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Il Pediatra • febbraio 2010 33

Corso ECM a distanzaa cura di Imagine

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Modulo Didattico 1Le nuove terapie biologiche in reumatologiaAngelo Ravelli Dipartimento di Scienze Pediatriche G. De Toni, Università degli Studi di Genova e IRCCS G. Gaslini, Genova

Imagine srl è accreditato come provider ECM/CPD presso Regione Lombardia (provider n° RL0118 con decreto D.G. Sanità n° 5929 del 05/06/2007) ed è azienda con Sistema Gestione Qualità certi� cata secondo la norma UNI EN ISO 9001:2000

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34 Il Pediatra • febbraio 2010

Corso ECM a distanza: modulo didattico 1Educazione continua in medicina

SummaryThe development of biologic agents has opened a new era in the treatment of childhood rheumatic diseases. For the fi rst time, clinicians can target specifi c components of the pathologic process that leads to infl ammation in the affected organs. The clinical trials and the clinical experience with the use of biologic medications have shown that these drugs have a greater therapeutic effi cacy than the traditional anti-rheumatic medications. However, these new molecules should not yet be regarded as an alternative to the traditional antirheumatic drugs, but they must be reserved, also due to their high cost, to patients with the most severe diseases that are refractory to conventional anti-rheumatic treatments. Further studies are needed to better defi ne the toxicity profi le of these medications and to establish whether they can be administered for long periods of time without risk in pediatric patients.

RiassuntoL’introduzione dei farmaci biologici ha determinato un considerevole progresso nella terapia delle malattie reumatiche pediatriche. Per la prima volta sono disponibili nella pratica clinica molecole capaci di bloccare in maniera selettiva specifi che componenti del processo infi ammatorio. Gli studi terapeutici e le esperienze cliniche a oggi condotti sull’utilizzo degli agenti biologici hanno mostrato che questi preparati hanno una potenza terapeutica superiore rispetto ai classici farmaci anti-reumatici. Tuttavia, essi non sono ancora da ritenere, anche per il loro costo elevato, un’alternativa ai farmaci antireumatici, ma il loro impiego deve essere preso in considerazione soltanto nei pazienti con le forme più severe che non rispondono in maniera soddisfacente ai trattamenti convenzionali. Sono necessari ulteriori studi per poter defi nire con maggiore precisione il profi lo di tollerabilità di queste molecole e verifi care se esse possano essere somministrate a lungo termine senza rischi nei pazienti pediatrici.

A Parole chiaveartrite idiopatica giovanile, farmaci biologici, antagonisti del tumor necrosis factor, citochine

A Keywordsjuvenile idiopathic arthritis, biologic agents, tumor necrosis factor antagonists, cytokines

Le nuove terapie biologiche in reumatologia

Le malattie reumatiche sono, in prevalenza, patologie in� ammatorie sistemiche di eziologia sconosciuta per le quali non esistono terapie dotate di ef� cacia risolutiva 1, 2. Un approccio razionale al trattamento di queste condizioni è reso dif� cile dal fatto che molti dei tradizionali farmaci antireumatici hanno un meccanismo d’azione non de� nito. Negli anni più recenti, grazie ai notevoli progressi compiuti dalla ricerca biologica, sono stati chiariti nel

dettaglio molti dei processi � siopatologici responsabili dell’in� ammazione. Questi sviluppi hanno consentito di mettere a punto nuove molecole capaci di neutralizzare in maniera selettiva e mirata i principali mediatori del processo � ogistico e del danno tissutale conseguente. La disponibilità di questi nuovi farmaci, denominati agenti biologici, ha aperto una nuova era nel trattamento delle malattie reumatiche del bambino. Nel presente lavoro vengono passate in rassegna le caratteristiche dei principali farmaci biologici utilizzati in reumatologia pediatrica (tabella I) e le informazioni disponibili sulla loro ef� cacia e tollerabilità.

Antagonisti del tumor necrosis factor La creazione degli antagonisti del tumor necrosis factor (TNF) è stata dettata dalla dimostrazione del ruolo centrale svolto da questa citochina nella genesi della � ogosi e del danno articolare e dalla caratterizzazione della sua struttura e delle sue interazioni recettoriali (� gura 1) 3. Il TNF svolge un ruolo centrale nell’in� ammazione sinoviale e la sua neutralizzazione ha rappresentato uno dei progressi più importanti nella terapia delle artriti croniche dell’adulto e del bambino. Sono stati prodotti 3 diversi composti capaci di legarsi saldamente al TNF-α e di antagonizzarne le molteplici azioni biologiche: etanercept, in� iximab e adalimumab

Angelo Ravelli

Dipartimento di Pediatria G. de Toni, Università degli Studi di Genova e IRCCS G. Gaslini, Genova


(tabella II). Si tratta di molecole largamente differenti nella composizione biochimica e nelle modalità di sintesi, che inibiscono l’azione della citochina attraverso 2 diversi approcci (� gura 2): l’etanercept è un analogo recettoriale, che si lega al TNF-α circolante e ne impedisce il legame con i recettori di membrana; l’in� iximab e l’adalimumab sono, viceversa, anticorpi monoclonali, il primo chimerico e il secondo umanizzato, capaci di bloccare sia il TNF-α circolante sia quello di membrana.Sebbene i 3 farmaci siano considerati sostanzialmente equivalenti in termini di ef� cacia e di tollerabilità, nel loro impiego clinico occorre tener presente alcuni elementi importanti. Poiché l’in� iximab è una molecola chimerica (per il 75% umana e per il 25% murina), la sua somministrazione a lungo termine può determinare la produzione di anticorpi antichimerici, che possono ridurne l’ef� cacia e associarsi a un’aumentata incidenza di reazioni idiosincrasiche. Per questo motivo, è necessario prescrivere la contemporanea assunzione di un immunosoppressore, solitamente il methotrexate. Nel caso ci si orienti verso una monoterapia, è quindi preferibile utilizzare l’etanercept oppure l’adalimumab; quest’ultimo è un anticorpo monoclonale come l’in� iximab, ma è interamente umanizzato. Esistono, inoltre, notevoli differenze nel protocollo terapeutico: l’etanercept e l’adalimumab vengono somministrati per via sottocutanea, rispettivamente 2 volte alla settimana e ogni 2 settimane, mentre l’in� iximab viene infuso, nella fase di mantenimento, una volta ogni 2 mesi per via endovenosa. La più lunga emivita degli anticorpi monoclonali può rappresentare un vantaggio nel controllo della malattia e, consentendo una minore frequenza di somministrazioni, facilita la compliance terapeutica nel bambino; d’altro canto, può rendere più problematico il monitoraggio della tossicità.

