corso di laurea magistrale in...

Dott.ssa Anastasia Foppoli

SVILUPPO DI UN MEDICINALE GENERICO

Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

Universita’ degli Studi di Milano

Medicinali Generici

SVILUPPO DI UN MEDICINALE GENERICO:

ASPETTI FORMULATIVI

STRUMENTI A DISPOSIZIONE DEL FORMULATORE

Anastasia Foppoli

GENERICO: medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto o da certificato protettivo, identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell’AIC, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.

STESSA COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA IN PRINCIPI ATTIVI

STESSA FORMA FARMACEUTICA (VIA DI SOMMINISTRAZIONE)

NON NECESSARIAMENTE STESSO: • API materia prima • formulazione • processo di produzione • confezionamento

Tecnologia farmaceutica

Si possono fare generici di qualunque forma farmaceutica?

Si possono fare generici di qualunque forma farmaceutica?

Tutte le forme farmaceutiche sono

ugualmente “impegnative” da sviluppare?

della risposta terapeutica

Il lavoro di formulazione ha come obiettivo quello di perseguire una determinata

insorgenza

durata

grandezza

Tutte le forme farmaceutiche sono ugualmente “impegnative” DA UN

PUNTO DI VISTA BIOFARMACEUTICO da sviluppare?

per il generico “SIMILE” a quella dell’originatore

Classificazione

delle forme di dosaggio

Development of a Compendial Taxonomy and Glossary for Pharmaceutical Dosage Forms -Pharmacopeial Forum, 29(5), Sept.-Oct. 2003

Pharmaceutical Dosage Forms Expert Committee (PDF EC) for the revision of General Chapter <1151> Pharmaceutical Dosage Forms (USP)

I livello

Sito di liberazione dell’attivo dalla forma di dosaggio Via di somministrazione della forma di dosaggio

II livello

Forma fisica nella quale la forma di dosaggio è presentata (preparata/conservata) forma fisica nella quale è somministrata (forma farmaceutica)

III livello

Modalità di liberazione dell’attivo dalla forma di dosaggio

I livello

Sito di liberazione dell’attivo dalla forma di dosaggio

Via di somministrazione della forma di dosaggio

Titolo diagramma

via orale

TRATTO G.I.

vaginale

uretrale

rettale

nasale

oculare

auricolare

orofaringea

MEMBRANE MUCOSALI

via parenterale(EV, IM, SC, ..)

TESSUTI/FLUIDIraggiunti per iniezione

via topica via transdermica

PELLE

via respiratoria

POLMONI

Titolo diagramma

polveri

granulati

pellets

capsule

compresse

suppositori

altre:

pastiglie, matrici liofilizzate, gomme da masticare

SOLIDI

unguenti

creme

geli

paste

altre: cerotti, schiume

SEMISOLIDI

soluzioni

emulsioni sospensioni

sistemi dispersi

LIQUIDI GAS

AEROSOL

FORMA FISICA nella quale la FORMA DI DOSAGGIO è preparata/conservata

II livello

Titolo diagramma

TRATTO G.I.

via orale

soluzioni sospensioni

granulati


polveri

capsule


compresse

altre: pastiglie, matrici liofilizzate, gomme da masticare

SOLIDI

geli

SEMISOLIDI

soluzioni

sistemi dispersi

LIQUIDI

FORME DI DOSAGGIO(preparazione/conservazione)

Combinazioni I e II livello

Titolo diagramma

MEMBRANE MUCOSALI

via orofaringea

compresse

pastiglie

matrici liofilizzate

gomme da masticare

film

SOLIDI

geli

paste

cerotti

SEMISOLIDI

soluzioni

LIQUIDI AEROSOL


Titolo diagramma

MEMBRANE MUCOSALI

via nasale

bastoncini

polveri

SOLIDI SEMISOLIDI

soluzioni

sospensioni

LIQUIDI


Titolo diagramma

MEMBRANE MUCOSALI

via auricolare

bastoncini

tamponi

SOLIDI SEMISOLIDI

soluzioni

sospensioni

LIQUIDI


Titolo diagramma

MEMBRANE MUCOSALI

via oculare

polveri

SOLIDI SEMISOLIDI

soluzioni

sospensioni

LIQUIDI


geli

unguenti

Titolo diagramma

MEMBRANE MUCOSALI

via vaginale/uretrale


polveri, granulati, compresse..

suppositori

tamponi

SOLIDI

soluzioni

LIQUIDI

SEMISOLIDI


Titolo diagramma

MEMBRANE MUCOSALI

via rettale


polveri, granulati, compresse..

