, puede retardar la enfermedad. Sin embargo, tomar altas dosis de vitamina A puede causar serios problemas en el hígado. Se tiene que sopesar el beneficio del tratamiento frente a los riesgos para el hígado.

Se están llevando a cabo varios estudios clínicos para investigar nuevos tratamientos para la retinitis pigmentaria, incluyendo el ácido graso omega 3, DHA.

Los implantes de microchips que van dentro de la retina y que actúan como una videocámara microscópica están en sus etapas preliminares de desarrollo para tratar la ceguera asociada con esta y otras afecciones oculares serias.

Puede servir la consulta con un especialista en visión baja, quien puede ayudarle a adaptarse a la pérdida de la visión. Consulte regularmente con un especialista en el cuidado de los ojos, quien puede detectar cataratas o inflamación de la retina, dos problemas que se pueden tratar.

Expectativas (pronóstico):El trastorno seguirá progresando, aunque de forma lenta. La ceguera total es poco común que se presente.

Complicaciones:Finalmente se presentará la pérdida de la visión central y periférica.

Los pacientes con retinitis pigmentaria a menudo desarrollan cataratas a temprana edad o inflamación de la retina (edema macular). Las cataratas se pueden eliminar si contribuyen a la pérdida de la visión.

Muchas otras afecciones tienen similitudes con la retinitis pigmentaria, como:

Ataxia de Friedreich Síndrome de Laurence-Moon (también llamado síndrome de Laurence-Moon Bardet-Biedl) Mucopolisacaridosis Distrofia miotónica Síndrome de Usher (una combinación de retinitis pigmentaria e hipoacusia).

BIBLIOGRAFÍA: Benson WE. Acquired macular disease. In: Tasman W, Jaeger EA, eds. Duane's

Ophthalmology. 15th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins;2011:chap 23. Yanoff M, Cameron D. Diseases of the visual system. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil

Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011:chap 431.

Science Daily (ed.): «Retina Transplants Show Promise In Patients With Retinal Degeneration» (11-7-2008). Consultado el 11-11-2009.

American Journal of Ophthalmology (ed.): «Vision Improvement in Retinal Degeneration Patients by Implantation of Retina Together with Retinal Pigment Epithelium» (1-8-2008). Consultado el 11-11-2009.

Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Dryja TP (January 1991). "Ocular findings in patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa and a rhodopsin gene defect (Pro-23-His)". Arch. Ophthalmol. 109 (1): 92–101.

Bujakowska, K.; Maubaret, C.; Chakarova, C. F.; Tanimoto, N.; Beck, S. C.; Fahl, E.; Humphries, M. M.; Kenna, P. F. et al. (2009). "Study of Gene-Targeted Mouse Models of Splicing Factor Gene Prpf31 Implicated in Human Autosomal Dominant Retinitis Pigmentosa (RP)". Investigative Ophthalmology & Visual Science 50 (12): 5927–5933.

Senin II, Bosch L, Ramon E, et al. (October 2006). "Ca2+/recoverin dependent regulation of phosphorylation of the rhodopsin mutant R135L associated with retinitis pigmentosa". Biochem. Biophys. Res. Commun. 349 (1): 345–52. doi:10.1016/j.bbrc.2006.08.048. PMID 16934219.

Dryja TP, McGee TL, Reichel E, et al. (January 1990). "A point mutation of the rhodopsin gene in one form of retinitis pigmentosa". Nature 343 (6256): 364–6. doi:10.1038/343364a0.