Figura 1Rappresentazione schematica dell’interazione del TNF-α con i propri recettori. A sinistra, la citochina circolante si lega al recettore di membrana, che ne trasduce il segnale infi ammatorio. A destra, il legame della citochina circolante con il recettore solubile ne impedisce il legame con il recettore di membrana; il segnale infi ammatorio non viene trasdotto.

Tabella I – Principali farmaci biologici

Categoria Denominazione

Antagonisti del TNF-αInibitori dell’interleuchina-1Anticorpo monoclonale contro il recettore dell’interleuchina-6Inibitori dell’attivazione linfocitario (CTLA4-Ig)Terapia depletiva B-linfocitaria (anticorpo monoclonale anti-CD20)

Etanercept, infl iximab, adalimumabAnakinra, rilonacept, canakinumabTocilizumabAbataceptRituximab

Sx



EtanerceptTra gli antagonisti del TNF, il più sperimentato in età pediatrica è l’etanercept, che è anche il primo registrato in Italia per l’impiego nell’artrite idiopatica giovanile (AIG).L’ef� cacia dell’etanercept nel trattamento dell’AIG è stata dimostrata in maniera formale attraverso uno studio clinico controllato pubblicato nel 2000 4. Successivamente, sono stati riportati i risultati del trattamento con questo farmaco in casistiche radunate attraverso l’istituzione di registri nazionali, in Francia e in Germania 5, 6. Queste indagini hanno fornito le prime informazioni sul pro� lo di tossicità del farmaco su un campione di pazienti suf� cientemente ampio e hanno consentito di valutarne l’ef� cacia e la tollerabilità dopo tempi di esposizione relativamente prolungati (tabella III). Negli anni più recenti, l’azione terapeutica e la tossicità di queste molecole sono state esaminate su altri campioni di pazienti. Un recente studio di follow-up ha, ad esempio, confermato una bassa incidenza di eventi avversi di rilievo (0,029 per paziente per anno) 7. Anche l’analisi longitudinale, protratta sino a 8 anni dall’inizio del trattamento, dei pazienti arruolati nel trial originario su questo farmaco ha mostrato una tollerabilità persistentemente buona e il mantenimento di un’ef� cacia soddisfacente nel tempo 8. Le dimostrazioni dell’azione dell’etanercept nell’AIG sono state rafforzate dalla

Tabella II – Confronto delle principali caratteristiche degli antagonisti del TNF

Etanercept Infl iximab Adalimumab

Struttura biochimica Proteina di fusione TNF-IgG1 Anticorpo monoclonale chimerico Anticorpo monoclonale umanizzato

Specifi cità Neutralizza TNF-α e TNF-β Neutralizza soltanto il TNF-α Neutralizza soltanto il TNF-α

Affi nità di legame Elevata, dissociazione rapida Elevata, dissociazione lenta Elevata, dissociazione lenta

Emivita (giorni) 4-5 8-9,5 12-14

Azione citolitica No Si Si

Effetto sulle cellule Th1 Nessuna soppressione Soppressione prolungata Soppressione prolungata

Dosaggio 0,4 mg/kg (max 25 mg) 3-5 mg/kg 24 mg/m2

Frequenza di somministrazione Due volte alla settimana Ogni 2 mesi* Ogni due settimane

Via di somministrazione Sottocutanea Endovenosa Sottocutanea

*Nella fase di mantenimento

Figura 2Meccanismo d’azione degli

antagonisti del TNF-α. L’anticorpo monoclonale (infl iximab, adalimumab)

e l’analogo recettoriale (etanercept) si legano alla

citochina circolante e ne impediscono il legame con il

recettore di membrana.


segnalazione della sua capacità di ridurre la progressione del danno radiologico 9, di favorire la ripresa della crescita staturale 10 e di migliorare la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie 11. Inoltre, le indicazioni terapeutiche e il protocollo di somministrazione sono stati ride� niti (ancorché non ancora formalizzati) attraverso l’osservazione che questo farmaco può essere prescritto senza rischi aggiuntivi anche nei bambini di età inferiore a 4 anni 12 e che la somministrazione del dosaggio complessivo della settimana in una singola iniezione, anziché in due iniezioni, non comporta differenze signi� cative sia in termini di effetto terapeutico che di rischio di eventi avversi 13. Quest’ultima segnalazione è importante, in quanto la riduzione della frequenza delle iniezioni facilita l’accettazione della terapia da parte dei bambini più piccoli. L’esperienza clinica sull’impiego dell’etanercept nell’AIG ha mostrato che questo trattamento conduce alla remissione della malattia in una percentuale rilevante di pazienti. In questi casi, rimane aperto il quesito su quale sia l’epoca ottimale di sospensione del farmaco dopo il raggiungimento del controllo completo dei sintomi. Autori olandesi hanno recentemente notato una elevata frequenza di ricadute dopo l’interruzione del trattamento nei pazienti con malattia inattiva e hanno, pertanto, suggerito che la sospensione del farmaco venga effettuata riducendo gradualmente il dosaggio nell’arco di almeno un anno e mezzo dopo la remissione 14.