suppositori

tamponi

SOLIDI SEMISOLIDI

soluzioni

sospensioni

LIQUIDI


Titolo diagramma

PELLE

via topica

polveri

SOLIDI

unguenti

creme

geli

paste

cerotti

schiume

SEMISOLIDI

soluzioni

sistemi dispersi

LIQUIDI AEROSOL


Titolo diagramma

PELLE

via transdermica

polveri

SOLIDI

cerotti

SEMISOLIDI

LIQUIDI


Variabili da considerare per lo sviluppo di un generico Principio attivo Alternative farmaceutiche (salificazione) Profilo di impurezze Forma cristallina(polimorfismo) Dimensione delle particelle Formulazione Tipo di eccipienti Quantità di eccipienti Proprietà fisico-chimiche (dimensione e forma) degli eccipienti Processo di fabbricazione Fasi produttive Tipologia di impianti Condizioni operative del processo Confezionamento Primario Secondario

Tutte le forme farmaceutiche sono ugualmente “impegnative” da sviluppare?

Variabili da considerare per lo sviluppo di un generico Principio attivo Alternative farmaceutiche (salificazione) Profilo di impurezze Forma cristallina(polimorfismo) Dimensione delle particelle Formulazione Tipo di eccipienti Quantità di eccipienti Proprietà fisico-chimiche (dimensione e forma) degli eccipienti Processo di fabbricazione Fasi produttive Tipologia di impianti Condizioni operative del processo Confezionamento Primario Secondario

Replicazione della formulazione del prodotto di riferimento

Sviluppo di una formulazione nuova

Quali possibili strategie formulative per sviluppare un generico?

STRATEGIE FORMULATIVE:

Replicazione della formulazione del prodotto di riferimento:

quando é nota la composizione quali-quantitativa (p.a., eccipienti)

quando é noto il procedimento di fabbricazione

in via teorica presenta minori rischi di insuccesso

STRATEGIE FORMULATIVE:

Sviluppo di una formulazione nuova:

• quando non è nota la composizione quali-quantitativa (principio attivo, eccipienti)

• quando non è noto il procedimento di fabbricazione dell’originatore

• per esigenze tecnologiche e/o produttive (impossibilità di riprodurre soluzioni sofisticate, evitare l’uso di eccipienti “obsoleti”)

• per ragioni di protezione brevettuale di una particolare forma di dosaggio

• per ragioni di economia formulativa e/o produttiva

Eccipienti per forme farmaceutiche solide orali a pronto rilascio

Diluenti

Leganti

Glidanti

Lubrificanti

Antiaderenti

Disgreganti

Tensioattivi

Agenti di rivestimento (cosmetico, protettivo)


tecnologico

biofarmaceutico

Diluenti

Leganti

Glidanti

Lubrificanti

Antiaderenti

Disgreganti

Tensioattivi


Obiettivo:


tecnologico

biofarmaceutico

Diluenti

Leganti

Glidanti

Lubrificanti

Antiaderenti

Disgreganti

Tensioattivi


Obiettivo:

possibile impatto anche sulle proprietà biofarmaceutiche del preparato

possibile impatto anche sulle proprietà biofarmaceutiche del preparato

Operazioni farmaceutiche per la fabbricazione di forme solide orali a pronto rilascio

polveri grossolane MACINAZIONE

ripartizione

polveri fini

polveri calibrate VAGLIATURA

polveri mescolate MESCOLAZIONE

granulato ESSICCAMENTO

compresse capsule bustine

COMPRESSIONE INCAPSULAZIONE IMBUSTINAMENTO

prodotto finito confezionato

pellets/beads

Compresse rivestite Capsule rivestite

CONFEZIONAMENTO

GRANULAZIONE SECCO UMIDO /

Confetti FILMATURA

CONFETTATURA

PELLETTIZZAZIONE

qualche esempio …..

AMOXICILLINA PLIVA®

eccipienti: • cellulosa microcristallina • magnesio stearato • sodio carbossimetilamido

AMOXICILLINA 1000mg compresse

ZIMOX® eccipienti: • sodio carbossimetilamido 30mg • silice precipitata 2mg • magnesio stearato 0,5mg • cellulosa microcristallina 150mg

NIMESULIDE 100mg compresse

AULIN® eccipienti: • dioctil sodio solfosuccinato 1,5mg • idrossipropilcellulosa 0,8mg • lattosio 153,7mg • sodio amido glicolato 35mg • cellulosa microgranulare 100mg • olio vegetale idrogenato 8mg • magnesio stearato 1mg

NIMESULIDE TEVA® eccipienti:

• cellulosa microcristallina

• amido di mais

• lattosio

• sodio laurilsolfato

• magnesio stearato

• compritol 888 ATO

LORAZEPAM TEVA®

eccipienti: • cellulosa microcristallina • lattosio monoidrato • amido di mais • magnesio stearato • amberlite IRP 88

LORAZEPAM 1mg compresse

TAVOR® eccipienti: • lattosio 67,65mg • cellulosa microcristallina 30mg • polacrilin potassio 1mg • magnesio stearato 0,35mg • idrossipropilmetilcellulosa E15 0,3mg • polietilene glicole 6000 0,02mg • titanio biossido 0,07mg • talco 0,025mg

DICLOFENAC EG®

eccipienti: • amido • magnesio stearato • silice precipitata • lattosio • cellulosa microcristallina • polivinilpirrolidone • sodio carbossimetilamido • dietilftalato • talco • ipromellosa • polisorbato 80 • ossido di ferro • etilacrilato-metilmetacrilato

DICLOFENAC 50mg compresse gastroresistenti

VOLTAREN® eccipienti: • amido di mais 74,5mg • magnesio stearato 1,5mg • silice precipitata 6mg • lattosio 25mg • cellulosa microcristallina 10mg • polivinilpirrolidone 3mg • sodio carbossimetilamido 20mg • talco 5,4mg • idrossipropilmetilcellulosa 4,7mg • glicerilpoliossietilenglicole stearato 0,22mg • ferro ossido rosso 0,03mg • ferro ossido giallo 0,44mg • titanio biossido 0,44mg • acidi ed esteri metacrilici 12,42mg • polietilenglicole 8000 1,25mg • silicone antischiuma 0,09mg

ITRACONAZOLO 100mg capsule rigide

SPORANOX®

Una capsula contiene: granuli

zuccherini di supporto,

ipromellosa, macrogol.

Costituenti della capsula: gelatina,

titanio diossido (E171), eritrosina

(E127), indigotina (E132).

ITRACONAZOLO TEVA®

Granuli zuccherini di supporto,

ipromellosa, poloxamer 188.

Costituenti della capsula: gelatina,

titanio diossido (E171), giallo

chinolina (E104), indigotina (E132).

NIFEDIPINA 30mg compresse a rilascio prolungato

ADALAT CRONO® eccipienti:

• polietilene ossido 175,1mg

• idrossipropilmetilcellulosa 14mg

• magnesio stearato 2,4mg

• sodio cloruro 23,9mg

• ossido di ferro rosso 1mg

• cellulosa acetato 26,6mg

• polietilenglicole 1,4mg

• idrossipropilcellulosa 5,3mg

• titanio biossido 3,8mg

• glicole propilenico 1mg

NIFEDIPINA D&G®

eccipienti:

• idrossipropilmetilcellulosa

• polivinilpirrolidone

• carbossimetilcellulosa

• magnesio stearato

• silice colloidale

• talco

• polietilenglicole

• simeticone

• titanio biossido

• ferro ossido rosso

OMEPRAZEN®

eccipienti: • mannitolo 161,5mg • metilidrossipropilcellulosa ftalato 23,9mg • lattosio anidro 8mg • metilidrossipropilcellulosa 8mg • idrossipropilcellulosa 6mg • cellulosa microcristallina 4mg • alcool cetilico 1,3mg • sodio fosfato bibasico biidrato 0,8mg • sodiolaurilsolfato 0,5mg capsula contenitrice • gelatina 60,2mg • titanio biossido 1,62mg • ferro ossido rosso 0,18mg

OMEPRAZOLO 20mg capsule rigide a rilascio modificato

ANTRA® eccipienti: • mannitolo 161,5mg • metilidrossipropilcellulosa ftalato 23,9mg • lattosio anidro 8mg • metilidrossipropilcellulosa 8mg • idrossipropilcellulosa 6mg • cellulosa microcristallina 4mg • alcool cetilico 1,3mg • sodio fosfato bibasico biidrato 0,8mg • sodiolaurilsolfato 0,5mg capsula contenitrice • gelatina 60,2mg • titanio biossido 1,62mg • ferro ossido rosso 0,18mg

Quali strumenti a disposizione per lo sviluppo del generico?

Prove in vitro

Prove in vivo Necessariamente sull’uomo, generalmente volontario sano in qualche caso anche su pazienti

Saggi tecnologici per valutare la l’influenza delle variabili formulative e di processo sulle proprietà del prodotto

Quali strumenti a disposizione per lo sviluppo del generico?

