cours n°9 facteurs de variabilité de la réponse aux
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UE 3 - Pharmacologie
Professeur Evelyne Jacqz-Aigrain.
Le 7 Décembre 2012 de 10h30 à 12h30
Ronéotypeur : Félix Felici
Ronéolectrice : Clélia Thouement
Cours n°9
Facteurs de variabilité de la réponse aux
médicaments
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I – Facteurs de Variabilité
A) Pathologie
1) Insuffisance Rénale
2) Insuffisance hépatique
3) Interactions médicamenteuses
a) Interactions pharmacocinétiques
b) Interactions pharmacodynamiques
B) Pharmacogénétique
C) Âge (enfant, sujet âgé)
II – Monitoring des médicaments (surveillance des concentrations)
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I – Facteurs de variabilité
Les trois facteurs majeurs de variabilité des effets des médicaments sont ceux liés à la pathologie, à la
pharmacogénétique et à l’âge (il en existe d’autres de moindre importance, cf. diapos)
Ils auront un impact sur les effets des médicaments, à savoir l’efficacité et la toxicité.
Il faut se rappeler que dans les livres de thérapeutique, les doses recommandées sont adaptées à un
individu moyen (inclus dans les essais thérapeutiques qui ont permis la mise sur le marché du
médicament) mais il va toujours exister des patients qui vont avoir besoin de thérapeutiques administrées
à des doses différentes à cause de facteurs de variabilité.
Pour une dose standard : efficacité chez 80% des patients traités → dans 20% des cas le médicament est
inefficace, et dans 5 à 20% des cas des effets indésirables apparaissent, c’est pourquoi il est utile de
connaître les facteurs de variabilité.
Ces facteurs ont un impact sur la présentation de la maladie (clinique), sur la pharmacocinétique
(ADME, et principalement métabolisme et élimination), et sur la pharmacodynamique (effecteurs
des médicaments : récepteurs, canaux ioniques, transporteurs, …)
A) Pathologie (IR et IH, dont les impacts seront différents) et interactions
médicamenteuses
1) Insuffisance rénale
Elle altère principalement l’élimination rénale des médicaments en diminuant la filtration glomérulaire et
la sécrétion tubulaire → globalement, la demi-vie d’élimination est allongée, en ce qui concerne les
médicaments à élimination rénale prédominante.
.Il existe également des altérations secondaires (selon le type de pathologie rénale) qui peuvent affecter le
volume de distribution (par hypoalbuminémie par exemple).
Conséquences : l’effet thérapeutique sera prolongé → une adaptation de la posologie est nécessaire, soit
en diminuant la dose à intervalles constants, soit augmenter l’intervalle, à dose constante.
Cette adaptation s’impose d’autant plus que la fourchette thérapeutique est étroite, donc que le risque
thérapeutique est important.
2) Insuffisance hépatique
Plus compliqué : on ne sait pas très bien ce qu’il se produite, car on observe des variations qui vont
dépendre de l’étiologie de la maladie hépatique, de l’âge du patient, et autres facteurs qu’il est difficile de
standardiser pour en caractériser l’impact sur les médicaments.
Les trois facteurs potentiellement impliqués sont : le débit sanguin hépatique, la masse hépatique et la
fonction des hépatocytes.
Il faut une insuffisance hépatique à un stade avancé pour que le métabolisme des médicaments soit
affecté.
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L’alcool modifie le profil de métabolisme de certains médicaments en induisant des cytochromes
(notamment celui de l’alcool) → il faut en tenir compte également dans les hépatites alcooliques.
Outre le métabolisme hépatique des médicaments, il y aura potentiellement des impacts sur toutes les
synthèses hépatiques (protéiques en particulier) et donc des modifications potentielles d’interactions
avec les protéines.
L’impact sera plus important pour les molécules à extraction hépatique prédominante.
3) Interactions médicamenteuses
Extrêmement importantes car responsables d’accidents thérapeutiques. On en sait peu à ce sujet et on peut
en créer de manière assez fréquente (ordonnances très longues).
Elles sont de deux types : soit cinétiques (impact sur la dose), soit dynamiques (impact sur l’effet)
a) Interactions pharmacocinétiques
La majorité les interactions pharmacocinétiques vont avoir lieu au niveau des biotransformations
hépatiques.
Elles sont liées de manière très importante au métabolisme des Cytochromes P450 (superfamille
d’enzymes capables de prendre en charge à peu près tous les médicaments, toxiques, polluants auxquels
l’organisme est exposé)
Ces cytochromes P450 sont divisés en familles, puis sous-familles dans lesquelles on classe les enzymes
en fonction de leur séquence en acides aminés.
Ce sont les familles de 1 à 4 qui métabolisent les médicaments.