In� iximabRecentemente, sono stati riportati i risultati di trial clinici sui due anticorpi monoclonali anti-TNF, l’in� iximab e l’adalimumab. Come segnalato in precedenza, l’in� iximab è un anticorpo chimerico, cioè costituito da una componente umana e da una murina (quest’ultima limitata alla porzione variabile della molecola che lega il TNF). Uno studio controllato contro placebo in 122 bambini con AIG che non avevano risposto al methotrexate non ha mostrato una differenza statisticamente signi� cativa di ef� cacia rispetto al placebo alla 16a settimana di trattamento. È tuttavia possibile che questo risultato sia falsamente negativo e sia ascrivibile al ridotto numero di pazienti arruolati e a un effetto placebo particolarmente elevato 15. In effetti, i risultati più a lungo termine sono stati molto più soddisfacenti e paragonabili a quelli ottenuti con altri antagonisti del TNF. A partire dalla 16a settimana, tutti i pazienti hanno ricevuto il farmaco attivo al dosaggio di 3 o 6 mg/kg/dose in associazione al methotrexate: il 70% di essi ha raggiunto un miglioramento di almeno il 50% dei parametri di attività di malattia. Questo studio ha anche fornito informazioni importanti relativamente alla tollerabilità dell’in� iximab. Sebbene le due dosi somministrate abbiano mostrato ef� cacia sovrapponibile, i pazienti trattati con 3 mg/kg hanno prodotto anticorpi contro la componente murina del farmaco e hanno sviluppato reazioni infusionali con frequenza tre volte superiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose di 6 mg/kg. Quest’ultima dose è pertanto risultata, a parità di ef� cacia, meglio tollerata 16. L’esperienza clinica sull’impiego dell’in� iximab nell’AIG è stata descritta in uno studio non controllato, che ha arruolato 24 pazienti. In un intervallo mediano di

Tabella III – Principali effetti collaterali dell’etanercept

Effetti collaterali NON INFETTIVI

Reazione nel sito di iniezioneRash cutaneo, orticaria, vasculite cutaneaCefalea, vertigini, turbe comportamentaliDisturbi gastro-intestinaliLeucopenia, piastrinopeniaElevazione enzimi epaticiPerdita dei capelli

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Effetti collaterali SECONDARI A INFEZIONI

Infezioni alte vie aereeInfezioni cutaneeVaricella o herpes zosterPolmoniteMeningite asetticaRiaccensione o esordio di infezione tubercolare

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SLa somministrazione del dosaggio complessivo della settimana in una singola iniezione, anziché in due iniezioni, non comporta differenze signifi cative sia in termini di effetto terapeutico che di rischio di eventi avversi



9,1 mesi di trattamento, è stata registrata una frequenza di risposta clinica compresa tra il 54% e l’87%. Il 50% dei pazienti ha sviluppato effetti collaterali e il 21% ha interrotto il trattamento 17. Sono stati recentemente resi noti i risultati del follow-up a lungo termine di 78 dei 122 pazienti inclusi nel trial sull’in� iximab sopra citato. Nel periodo di trattamento (da 1 a 4 anni dopo l’arruolamento nel trial), sono state osservate reazioni infusionali nel 32% dei pazienti. Questo fenomeno è risultato più frequente nei pazienti che presentavano anticorpi anti-in� iximab. La frequenza di risposta dopo 4 anni di trattamento è stata del 24-44% a seconda del livello di miglioramento richiesto. Il 13% dei pazienti ha raggiunto la remissione clinica. Il problema principale riscontrato in questa analisi è stata la frequenza assai elevata di interruzione prematura del trattamento (42/78 pazienti) 18.

Adalimumab Il secondo anticorpo anti-TNF, denominato adalimumab, è interamente umano. La sua ef� cacia è stata valutata in uno studio condotto secondo un disegno sperimentale spesso impiegato nell’AIG, che ha lo scopo di ridurre il più possibile l’esposizione del bambino al placebo. Questo protocollo prevede che tutti i bambini vengano trattati inizialmente con il farmaco oggetto di studio. Quelli che rispondono al trattamento vengono successivamente randomizzati in doppio cieco a ricevere il farmaco attivo o il placebo. L’ef� cacia viene veri� cata confrontando la percentuale di ricadute di malattia tra i due bracci sperimentali. L’esposizione al placebo è ridotta al minimo in quanto appena il paziente ricade viene trattato di nuovo con il farmaco. In questo studio, sono stati trattati 171 pazienti con AIG. Dopo la randomizzazione, la percentuale di ricadute è risultata signi� cativamente maggiore nei pazienti che sono stati passati al placebo rispetto ai pazienti che hanno continuato a ricevere il farmaco. La tollerabilità dell’adalimumab è risultata complessivamente soddisfacente. Dopo 104 settimane di trattamento, il 70% circa dei pazienti che avevano risposto al trattamento nella prima fase dello studio ha mostrato un miglioramento persistente del 70% o più. Lo studio, oltre a dimostrare l’ef� cacia dell’adalimumab, ha anche suggerito che la contemporanea somministrazione del methotrexate dia risultati migliori rispetto alla monosomministrazione di adalimumab. In effetti, alla 16a settimana di trattamento è stato osservato un miglioramento del 50% nel 91% dei pazienti che avevano ricevuto adalimumab e methotrexate, contro una percentuale del 64% nei pazienti che erano stati trattati con il solo adalimumab 19. Si tratta di risultati analoghi a quelli riportati per l’associazione di etanercept e methotrexate nell’artrite reumatoide dell’adulto. A oggi, l’adalimumab è approvato in Italia per l’impiego nell’AIG soltanto negli adolescenti di età compresa fra 13 e 17 anni che hanno malattia poliarticolare e non hanno risposto in modo adeguato ad altri trattamenti, in primis al methotrexate.

Un confronto possibile?A oggi, non esistono studi che abbiano paragonato tra loro i diversi inibitori del TNF. Le percentuali di risposta terapeutica registrate nelle analisi sui singoli farmaci sono risultate simili. Complessivamente, gli antagonisti del TNF hanno mostrato ef� cacia soddisfacente, de� nita come il miglioramento di almeno il 30% dei parametri di attività di malattia (secondo i cosiddetti ACR Pediatric response criteria 20), nel 70% circa dei pazienti trattati. Informazioni aggiuntive e importanti sulla capacità di questi farmaci di indurre un miglioramento realmente sostanziale dello stato di malattia verranno ottenute attraverso l’analisi della loro ef� cacia nella pratica clinica quotidiana tramite l’applicazione di nuove e più stringenti misure di effetto terapeutico. Sarà, ad esempio,


necessario valutare la percentuale di pazienti che raggiungono, in corso di trattamento, la remissione clinica, uno stato di attività minima di malattia o un livello di attività di malattia considerato accettabile dal genitore o dal bambino stesso 21.Nell’artrite reumatoide dell’adulto, numerosi studi hanno mostrato che l’associazione tra il methotrexate e gli antagonisti del TNF è più vantaggiosa in termini di ef� cacia rispetto alla somministrazione degli anti-TNF in monoterapia. Nel bambino non esistono studi controllati su questo aspetto del trattamento. Tuttavia, uno studio retrospettivo ha recentemente suggerito che la terapia combinata con etanercept e methotrexate abbia ef� cacia superiore rispetto alla somministrazione del solo etanercept 22. È chiaro che la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere considerata soltanto nei bambini con le forme più severe di AIG, soprattutto se refrattarie alla monoterapia con etanercept, in quanto è possibile che il rischio globale di effetti collaterali risulti accresciuto. Tuttavia, uno studio recente che ha comparato la tossicità a lungo termine dell’etanercept (in monoterapia o in associazione al methotrexate) e del methotrexate (in monosomministrazione) in un’ampia casistica di bambini con AIG ha evidenziato frequenza di eventi avversi e di effetti secondari gravi simile nei 3 gruppi 23.