Prove in vitro

Prove in vivo Necessariamente sull’uomo, generalmente volontario sano in qualche caso anche su pazienti

Saggi tecnologici per valutare la l’influenza delle variabili formulative e di processo sulle proprietà del prodotto

Test di dissoluzione

Test fisico (distruttivo) che permette di determinare la velocità alla quale una sostanza passa in soluzione (viene rilasciata) da una forma di dosaggio.


Test metodo-dipendente definito sulla base di convenzioni,

come tale necessita di adeguata canvalida

Test fisico (distruttivo) che permette di determinare la velocità alla quale una sostanza passa in soluzione (viene rilasciata) da una forma di dosaggio.


… caratteristiche desiderate

Test metodo-dipendente definito sulla base di convenzioni,

come tale necessita di adeguata canvalida

- affidabile e riproducibile

- discriminante nei confronti sia delle variazioni formulative e di processo sia delle

potenziali diverse condizioni operanti in vivo


duplice valenza

impostazione della fase formulativa e di sviluppo di una forma di dosaggio

controllo qualita’ della forma di dosaggio finita

- riproducibilita’ da lotto a lotto

- stabilita’

- screening delle diverse formulazioni

- individuazione degli elementi critici per la dissoluzione / rilascio

- acquisizioni informazioni sul possibile comportamento in vivo


duplice valenza

impostazione della fase formulativa e di sviluppo di una forma di dosaggio

controllo qualita’ della forma di dosaggio finita

… dati indispensabili a fini registrativi

- screening delle diverse formulazioni

- individuazione degli elementi critici per la dissoluzione / rilascio

- acquisizioni informazioni sul possibile comportamento in vivo

- riproducibilita’ da lotto a lotto

- stabilita’


mg

min

Determinazione quantitativa del principio

attivo in soluzione

Test di dissoluzione basi teoriche: modello ed equazione Noyes-Whitney

dM/dt = DA (Cs - Cb)/h

bulk solvent Cs

Cb

Stagnant layer

Solid drug particle


dM/dt = DA (Cs - Cb)/h i concetti che stanno alla base del passaggio in soluzione della particella solida dispersa in un solvente sono gli stessi, opportunamente implementati, che si applicano alla liberazione dell’attivo da una forma di dosaggio bulk solvent Cs

Cb

Stagnant layer

Solid drug particle

… dove sta la differenza ?

particella isolata nel bulk di solvente VS particella il cui passaggio nel mezzo di ricevente e’ necessariamente mediato da steps preliminari. (es. disgregazione -

diffusione attraverso un film polimerico)


dM/dt = DA (Cs - Cb)/h … quali i parametri in gioco ?

D

A

Cs

Cb

h

… quali quelli modulabili ?

bulk solvent Cs

Cb

Stagnant layer

Solid drug particle




D

A

Cs

Cb

h

… sostanzialmente tutti

si puo’ intervenire dall’esterno creando, volontariamente o meno,

degli artefatti

bulk solvent Cs

Cb

Stagnant layer

Solid drug particle




D

A

Cs

Cb

h

… sostanzialmente tutti

si puo’ intervenire dall’esterno creando, volontariamente o meno,

degli artefatti

… … / viscosita’ del medium

area esposta/effettiva

… … / solubilita’ apparente

agitazione, idrodinamica

bulk solvent Cs

Cb

Stagnant layer

Solid drug particle

… … / condizioni sink

COME CONDURRE UN TEST DI DISSOLUZIONE:

Quali apparecchiature?

Quali condizioni sperimentali?

Quale metodo per caratterizzare una forma in

relazione alla sua potenziale prestazione

biofarmaceutica ?

DISSOLUZIONE E FARMACOPEE

Farmacopea Ufficiale Italiana XII Ed

2.9.3 Saggio di dissoluzione per le forme farmaceutiche solide

- Apparecchio 1 (Apparecchio a cestello) - Apparecchio 2 (Apparecchio a paletta) - Apparecchio 3 (Apparecchio a pistone) - Apparecchio 4 (Apparecchio a flusso continuo)

2.9.4 Saggio di dissoluzione per i cerotti transdermici - 1 Metodo dell’apparecchio a disco - 2 Metodo a cella - 3 Metodo del cilindro rotante

2.9.25 Saggio di dissoluzione per le gomme da masticare medicate

2.9.29 Dissoluzione Intrinseca

2.9.42 Saggio di dissoluzione per le forme farmaceutiche solide lipofile

2.9.43 Dissoluzione Apparente

European Pharmacopoeia 6.4

2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms - Apparatus 1 (Basket apparatus) - Apparatus 2 (Paddle apparatus) - Apparatus 3 (Reciprocating cylinder) - Apparatus 4 (Flow-through cell)