On les classe ensuite en sous-familles (auxquelles on attribue une lettre).
L’enzyme en particulier est caractérisée par un numéro, qui est chronologique : donnés au moment de la
découverte des différentes enzymes (Nomenclature internationale qui inclut tous les cytochromes de la
nature : par exemple, dans la famille 2D, 2D1 à 5 ne sont pas retrouvés dans l’espèce humaine, alors que
2D6 l’est)
Les trois familles les plus importantes sont les Cytochromes P450 3A (3A4 concerne plus de 50% des
médicaments : possibilité d’induction ou d’inhibition), 2D6 et 2C (responsables de polymorphismes
pharmacogénétiques).
Ces interactions sont de deux types : inhibition ou induction.
Induction enzymatique : augmentation de l’activité du métabolisme de ces enzymes →
élimination plus rapide, donc diminution voire perte de l’effet thérapeutique (Cyclosporine,
Éthinylestradiol, antiépileptiques, rifampicine + œstroprogestatifs, éthanol, aliments comme le
millepertuis, …)
En revanche, ces enzymes peuvent prendre en charge différents types de médicaments et pas forcément
avec une spécificité de substrat très stricte : si jamais une enzyme manque, une autre peut être utilisée,
c’est une déviation de métabolisme, et le métabolite (différent) formé peut être neutre, actif ou toxique.
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En somme : soit ces interactions médicamenteuses n’auront pas d’effet, soit au contraire (et à l’extrême)
un effet toxique majeur lié à la hausse de concentration du métabolite actif ou à l’apparition d’un
métabolite différent (plus rare).
Cyclosporine : immunosuppresseur (greffes, maladies immunologiques)
Éthinylestradiol : pilule
Cimétidine : protecteur gastrique
Phénobarbital : antiépileptique
Deux exemples d’induction :
Interaction médicamenteuse avec la contraception orale : rifampicine, antirétroviraux, griséofuline,
anticonvulsivants (sauf la Dépakine).
Inhibition enzymatique compétitive ou non : bloque l’élimination → le médicament est métabolisé
de manière moins efficace, donc sa concentration augmenter, son effet va être exagéré, et si la
concentration est trop haute, il peut y avoir une toxicité.
Deux exemples d’inhibition :
Ketoconazole : antifongique extrêmement inhibiteur (du CYP 450 3A4 notamment).
Cisapride : anti-reflux.
Torsades de pointes : troubles du rythme liés à une anomalie de conduction ventriculaire.
Pamplemousse : facteur environnemental majeur responsable de l’inhibition enzymatique du 3A (exemple
de l’halofantrine : la concentration est 4 fois plus importante si le patient a mangé du pamplemousse,
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plutôt que s’il a bu de l’Évian → risques de troubles de la conduction de l’espace QT dû à l’effet toxique
de l’halofantrine).
Conclusion : L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée (très difficile si > 3).
Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si
- sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal, sujet âgé, enfant ...)
- molécule à risque (index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4 car beaucoup
d’interaction)
Importance de la pharmacovigilance : il faut signaler les nouvelles interactions.
b) Interactions pharmacodynamiques
- Diminution des effets (antagonisme)
a) Antagonisme pharmacologique compétitif : via les mêmes récepteurs (Ex : bêtabloquants et bêta-2
mimétiques)
b) Antagonisme fonctionnel (ou physiologique) : via des récepteurs différents (Ex : AINS (diminution
de synthèse des prostaglandines) et antihypertenseurs)
- Augmentation des effets (agonisme)
a) Via des récepteurs identiques : bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2 (co-prescription inutile)
b) Via des récepteurs différents : furosémide + spironolactone, dobutamine + dopamine
c) Via des mécanismes différents complémentaires : bêta-lactamine + aminoside (agissent par des
mécanismes différents sur certaines bactéries : effet amplifié)
d) Via des mécanismes indirects : sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant (effet annexe :
hypoglycémiant)
Cet agonisme découle d’une synergie qui peut être : partielle (effet global inférieur), additive (effet
global identique) ou potentialisatrice (effet global supérieur).
Exemple de contre-indication classique : association d’un tricyclique (bloque la recapture neuronale des
amines) et d’un Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO) → risque d’à-coup hypertensifs sévère.
B) Pharmacogénétique
C’est l’étude des variabilités génétiques de réponse aux médicaments. Elle peut être liée au médicament
(d’ordre pharmacocinétique → métabolisme, ou pharmacodynamique → récepteurs) ou à la maladie.
Polymorphisme d’une séquence d’ADN chromosomique : modification de séquence observée chez plus
de 1 % de la population → suffisamment fréquent pour affecter la thérapeutique et être pris en compte.