Effetti collaterali degli antagonisti del TNFAll’epoca dell’introduzione degli antagonisti del TNF nella terapia delle artriti croniche, gli effetti collaterali più temuti erano rappresentati dalle infezioni e dalla possibile insorgenza di tumori. Oggi un’ampia letteratura, soprattutto nell’adulto, ma anche nel bambino, ha mostrato una bassa incidenza di infezioni e, almeno � no a oggi, nessuna chiara evidenza di aumentato rischio di neoplasie. È comunque necessario seguire i pazienti in trattamento ancora per molti anni per ottenere una risposta de� nitiva al secondo quesito. Tra le infezioni, deve essere posta particolare attenzione a quelle secondarie a patogeni intracellulari e, in particolare, alla tubercolosi. La terapia con anti-TNF si associa, infatti, a un rischio de� nito di riattivazione di un processo tubercolare. Per questo motivo, tutti i pazienti candidati a ricevere questi farmaci devono essere sottoposti a un accurato screening per la tubercolosi prima di iniziare la terapia ed è necessario condurre un attento monitoraggio per tutta la sua durata. Non esistono attualmente linee guida relativamente alle procedure vaccinali consentite nei pazienti in trattamento con antagonisti del TNF. Sono ritenuti, comunque, controindicati i vaccini costituiti da microorganismi vivi e attenuati.

Sperimentazioni in altre condizioni clinicheSull’onda dei buoni risultati ottenuti nell’AIG, nell’artrite reumatoide e nelle spondiloartropatie dell’adulto, gli antagonisti del TNF sono stati sperimentati, con risultati generalmente favorevoli, in numerose altre malattie reumatiche, pediatriche e dell’adulto, resistenti alle terapie convenzionali. È stata, ad esempio, segnalata, in studi non controllati, l’ef� cacia dei farmaci anti-TNF nell’artrite associata a entesite, che costituisce l’equivalente pediatrico delle spondiloartropatie dell’adulto 24, 25. A differenza di queste condizioni, tipicamente connotate da interessamento dello scheletro assiale (articolazioni sacro-iliache e colonna vertebrale), oltre che delle articolazioni periferiche e delle entesi (aree di inserzione dei tendini e dei legamenti sull’osso), nelle forme pediatriche il coinvolgimento assiale è infrequente e tardivo, mentre prevale quello delle articolazioni periferiche e delle entesi.

SUn’ampia letteratura, soprattutto nell’adulto, ma anche nel bambino, ha mostrato una bassa incidenza di infezioni e, almeno fi no a oggi, nessuna chiara evidenza di aumentato rischio di neoplasie. È comunque necessario seguire i pazienti in trattamento ancora per molti anni per ottenere una risposta defi nitiva al secondo quesito



L’utilizzo dei farmaci anti-TNF è stato recentemente proposto per la terapia dell’iridociclite, che è una complicanza dell’AIG che colpisce il 20-25% dei bambini con la forma oligoarticolare o poliarticolare che posseggono anticorpi antinucleo circolanti 26. Sebbene la maggior parte dei bambini con questa condizione, soprattutto quando diagnosticata precocemente, risponda in maniera soddisfacente alla semplice terapia topica oculare con colliri steroidei o midriatici, una percentuale signi� cativa è refrattaria al trattamento locale ed è esposta al rischio di sviluppare danni oculari irreversibili. Questi pazienti richiedono in genere un trattamento corticosteroideo, per via sistemica o attraverso iniezioni peri-bulbari, oppure con immunosoppressori, come il methotrexate o la ciclosporina. L’ef� cacia di questi farmaci non è tuttavia supportata da studi controllati. Uno studio randomizzato su una esigua popolazione di pazienti 27 e uno studio non controllato 28 non hanno suggerito che l’etanercept sia ef� cace nell’uveite refrattaria. Alcuni studi casistici 5 hanno addirittura evocato il sospetto, poi non confermato in più recenti analisi 29, che la somministrazione di etanercept si associ a un rischio aumentato di recidive o di nuova insorgenza di iridociclite. Recenti studi non controllati hanno, viceversa, indotto a concludere che gli anticorpi monoclonali anti-TNF in� iximab e adalimumab abbiano buona ef� cacia nel trattamento di questa complicanza 30-32. Questa ipotesi dovrà essere sottoposta al vaglio di trial controllati. Ciò nonostante, i risultati favorevoli sinora conseguiti hanno indotto all’approvazione dell’in� iximab per il trattamento dei pazienti con uveite severa correlata all’AIG. Anche l’impiego dell’adalimumab è consentito per la stessa indicazione terapeutica, ma soltanto nei pazienti che abbiano dimostrato intolleranza o resistenza al trattamento con in� iximab.Una condizione clinica nella quale la terapia anti-TNF risulta spesso ef� cace è la TRAPS (TNF receptor superfamily 1A-associated periodic fever sindrome). Si tratta di una sindrome autoin� ammatoria ereditaria causata da una particolare mutazione genetica, che determina una anomalia quantitativa o qualitativa del recettore solubile per il TNF. Il conseguente de� cit di inibizione della citochina, in larga parte responsabile dell’innesco degli episodi � ogistici, può essere idealmente contrastato dall’etanercept, che, essendo un analogo del recettore solubile � siologico, può compensarne la carenza 33. È stata successivamente riportata un’esperienza positiva con l’etanercept in un’altra condizione autoin� ammatoria, la sindrome iperimmunoglobulinemia D e febbre periodica (HIDS) 34. Recentemente, si sono, tuttavia, accumulate segnalazioni di una insuf� ciente ef� cacia degli antagonisti del TNF in alcuni pazienti con queste condizioni, che hanno invece risposto brillantemente all’anakinra (vedi sotto).