2.9.4 Dissolution test for trandermal patches - 1 Disk assembly method - 2 Cell method - 3 Rotating cylinder method

2.9.25 Dissolution test for medicated chewing gums

2.9.29 Intrinsic Dissolution

2.9.42 Dissolution test for lipophilic solid dosage forms

2.9.43 Apparent Dissolution

DISSOLUZIONE E FARMACOPEE

European Pharmacopoeia 6.4

2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms - Apparatus 1 (Basket apparatus) - Apparatus 2 (Paddle apparatus) - Apparatus 3 (Reciprocating cylinder) - Apparatus 4 (Flow-through cell)

2.9.4 Dissolution test for trandermal patches - 1 Disk assembly method - 2 Cell method - 3 Rotating cylinder method

2.9.25 Dissolution test for medicated chewing gums

2.9.29 Intrinsic Dissolution

2.9.42 Dissolution test for lipophilic solid dosage forms

2.9.43 Apparent Dissolution

USP 32 (first supplement)

711 Dissolution test for solid dosage forms - Apparatus 1 (Basket apparatus) - Apparatus 2 (Paddle apparatus) - Apparatus 3 (Reciprocating cylinder) - Apparatus 4 (Flow-through cell)

724 Drug release Transdermal delivery systems –general drug release

standards - Apparatus 5 (Paddle over Disk) - Apparatus 6 (Cylinder) - Apparatus 7 (Reciprocating Holder ) 1087 Apparent Intrinsic Dissolution—Dissolution Testing

Procedures for Rotating Disk and Stationary Disk

APPARECCHIATURE COMPENDIALI

Basket Apparatus

Paddle Apparatus

Reciprocating Cylinder

Flow Through Cell

Paddle Over Disk

Cylinder

Reciprocating Holder

Apparatus 1

Apparatus 2

Apparatus 3

Apparatus 4

Apparatus 5

Apparatus 6

Apparatus 7

Basket Apparatus

Paddle Apparatus


Flow Through Cell

Disk Assembly method

Cell Method

Rotating cylinder method

European Pharmacopoeia 6.4 USP 32 (first supplement)

Apparatus 1 e 2

J.Mauger et al. Dissolution Technologies August 2003 6-15

• recipiente in materiale inerte e trasparente • un elemento agitatore • motore • bagno maria o altro sistema di riscaldamento (37±0,5°C)

cestello

paletta

Apparatus 2 – paddle

• distanza tra bordo inferiore della paletta e fondo del vessel 25±2 mm

• dispositivi di zavorramento

- altri purchè convalidati

- elica di filo di metallo o altro materiale non reattivo

-


Basket Apparatus

Paddle Apparatus


Flow Through Cell

Paddle Over Disk

Cylinder


Apparatus 1

Apparatus 2

Apparatus 3

Apparatus 4

Apparatus 5

Apparatus 6

Apparatus 7

Basket Apparatus

Paddle Apparatus


Flow Through Cell


Cell Method



Apparatus 3 – Reciprocating cylinder

• pistoni tubolari in vetro, raccordi in materiale inerte,

reti in materiale non reattivo e non assorbente che si adattino alle estremità dei pistoni

• recipienti cilindrici a fondo piatto

Apparatus 3 – Reciprocating cylinder

• sistema di motorizzazione per imprimere il movimento verticale alternato e il trasferimento dei pistoni da un recipiente all’altro

• bagno maria termostatato • dispositivo di regolazione e

controllo per la frequenza del movimento alternato (var. ±5%)

• preferibili apparecchiature che permettano l’osservazione delle unità saggiate durante il test


Basket Apparatus

Paddle Apparatus


Flow Through Cell

Paddle Over Disk

Cylinder


Apparatus 1

Apparatus 2

Apparatus 3

Apparatus 4

Apparatus 5

Apparatus 6

Apparatus 7

Basket Apparatus

Paddle Apparatus


Flow Through Cell


Cell Method



Apparatus 4 – Flow-through cell

Apparatus 4 – Flow-through cell

• serbatoio • una pompa che assicura la circolazione del mezzo di

dissoluzione • una cella a flusso continuo • un bagno maria che consente di mantenere il mezzo

di dissoluzione a 37± 0,5°C.