Polymorphismes pharmacogénétiques :
- Cibles des médicaments : récepteurs beta-adrénergiques (si non-fonctionnels, pas de réponse aux
beta-agonistes donnés dans le cas de l’asthme par exemple), enzyme de conversion et réponse aux
IEC
- Métabolisme des médicaments : altérant la synthèse enzymatique normale.
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Exemple de la N-acétyltransférase : enzyme de conjugaison (phase II) qui favorise l’élimination de la
molécule en augmentant sa taille et
son hydrosolubilité.
Histogramme des concentrations
plasmatiques de l’Isoniazide, donné
à une dose extrêmement
standardisée à tous les sujets.
Or les concentrations varient de 0 à
12, 6 heures après administration.
De plus, il y a deux modes (groupes
de patients), séparés par un anti-
mode (3 mg/L).
Variabilité des concentrations
obtenues expliquée de plusieurs
manière mais Evans a constaté que
50% des individus n’ont pas la
NAT2, donc ne peuvent pas
métaboliser l’Isoniazide par cette voie. Les autres voies de métabolisme empruntées sont différentes selon
les individus, et sujettes à une variabilité supplémentaire.
Exemple 2 concernant le CYP2D6 (seul de sa famille, chez les humains) = 25 à 30% des CYP du foie, et
métabolise tous les bêtabloquants : absent chez 7% des européens.
Découvert grâce à la Debrisoquine (antihypertenseur, en 1970/80 environ, mis sur le marché en
Angleterre puis retiré du marché) : dose standardisée proposée à 200 mg/jour → 5 à 10% des individus
traités avaient des accidents hypotensifs majeurs, et 20 à 25% avaient besoin de 400 mg/jour pour être
traités.
Certains individus sont constitutionnellement faits pour ne pas répondre au médicament.
On définit alors deux groupes d’individus :
a) Métaboliseurs lents (ne possèdent pas l’enzyme) :
- Minoritaires
- Homogène : peu de variabilité (car la variabilité s’exerce sur une enzyme qui existe et pas sur une
enzyme absente)
- Absence de métabolisme aboutissant à un surdosage voire de la toxicité.
b) Métaboliseurs rapides :
- Majoritaires
- Hétérogènes : c’est sur l’enzyme en question que vont s’exercer tous les facteurs de variabilité
(induction enzymatique, impact d’une pathologie, …)
- Risques d’inefficacité thérapeutique par : élimination trop rapide, non-métabolisme de pro-
drogues
Mécanismes moléculaires d’inactivation :
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Réarrangements géniques : délétion complète (métaboliseurs lents), duplication génique (métaboliseurs rapides)
Mutations : sites d’épissage, codon stop, changement d’acide aminé
Ces mécanismes aboutissent à une absence d’enzyme ou à une enzyme modifiée (instable, non
fonctionnelle, …).
La pharmacogénétique n’est pas une maladie mais une variabilité : seuls un ou deux exemples d’enzymes
responsables de métabolisme endogène et de métabolisme du médicament → pas d’effet en dehors du
traitement.
La pharmacogénétique est la première étape de la médecine personnalisée.
Caractérisation du métabolisme individuel : on peut caractériser le phénotype, ou le génotype.
- Phénotype : par prise du médicament (en l’absence de toute altération métabolique ou interaction
médicamenteuse) puis détermination du rapport médicament/métabolite.
- Génotype : très simple, par prise de sang. En revanche, c’est loin de l’activité enzymatique car il
existe d’autres voies métaboliques → on caractérise l’anomalie (non-présence d’une enzyme par
exemple) mais pas la conséquence de cette anomalie (caractérisée, elle, par le phénotype).
Conséquences thérapeutiques dépendantes :
a) Du médicament :
Actif (dont encore plus actif) ou pro-drogue (inactif)
Importance de la voie de métabolisme concernée (si voie majeure voire exclusive : important,
voie mineure : peu d’importance)
Possibilités de déviation de métabolisme et métabolites qui en sont issus (potentiellement
toxiques…)
Fourchette thérapeutique
b) De l’individu :
Métaboliseur lent : effet thérapeutique accru, toxicité
Métaboliseur rapide (voire très rapide) : effet insuffisant, interactions médicamenteuses,
synthèse de métabolites réactifs (potentiellement toxiques)
À l’heure actuelle, on n’a pas de vraie preuve de l’importance majeure de la pharmacogénétique, sauf
dans le cas de la TPMT (seule enzyme qui métabolise l’azathioprine et la 6-mercaptopurine qui sont des
immunosuppresseurs : si déficience et prise de ces médicaments → aplasie médullaire).
Place de la pharmacogénétique :
En clinique : Mise à disposition du médecin de tests de dépistage du polymorphisme génétique, réalisables en routine (que la TPMT), permettant de prédire la réponse ou de cerner le risque
d’accident médicamenteux.