Figura 3Meccanismo d’azione

dell’inibitore dell’interleuchina-1. A

sinistra, la citochina circolante si lega al recettore

di membrana, che ne trasduce il segnale. A destra, il legame dell’antagonista recettoriale

dell’interleuchina-1 (anakinra) con il recettore

di membrana impedisce l’interazione della

citochina con il recettore e, conseguentemente, la trasduzione del segnale

infi ammatorio.

SL’utilizzo dei farmaci anti-TNF è stato recentemente proposto per la terapia dell’iridociclite, che è una complicanza dell’AIG che colpisce il 20-25% dei bambini con la forma oligoarticolare o poliarticolare che posseggono anticorpi antinucleo circolanti


Anakinra e altri inibitori dell’IL-1Numerosi studi hanno dimostrato che l’interleuchina-1 (IL-1) è un mediatore chiave della � ogosi, del riassorbimento osseo e della distruzione cartilaginea, che sono i principali determinanti del danno articolare nelle artriti croniche. L’azione pro-in� ammatoria dell’IL-1 è contrastata da un inibitore naturale, che, quando presente in eccesso, impedisce il legame della citochina con il suo recettore e, conseguentemente, la trasduzione del segnale alle cellule effettrici. L’anakinra è una forma ricombinante dell’antagonista recettoriale umano, che, analogamente a quest’ultimo, frena, con effetto terapeutico, le attività biologiche dell’IL-1 attraverso l’inibizione competitiva della sua interazione recettoriale (� gura 3). Tuttavia, nonostante i risultati incoraggianti ottenuti in un trial che ha incluso 60 pazienti con AIG poliarticolare 35, l’impiego dell’anakinra non ha inizialmente incontrato particolare favore nell’AIG. Successivamente, il farmaco è stato ripreso in considerazione in quanto ne è stata segnalata l’ef� cacia in pazienti con AIG sistemica refrattaria ai preparati convenzionali, inclusi gli antagonisti del TNF. Questa osservazione è stata effettuata per la prima volta in uno studio americano, che ha riportato un importante effetto terapeutico dell’inibizione dell’IL-1 in 9 bambini con AIG sistemica 36. Successivamente, sono stati riportati i risultati del trattamento con anakinra nell’AIG sistemica e nella malattia di Still dell’adulto, che rappresenta l’equivalente dell’AIG sistemica nell’età adulta, da parte di un gruppo collaborativo francese 37. Questi autori hanno osservato una frequenza di risposta clinica meno incoraggiante rispetto a quella osservata nello studio americano. In effetti, dei 20 bambini con AIG sistemica inclusi nell’analisi soltanto 5 hanno raggiunto un miglioramento clinico pari ad almeno il 50% dopo 6 mesi di trattamento. Inoltre, all’ultima visita di follow-up, soltanto il 20% dei pazienti manteneva questo livello di ef� cacia e non più del 45% mostrava un miglioramento del 30%. Anche la valutazione della capacità dell’anakinra di ridurre la corticodipendenza ha rivelato dati complessivamente deludenti. Un altro studio ha mostrato come il trattamento con anakinra porti alla caratterizzazione di due popolazioni di pazienti con AIG sistemica apparentemente distinte. Un gruppo di pazienti va incontro a una risposta brillante al trattamento, con rapida e completa normalizzazione dei sintomi clinici e dei parametri di laboratorio nell’arco di una settimana. Un secondo gruppo mostra, viceversa, una risposta modesta o nessuna risposta. L’effetto del trattamento nel primo gruppo di pazienti è del tutto simile a quello che si osserva in alcune malattie auto in� ammatorie 38. Questo fenomeno ha indotto a ipotizzare che nell’ambito dell’AIG sistemica esistano forme a eziologia diversa, alcune delle quali assimilabili alle malattie autoin� ammatorie. In effetti, la comparazione della severità dell’interessamento articolare nei due gruppi di pazienti inclusi nello studio evidenzia come il gruppo che ha mostrato scarsa o nulla riposta all’anakinra avesse un numero nettamente maggiore di articolazioni colpite rispetto al secondo. Ciò suggerisce che l’anakinra eserciti un ef� cacia maggiore nei casi di AIG sistemica connotati da prominenza delle manifestazioni sistemiche (soprattutto febbre e rash) e da una minore estensione dell’artrite. Questi pazienti hanno, in effetti, caratteristiche cliniche più simili alle sindromi autoin� ammatorie rispetto a quelli con poliartrite più grave. In contrasto con questa ipotesi, lo studio francese sopra citato non ha notato una correlazione tra la presenza di febbre e rash all’inizio della somministrazione di anakinra e una maggiore probabilità di risposta. Una risposta conclusiva a questo quesito potrà venire soltanto da uno studio terapeutico controllato, nel quale siano registrate con particolare cura le caratteristiche cliniche dei pazienti all’inizio del trattamento.Un gruppo di condizioni nelle quali l’anakinra si è dimostrato estremamente ef� cace è rappresentato dalle malattie autoin� ammatorie associate a mutazioni del gene CIAS1 (denominate anche criopirinopatie), che comprendono la sindrome di Muckle-Wells (caratterizzata dall’associazione di orticaria, sordità e amiloidosi), la

SUn gruppo di condizioni nelle quali l’anakinra si è dimostrato estremamente effi cace è rappresentato dalle malattie autoinfi ammatorie associate a mutazioni del gene CIAS1



sindrome autoin� ammatoria familiare da freddo e la sindrome multiin� ammatoria multisistemica adesordio neonatale (CINCA). L’utilità del blocco dell’IL-1 in queste patologie è stata suggerita dalla dimostrazione che il gene CIAS1 è coinvolto nella regolazione della produzione di IL-1 e dal riscontro di una secrezione spontanea di questa citochina da parte dei monociti dei pazienti 39. D’altra parte, la dimostrazione della capacità dell’anakinra di sopprimere i sintomi clinici e di abbattere la risposta � ogistica ha confermato, in maniera indiretta, il ruolo prominente dell’IL-1 nella patogenesi di queste condizioni. Le evidenze del ruolo terapeutico dell’inibizione dell’IL-1 nelle sindromi auto in� ammatorie si sono recentemente ampliate in virtù della dimostrazione dell’ef� cacia dell’anakinra in pazienti con TRAPS e HIDS resistenti agli antagonisti del TNF (vedi sopra) e in casi di febbre familiare mediterranea non responsiva alla somministrazione di colchicina 40. Recentemente è stata anche riportata una ef� cacia spettacolare dell’anakinra in 3 pazienti con pericarditi ricorrenti. Questo ha indotto a supporre che alcune forme di pericardite ricorrente idiopatica appartengano al novero delle sindromi auto in� ammatorie 41.