Cella a flusso – caratteristiche • costruita in materiale trasparente ed inerte • montata verticalmente e dotata, sulla parte alta, di un

sistema filtrante che previene la fuoruscita di particelle indisciolte

• diametri delle celle standard: 12 mm e 22,6 mm • parte inferiore conica della cella e' riempita,

generalmente, con piccole sfere di vetro di circa 1 mm di diametro ed una sfera più grossa, di circa 5 mm di diametro, e' posta sulla punta per proteggere il tubo di entrata del fluido

• portata di 240-960 ml/h, • velocità standard: 4 ml/min, 8 ml/min e 16 ml/min. • velocità costante ( ±5 per cento della velocità nominale) • profilo del flusso sinusoidale con frequenza 120±10 pulsazioni al minuto • può essere utilizzato anche un flusso non pulsante

Tablets 12 mm Tablets 22,6 mm Powders / Granules Implants Suppositories /

Soft gelatine capsules

• la cella e' immersa in un bagno maria che consente di mantenere la temperatura a 37± 0,5 C.

• il montaggio della cella si effettua utilizzando un dispositivo di bloccaggio e due guarnizioni toroidali (‘‘o ring’’).

• la pompa e' separata dall’unità di dissoluzione per proteggere quest’ultima dalle vibrazioni provenienti dalla pompa.

• la pompa non deve essere installata ad un livello superiore a quello del serbatoio del mezzo di dissoluzione.

• i tubi di collegamento sono il più corti possibile.

• e’ conveniente utilizzare tubi in materiale inerte, come il politetrafluoroetilene, con un diametro interno di 1,6 mm e connessioni con raccordi a flangia chimicamente inerti.


apparecchiature

… grande numero di differenti apparecchiature proposte in letteratura … due tecniche di base individuate

… paddle, basket, flow through, reciprocating cylinder

ragionevolmente sufficienti per ogni esigenza per forme solide orali

-No a proliferazione indiscriminata -No a restrizioni assolute

… se necessario, per una determinata forma di dosaggio o

situazione, possono essere sviluppati apparecchiature e/o

metodi alternativi (deve esserne pero’ documentata la superiorita’)


condizioni sperimentali del test

-Per ogni applicazione, i dati di dissoluzione in vitro dovrebbero permettere di fare

almeno una qualche considerazione rispetto

alla performance in vivo

- Moltissimi tentativi di avvicinare per quanto possibile le condizioni del test in vitro a

quelle fisiologiche per migliorarne la valenza predittiva

- Interpretazioni talvolta imbarazzanti, poco utili, proposte comunque spesso non

praticabili in modo routinario



MIMARE

… NON MIMARE

… O MIMARE PARZIALMENTE



- Non e’ raccomandato (is not recommended) il tentativo di mimare strettamente le condizioni

dell’ambiente gastrointestinale (composizione fluidi) ma di scegliere condizioni operative che

siano per quanto possibile all’interno del range di valori che farmaco e forma di dosaggio

potrebbero trovarsi ad affrontare

MIMARE

… NON MIMARE

… O MIMARE PARZIALMENTE


pH ~1,2 stomaco; 6,4 duodeno; 7,4 ileo ; 6,4 cieco; 7 colon

forza ionica 0,01-0,160 stomaco; 0,07-0,166 intestino

tensioattivi sali biliari

lipidi dieta

enzimi pepsina, lipasi, amilasi, tripsina……..

volumi 1L saliva; 2L succo gastrico; 1L bile; 2L succo pancreatico;

viscosità [… … …]

condizioni idrodinamiche MMC

stress meccanici MMC

… … … … … …

1L secrezioni intestinali (24 ore)

condizioni fisiologiche di riferimento




quindi:

mezzo

… es. di discrepanza rispetto USP

-generalmente acquoso, acqua come tale da evitare (pH,

tensione superficiale …) . 500-1000 ml (anche 2-4 L)

-aggiunta di solventi organici dovrebbe essere esclusa



quindi:

mezzo -generalmente acquoso, acqua come tale da evitare (pH,

tensione superficiale …) . 500-1000 ml (anche 2-4 L)

-aggiunta di solventi organici dovrebbe essere esclusa

- 1-6,8 in generale non dovrebbe superare 8

agitazione

pH

- 50-100 rpm (paddle/basket) in genere massimo potere

discriminante con agitazione bassa

temperatura - 37^C (si sta pensando a T differenti per sistemi destinati a

vie di somministrazione diverse dall’orale)



problemi aperti:

sink conditions

sinkers -da molto tempo richiesti in Farmacopea Giapponese per tutte

le formulazioni in capsule. Possono influenzare in modo

significativo il profilo di cessione. In genere uso da giustificare

deaerazione -rilevante in funzione dalla “sensibilita’ del preparato”,

valutazione case by case, importante per flow through

-nelle vecchie linee guida FIP, contrariamente alle attuali, si

richiedeva di rispettare le condizioni sink perche’ ritenute

indispensabili in vista di una eventuale ricerca di correlazione

in vitro- in vivo


… forma di dosaggio con comportamento sempre simile

indipendentemente dalle condizioni operative del test di dissoluzione

… il sogno…

caratterizzazione della formulazione

Numerosi test anche in apparecchiature e condizioni sperimentali diverse

(fluidi, pH, agitazione, forza ionica, tensiattivi, enzimi …) per “sfidare” il

preparato

Ogni forma di dosaggio deve essere pienamente caratterizzata in

vitro in relazione alla sua potenziale prestazione biofarmaceutica

(es. forme gastroresistenti) Particolare attenzione per sistemi a rilascio

modificato (impatto dei tempi di transito)


… forma di dosaggio con comportamento sempre simile

indipendentemente dalle condizioni operative del test di dissoluzione …

probabilmente farebbe lo stesso in vivo

… il sogno…

caratterizzazione della formulazione

Numerosi test anche in apparecchiature e condizioni sperimentali diverse

(fluidi, pH, agitazione, forza ionica, tensiattivi, enzimi …) per “sfidare” il

preparato

Ogni forma di dosaggio deve essere pienamente caratterizzata in

vitro in relazione alla sua potenziale prestazione biofarmaceutica

(es. forme gastroresistenti) Particolare attenzione per sistemi a rilascio

modificato (impatto dei tempi di transito)


… il test di dissoluzione/rilascio dovrebbe essere caratterizzato da:

Semplicita’ / Robustezza Controllo qualita’

Rilevanza Fisiologica “in vivo” predictions

essenziali Potere discriminante

Effetto del magnesio stearato sulla formulazione in termini di velocità di

dissoluzione.

0

20

40

60

80

100

Dissolved (percent)

0 10 20 30 40 50

Time (minutes)

5%

1%

0,5%

0,5%

1%

5,0%

Effetto della percentuale di magnesio stearato

sull’assorbimento.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Plasma drug level (g/mL)

0 2 4 6 8 10 12 14 Time (hours)

5.0%

1.0%

0.5%

Glibenclamide tablets

- significant in vitro differences reflected in vivo

Adapted from H.B. Blume et al. Conference on Substitution – Rome 10-12 june 1998

... dissolution (in vitro)

0

20

40

60

80

100

0 30 60 90 120 minutes

dis

so

luti

on

(%

)

reference

product A

0

20

40

60

80

100

0 30 60 90 120 minutes

dis

so

luti

on

(%

)

reference

product A

... bioavalability (in vivo)

0

50

100

150

200

0 2 4 6 8 10 12 hours

pla

sm

a c

on

ce

ntr

ati

on

reference

product A

0

50

100

150

200

0 2 4 6 8 10 12 hours

pla

sm

a c

on

ce

ntr

ati

on

reference

product A


… il vero problema

non corrispondenza di comportamento in vitro e in vivo

TEST troppo discriminante rileva in vitro differenze che non si verificano in vivo.

TEST poco discriminante non rileva in vitro differenze che si

verificano in vivo.

Indometacin tablets

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 hours

dis

so

luti

on

(%

)

product A

reference

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 hours

dis

so

luti

on

(%

)

product A

reference

... dissolution (in vitro)

0

500

1000

1500

2000

0 3 6 9 12 hours

ng/ml

product A

reference

0

500

1000

1500

2000

0 3 6 9 12 hours

ng/ml

product A

reference

... bioavalability (in vivo)

- significant in vitro differences not reflected in vivo

Adapted from H.B. Blume et al. Conference on Substitution – Rome 10-12 june 1998

IN VITRO IN VIVO

[Adattato da: Hutt V.et al., Clinical Drug Investigation 21(5), 361-369 (2001)]

0

1

2

3

4

5

6

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Time (h)

mcg/ml

Aulin

Nimesulide Dorom

originatore

generico

Nimesulide compresse


0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 minuti

% d

isso

lta

originatore

generico

USP apparatus 2

37°C

1000 ml tampone pH 7,5 + 2,5% Tween® 80

100 rpm

Nimesulide compresse

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 minuti

% d

isso

lta

originatore

generico

tampone pH 8,0

USP apparatus 2

37°C

1000 ml tampone pH 7,5 + 2,5% Tween® 80

100 rpm

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 minuti

% d

isso

lta

originatore

generico

IN VITRO

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

tempo (min)

% r

ilasc

iata

replica a

replica b

replica c

replica d

replica e

replica f

Profili di rilascio da pellets ottenuti impiegando Paddle Apparatus 2, USP 25, 100 rpm.