L’effetto collaterale principale dell’anakinra è rappresentato da dolore urente, spesso accompagnato da reazioni eritematose, nel sito di iniezione. Le reazioni locali rendono spesso problematica la somministrazione continuativa di questo trattamento, che richiede l’esecuzione di iniezioni sottocutanee con frequenza quotidiana. Negli ultimi anni, la ricerca farmacologica ha messo a punto nuove molecole capaci di antagonizzare l’IL-1 analogamente all’anakinra, ma dotate di una emivita molto più lunga e quindi somministrabili a intervalli più prolungati. Un primo esempio è rappresentato dal rilonacept, una proteina di fusione a lunga durata d’azione prodotta con la tecnologia “cytokine Trap” e dotata di una elevata af� nità per l’IL-1. Questo farmaco, somministrato per via sottocutanea con cadenza settimanale, si è dimostrato notevolmente ef� cace nelle criopirinopatie 42. Una seconda molecola è il canakinumab, un anticorpo monoclonale interamente umano capace di neutralizzate ef� cacemente le attività biologiche dell’IL-1β. Può essere infuso per via endovenosa o sottocutanea. Uno studio randomizzato contro placebo nelle criopirinopatie ha mostrato che il trattamento con canakinumab sottocute ogni 8 settimane si è associato a remissione dei sintomi nella maggior parte dei pazienti 43. Sulla scorta dei risultati soddisfacenti ottenuti nelle malattie autoin� ammatorie, è stato preso in considerazione l’utilizzo dei nuovi inibitori di IL-1 anche nell’AIG sistemica. Le esperienze preliminari in questa patologia sono state assai incoraggianti e hanno aperto la strada

a veri� che nel contesto di trial controllati. La disponibilità di farmaci somministrabili a intervalli di 1 o 2 settimane o più e privi dei succitati effetti avversi locali dell’anakinra offre ai pazienti affetti da malattie IL-1-mediate, che necessitano di una copertura terapeutica in genere assai prolungata, la prospettiva di un regime di trattamento molto più semplice e accettabile.

Inibitore dell’interleuchina-6Numerosi studi hanno rivelato che l’azione degli antagonisti del TNF è meno soddisfacente nel sottogruppo di pazienti con AIG a esordio sistemico. Ciò è con ogni probabilità secondario al peculiare pro� lo citochinico di questa malattia, nella quale si ritiene che il ruolo patogenetico svolto dall’interleuchina-6 (IL-6) sia preponderante rispetto a quello del TNF 44.L’IL-6 è una citochina pleiotropica, che si ritiene implicata nell’induzione della febbre e della sintesi di varie proteine di fase acuta e nello sviluppo delle principali complicanze dell’AIG sistemica, come il rallentamento della crescita, l’osteoporosi


e l’anemia. L’IL-6 esplica le proprie attività biologiche attraverso l’interazione con la glicoproteina di membrana gp130, che media l’attivazione del segnale intracellulare. La molecola citochinica, tuttavia, non è in grado di connettersi direttamente al gp130, se non dopo essersi congiunta ai propri recettori, di membrana (IL-6R) o solubile (sIL-6R), sino a formare complessi eterodimerici IL6/IL-6R, che hanno la capacità di legarsi al gp130 (� gura 4). Nell’ambito dei diversi approcci mirati a bloccare l’attività dell’IL-6, il più fruttuoso è risultato quello diretto a inattivare il recettore della citochina attraverso la sintesi di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, denominato tocilizumab. Questo farmaco si è dimostrato capace di inibire competitivamente il legame di IL-6 con i propri recettori, quello di membrana e quello solubile, e di prevenire la formazione dei complessi IL-6/IL-6R, con conseguente arresto della trasduzione del segnale attraverso il gp130. I primi studi sull’impiego del tocilizumab in pazienti con AIG sistemica attiva e severa ne hanno mostrato risultati importanti, con rapida attenuazione della febbre e della sintomatologia articolare e pronta normalizzazione degli indicatori bio-umorali di � ogosi 45. Queste favorevoli esperienze preliminari sono state di recente confermate dagli eccellenti risultati ottenuti in uno studio controllato giapponese 46. Questo studio ha arruolato 56 pazienti con AIG sistemica, di età compresa fra 2 e19 anni, ed è stato condotto con lo stesso disegno precedentemente descritto per l’adalimumab. Al termine della prima fase dello studio, in aperto, la frequenza di risposta al 30%, 50% e 70% è stata, rispettivamente, pari al 91%, 86% e 68%. La frequenza degli stessi livelli di risposta alla 48 settimana di trattamento è stata estremamente elevata (98%, 94% e 90%, rispettivamente). Gli effetti collaterali gravi registrati in questo studio sono stati reazioni ana� lattiche, emorragia intestinale, bronchite e gastroenterite. Un secondo studio controllato multicentrico sul tocilizumab nell’AIG sistemica è attualmente in corso. È importante sottolineare come l’effetto degli antagonisti di IL-1 nell’AIG sistemica discussi in precedenza non sia in contraddizione con l’ef� cacia dell’inibizione di IL-6, in quanto IL-1 è in grado di indurre la produzione di IL-6.

AbataceptIl CTLA4-Ig o abatacept appartiene a una nuova classe di farmaci che agiscono a monte della cascata citochinica, sopprimendo l’attivazione dei T-linfociti. Come è noto, i T-linfociti richiedono almeno due diversi segnali per raggiungere la piena attivazione: il primo si genera dopo la presentazione da parte delle cellule che presentano l’antigene (APC) del peptide processato e complessato con un particolare antigene HLA al T- cell receptor; il secondo è il cosiddetto segnale co-stimolatorio, che viene fornito dal legame tra il recettore CD28 presente sui T-linfociti e il recettore CD80/86 (B7-1 o B7-2) presente sulla super� cie delle APC . Il CTLA-4 è un secondo recettore che si lega sia al CD80 sia al CD86 con af� nità da 500 a 2.500 volte maggiore rispetto al CD28. La congiunzione dell’abatacept con le molecole CD80/86 previene la loro interazione con il recettore CD28 e quindi blocca il secondo segnale necessario per l’attivazione dei T-linfociti (� gura 5).

Figura 4Fisiopatologia molecolare dell’interleuchina-6. La molecola citochinica acquisisce la capacità di connettersi alla glicoproteina di membrana gp130, che media l’attivazione del segnale intracellulare, soltanto dopo la connessione con i propri recettori, di membrana (IL-6R) o solubile (sIL-6R), e la formazione di complessi eterodimerici IL6/IL-6R.



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Bibliografi a

L’abatacept è una proteina solubile composta dalla porzione extra-cellulare del CTLA4 umano e da un frammento della regione Fc di una IgG1 umana. In generale, il metodo di modulazione arti� ciale della risposta immunitaria seguito nello sviluppo di questo farmaco è molto interessante in quanto consente, almeno teoricamente, di evitare la tossicità associata alla lisi cellulare, colpendo esso, in maniera speci� ca, soltanto le cellule T che hanno ricevuto lo stimolo all’attivazione. Il razionale per l’impiego degli inibitori dell’attivazione linfocitaria, come l’abatacept, nelle artriti croniche è fornito dalla nozione che le artriti croniche siano la conseguenza di una risposta autoimmune secondaria all’attivazione di T-linfociti autoreattivi.

Figura 5Meccanismo d’azione del

CTLA4-Ig (abatacept). La congiunzione dell’abatacept

con la molecola CD80/86 previene la sua interazione

con il recettore CD28 e quindi blocca il secondo

segnale necessario per l’attivazione dei T-linfociti


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L’abatacept è già registrato per il trattamento dell’artrite reumatoide dell’adulto, a seguito delle dimostrazioni della sua ef� cacia in questa malattia. Questo farmaco è stato recentemente sperimentato con risultati positivi in 190 bambini con AIG 47. Questo studio ha adottato un disegno simile a quello dianzi descritto a proposito dell’adalimumab e ha mostrato livelli di ef� cacia e un pro� lo di tollerabilità simili a quelli osservati nei trial sugli anti-TNF. Un aspetto molto importante dello studio è inerente alla dimostrazione che l’abatacept possa essere ef� cace in una percentuale non irrilevante di pazienti refrattari agli anti-TNF. Questo induce a ritenere che questo farmaco possa costituire un’opzione aggiuntiva per il trattamento dei casi più dif� cili di AIG.

RituximabIl rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro l’antigene CD20 dei B-linfociti. È costituito da una immunoglobulina IgG1 costruita attraverso l’assemblaggio di regioni variabili murine e di sequenze costanti umane. La sua somministrazione produce una profonda deplezione dei B-linfociti e il suo impiego è quindi teoricamente indicato nelle malattie autoimmuni in cui vi è prominente produzione di autoanticorpi patogenici, prima fra tutte il lupus eritematoso sistemico (LES).In realtà, questo farmaco non appare del tutto adeguato a ridurre la generazione di autoanticorpi in quanto le plasmacellule, che ne sono la principale sorgente, non posseggono l’antigene CD20. È stato, in effetti, ipotizzato che il miglioramento clinico indotto dal rituximab nelle malattie immuno-mediate sia piuttosto secondario all’inibizione di altre funzioni immunologiche delle cellule B potenzialmente implicate nel processo patogenetico, come la capacità di fungere da cellule presentanti l’antigene, di produrre citochine e di stimolare l’attivazione dei T-linfociti 48. Il meccanismo attraverso cui il rituximab determina distruzione delle cellule bersaglio non è chiaro, ma si presume coinvolga processi di citotossicità anticorpo-dipendente, lisi mediata dal complemento o apoptosi.

Sx



29 Saurenmann RK, Levin AV, Feldman BM, et al. Risk of new-onset uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with anti-TNFalpha agents. J Pediatr 2006; 149: 833-836.

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Esistono segnalazioni aneddotiche di un effetto favorevole di questo farmaco, in monoterapia o in associazione ad altri immunosoppressori, in casi di LES giovanile con manifestazioni cliniche estremamente severe e refrattarie al trattamento corticosteroideo o immunosoppressivo, quali anemia emolitica, trombocitopenia, nefrite proliferativa e interessamento del sistema nervoso centrale (isolato o associato alla presenza di anticorpi antifosfolipidi) 49. L’impiego del rituximab sta suscitando molto interesse nella nefrite lupica, dove il suo utilizzo può rappresentare un’alternativa potenzialmente dotata di minore tossicità a lungo termine rispetto alla ciclofosfamide. Questo farmaco è stato inoltre incluso tra le possibili opzioni terapeutiche per i bambini con dermatomiosite giovanile severa o resistente alle terapie convenzionali 50 ed è stato recentemente utilizzato con qualche successo in forme particolarmente gravi di AIG sistemica 51.Sebbene il rituximab sia stato generalmente ben tollerato nei pochi casi sinora trattati, non devono essere trascurati i possibili effetti secondari cui possono andare incontro i pazienti con malattie autoimmuni, ad esempio le reazioni infusionali, l’ipogammaglobulinemia, lo sviluppo di anticorpi anti-chimerici e l’aumentata suscettibilità all’insorgenza di infezioni opportunistiche. La necessità di fornire una contemporanea terapia con immunoglobuline endovena è tuttora controversa 52. È’inoltre necessario tener presente che i soggetti che hanno ricevuto da poco questo trattamento possono non sviluppare una risposta ef� cace alle vaccinazioni. Inoltre, gli effetti a lungo termine del rituximab sul sistema immunitario in via di sviluppo non sono noti.