Standard Vessel

adattato da Abrahamsson B., in Oral Drug Absorption, Prediction and Assessment, Ed. Dressman J.B., Lennernäs. New York: Marcel Dekker, 197 (2000))

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

tempo (min)

% r

ilasc

iata

replica a

replica b

replica c

replica d

replica e

replica f


Standard Vessel


… variabilita’ molto alta

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

tempo (min)

% r

ilasc

iata

replica a

replica b

replica c

replica d

replica e

replica f



… variabilita’ molto alta

Peak Vessel


Peak Vessel

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 60

tempo (min)

% r

ilasc

iata

replica a

replica b

replica c

replica d

replica e

replica f


… riproducibilita’ elevata

0

30

60

90

120

0 5 10 15 20 25 30

Time (hrs.)

% D

isso

lve

d

Regular Fast Slow

Dissolution Profiles

0

30

60

90

120

0 5 10 15 20 25

Time (hrs.)

% A

bso

rbe

d

Regular Fast Slow

Absorption Profiles

adattato da Lawrence X. Yu, Office of Generic Drugs FDA Advisory Committee for Pharmaceutical Science May 3, 2005

… quale situazione si vorrebbe essere sempre in grado di ricreare ?

0

30

60

90

120

0 5 10 15 20 25 30

Time (hrs.)

% D

isso

lve

d

Regular Fast Slow

Dissolution Profiles

0

30

60

90

120

0 5 10 15 20 25

Time (hrs.)

% A

bso

rbe

d

Regular Fast Slow

Absorption Profiles

rsq=0.97

0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60 80 100 120

% Dissolved

% A

bs

orb

ed

… quale situazione si vorrebbe essere sempre in grado di ricreare ?

adattato da Lawrence X. Yu, Office of Generic Drugs FDA Advisory Committee for Pharmaceutical Science May 3, 2005

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 minuti

% d

isso

lta

originatore

generico 0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 minuti

% d

isso

lta

originatore

generico

Come si possono confrontare 2 profili di dissoluzione?

Fattore di similarità f2

f2= 50•log(1+1/n•((mt-mr)2)-0,5•100)

n= numero di punti (tempi) di campionamento mt= % cumulativa dissolta test a ogni punto di campionamento mr = % cumulativa dissolta reference a ogni punto di campionamento

f2= 100 profili identici

f2= 50 differenza media del 10% tra i profili

f2 diminuisce quanto più due profili sono diversi

In vitro dissolution profile comparison – statistics and analysis of the similarity factor, f2 V.Shah et al, Pharm. Res. 15(6), 889-896, 1998

Fattore di similarità f2

f2= 50•log(1+1/n•((mt-mr)2)-0,5•100)

Raccomandazioni per il calcolo di f2 per forme a pronto rilascio:

• effettuare il calcolo con i dati di dissoluzione di almeno 12 unità

•usare i dati di campionamento a 15, 30, 45 e 60 min

•usare non più di una misurazione > 85% di dissoluzione

• usare i valori medi dei dati cumulativi se la variabilità dei dati è bassa (coefficiente di

variazione < 20% sul primo punto di campionamento e <10 % sugli altri punti)

per prodotti rapidly dissolving (>85% in <15 minuti) non è necessario il calcolo dell’f2

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin®

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin®

Nimesulide Dorom

f2= 21,02

0

1

2

3

4

5

6

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Time (h)

mcg/ml

Aulin

Nimesulide Dorom

Adattato da:

Comparative Bioavalability Study of Two Different Nimesulide-Containing Preparation Available on the Italian Market Hutt V.et al., Clinical Drug Investigation 21(5), 361-369 (2001)]

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin

Nimesulide Dorom

IN VITRO

Aulin® - Nimesulide Dorom

0

1

2

3

4

5

6

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Time (h)

mcg/ml

Aulin

Nimesulide Dorom

IN VIVO


0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin

Saggio di dissoluzione su Aulin® compresse

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin®

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin®

Sulidamor®


f2= 23,67

e Sulidamor® compresse

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin

Sulidamor

Aulin® - Sulidamor®

IN VITRO

Aulin® - Sulidamor®

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin

Sulidamor

IN VITRO IN VIVO

0

1

2

3

4

5

6

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Time [h]

Aulin®

Sulidamor®

mcg/ml

[Adattato da: Hutt V.e Waizinger J., Journal of Clinical Research 4, 77-89 (2001)]

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin®


0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin®

Mesulid®

e Mesulid® compresse

f2= 68,96

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin®

Saggio di dissoluzione su Aulin® compresse e Nimesulide EG compresse

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30minuti

% d

isso

lta

Aulin®

Nimesulide EG

f2= 62,93

corso di laurea magistrale in...

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