ConclusioniL’introduzione dei farmaci biologici sta rivoluzionando l’approccio terapeutico alle malattie reumatiche. Mentre � no a pochi anni fa il trattamento di queste condizioni era basato sull’impiego di farmaci ad azione in larga misura non speci� ca, sono oggi disponibili molecole so� sticate e costruite per bloccare con la massima precisione le principali componenti del processo patologico. Gli studi terapeutici condotti a partire dal 2000 hanno dimostrato che questi preparati posseggono una potenza terapeutica superiore rispetto ai classici farmaci antireumatici

SL’impiego del rituximab sta suscitando molto interesse nella nefrite lupica, dove il suo utilizzo può rappresentare un’alternativa potenzialmente dotata di minore tossicità a lungo termine rispetto alla ciclofosfamide


41 Picco P, Brisca G, Traverso F, et al. Successful treatment of idiopathic recurrent pericarditis in children with interleukin-1beta receptor antagonist (anakinra): an unrecognized autoinfl ammatory disease? Arthritis Rheum 2009; 60: 264-268.

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50 Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis: a report of four pediatric patients. Arthritis Rheum. 2007; 56 :3107-3111.

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e un pro� lo di tollerabilità globalmente soddisfacente. La veri� ca dell’effetto favorevole di farmaci in grado di inibire selettivamente singole molecole ha anche fornito preziose informazioni di tipo patogenetico confermando in maniera indiretta il ruolo svolto dalle stesse molecole nel sostenere il processo patologico. Questo processo, nel quale le informazioni ottenute al letto del malato forniscono un impulso a stimolare ricerche di laboratorio sulla patogenesi della malattia viene denominato “reverse translation”, in contrapposizione alla classica “translational medicine”, in cui le ricerche di laboratorio rappresentano il punto di partenza per individuare terapie ef� caci 15. È comunque importante sottolineare che gli agenti biologici non rappresentano a tutt’oggi un’alternativa ai classici farmaci antireumatici e che il loro impiego deve essere preso in considerazione soltanto nei pazienti affetti dalle forme più severe e refrattarie, a rischio di sviluppare danni irreversibili a carico degli organi colpiti o seri effetti collaterali legati alla necessità di una prolungata terapia corticosteroidea o immunosoppressiva. Prima che gli agenti biologici trovino impiego su più larga scala, è, in ogni caso, necessario che venga fornita una adeguata risposta a numerosi quesiti clinici tuttora aperti 53. È, ad esempio, fondamentale l’identi� cazione di fattori prognostici suf� cientemente af� dabili e capaci di individuare nelle fasi precoci della malattia i pazienti destinati ad andare incontro ad un decorso più aggressivo, oppure connotati da un rischio elevato di risultare refrattari ai trattamenti convenzionali. Queste informazioni contribuirebbero a rendere più razionale l’approccio terapeutico, inducendo a riservare (e a prescrivere più precocemente) le terapie più potenti, come quelle basate sui farmaci biologici, soltanto ai pazienti che ne hanno realmente bisogno. È presumibile che la diversa suscettibilità all’effetto delle terapie sia in larga misura correlata al peculiare “modo di reagire” dei singoli individui 54. Inoltre, poiché il numero di pazienti a oggi studiati è ancora relativamente limitato, sono necessarie indagini su casistiche molto più ampie per poter de� nire con adeguatezza il pro� lo di tossicità dei diversi preparati e veri� care se essi possono essere somministrati senza rischi per tempi lunghi nei pazienti pediatrici. Un ultimo aspetto, certamente non secondario, è rappresentato dal costo di queste terapie, che è assai elevato. Ciò rende imprescindibile, nel momento della loro prescrizione, anche una attenta valutazione del rapporto costi-bene� ci. ■



6 In quale delle seguenti connettiviti sistemiche vi è meno esperienza sulle terapie biologiche?

artrite idiopatica giovaniledermatomiosite giovanilelupus eritematoso sistemicospondiloartropatiesclerodermia

7 Quale di queste combinazioni di farmaci biologici è stata sinora sperimentata nell’artrite idiopatica giovanile?

In� iximab + anakinraetanercept + anakinraadalimumab + abatacepttocilizumab + etanerceptnessuna delle precedenti

8 Qual è la principale infezione che deve essere esclusa prima di iniziare un trattamento con antagonisti del TNF?

epatiteBbrucellositubercolosiepatite CHIV

9 Qual è il principale e� etto collaterale dell’anakinra?

dolore ed eritema nel sito di iniezioneaumentata frequenza di infezioni intercorrentinausea e vomitocefaleashock ana� lattico

10 Quale dei seguenti farmaci biologici ha un meccanismo d’azione diverso dall’inibizione di una citochina?

adalimumababataceptin� iximabetanercepttocilizumab

a–b–c–d–e–





Questionario di valutazione apprendimento ECM

Scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda. Per il superamento del test di valutazione dell’apprendimento è necessario rispondere correttamente all’80% delle domande proposte (12 su 15)

1 Quale dei seguenti farmaci non è un agente biologico?

in� iximabanakinramethotrexateetanercepttocilizumab

2 Quale dei seguenti farmaci biologici è una molecola interamente umana?

etanerceptin� iximabadalimumabrituximabanakinra

3 Quale dei seguenti farmaci biologici non ha ad oggi indicazione nell’artrite idiopatica giovanile

abataceptin� iximabanakinratocilizumabrituximab

4 Quale dei seguenti farmaci biologici è stato più utilizzato nel lupus eritematoso sistemico?

rituximabanakinraabataceptin� iximabetanercept

5 Quale dei seguenti farmaci biologici è stato più utilizzato nella dermatomiosite giovanile?

rituximabetanerceptabataceptadalimumabin� iximab







11 Quale dei seguenti farmaci biologici ha e� cacia maggiore nelle criopirinopatie?

rituximabanakinraetanerceptabataceptadalimumab

12 Quale dei seguenti farmaci biologici agisce sopprimendo l’attivazione dei T-linfociti?

adalimumabin� iximababataceptetanercepttocilizumab

13 Quale dei seguenti farmaci biologici ha azione depletiva sui B-linfociti?

etanerceptrituximab



a–b–

abatacepttocilizumabanakinra

14 Quale dei seguenti farmaci biologici ha meno indicazioni nell’artrite idiopatica giovanile sistemica?

anakinraetanercepttocilizumabrilonaceptcanakinumab

15 Quale di questi farmaci biologici non viene somministrato per via sottocutanea?

etanerceptrilonaceptadalimumabanakinrain� iximab

c–d–e–



corso ecm a distanza a cura di imagine · riassunto l’introduzione dei farmaci biologici ha...

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