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C) Variabilité liée à l’âge (enfant, sujet âgé).
Si on donne à un enfant des doses extrapolées des doses adultes, on a des catastrophes (par rapport au
poids) : les doses ne sont pas adaptées à la maturation de l’enfant, qui ne métabolise pas (ou du moins pas
comme un adulte).
Chez l’enfant il y a environ 50 à 70% des médicaments utilisés sans Autorisation de Mise sur le Marché.
De plus il y a une variabilité importante qui a un impact sur : la dose, la relation dose-effet et sur la
toxicité.
Principales étapes pharmacocinétiques en fonction de l’âge : L’ensemble ADME conditionne l’exposition
et donc la dose. L’exposition et les relations médicaments / cible (récepteur, transporteur) conditionne la
réponse thérapeutique.
Absorption : Voici un graphique qui présente l’évolution des différents paramètres d’absorption
intestinale en fonction de
l’âge (C).
On constate qu’il faut attendre
entre 5 et 10 ans pour que ces
paramètres soient à peu près
équivalents à ceux de l’adulte.
Avant cet âge là, l’absorption
et la biodistribution doivent
être étudiées spécifiquement.
Distribution : La biodistribution est différente car un enfant n’a pas la même composition corporelle
qu’un adulte (B).
En dessous de six mois, il y a plus
d’eau et moins de graisse : impact sur
la distribution dans l’eau et dans les
graisses.
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Métabolisme : Chez les petits, l’activité enzymatique est plus basse (voire nulle) (A)
On remarque que le profil de maturation de
chaque enzyme est particulier. On peut
globalement considérer qu’à partir de 10 ans
l’activité enzymatique est semblable à celle de
l’adulte (mais on peut / doit vérifier quand
même, sait-on jamais).
IMPORTANT : Dose du paracétamol !
Il y a TOUJOURS un QCM à ce
propos :
60 mg/kg/jour ou 15 mg/kg/prise (avec
4 prises par jour)
On remarque en étudiant le
métabolisme du paracétamol
qu’il n’y a pas de retard de
métabolisme : il est éliminé en
quantités identiques, mais le
profil métabolique n’est pas le
même → la glucuroconjugaison
est quasi-inexistante chez le
nouveau-né (remplacée par la
sulfoconjugaison), ce qui
implique d’une part qu’il faut
connaître ces profils, et d’autre
part que les interactions ne
seront pas les mêmes chez
l’enfant et chez l’adulte. (cf. ci-
dessous)
Elimination : Rénale (Normale pour un adulte 1.73 m² : DFG = 120 mL/min).
L’élimination des médicaments est influencée par la filtration rénale à partir du moment où la clairance
est affectée de manière notable (60 mL/min pour 1.73 m²).
À partir de six mois environ, on est au dessus de 60 mL/min, avant cet âge il faut prendre en compte
particulièrement la filtration glomérulaire. (D)
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En somme :
Absorption : 10 ans
Distribution : 6 mois
Métabolisme : 10 ans
Elimination : 6 mois
Exemple de l’Amikacin : médicament à
élimination rénale prédominante
(pharmacocinétique différente en
dessous de 6 mois).
Si on observe la Clairance (en gras) on
constate (et ce pour tous les paramètres
pharmacocinétiques) que non seulement
la valeur change mais également la
variabilité (l’intervalle de variation).
Pour comprendre, analogie avec la marche : un enfant sait généralement marcher à deux ans, mais si ce
n’est pas le cas, ce n’est pas grave. Si à dix ans il ne sait pas marcher, c’est un problème.
La vitesse de maturation est variable selon les enfants. Aussi, la variabilité pharmacocinétique à
l’intérieur d’un même groupe d’âge est d’autant plus importante que le groupe d’âge est petit.
Il faut tenir compte de l’immaturité pharmacocinétique (métabolique) pour adapter les médicaments et
schémas posologiques à l’enfant.
Les risques toxiques sont d’autant plus importants que l’enfant est petit (en termes de maturation d’une
part, mais également en termes de croissance et de développement intellectuel, qui chez l’adulte sont déjà
achevées : risques spécifiques à l’enfant).
C’est également valable pour les sujets âgés et les extrêmes de la vie sont les personnes à surveiller en
pharmacologie.
Exemple du Cisapride (cf. ci-dessous) : très largement utilisé contre les troubles gastro-œsophagiens
chez l’adulte. Si surdosage : troubles de la conduction et du rythme ventriculaire (torsades de pointes).
Il a été donné aux sujets âgés (torsades de pointes, décès), et aux enfants par extrapolation de la dose
(augmentation de l’espace QT : 0.49 s au lieu de 0.41 s → facteur majeur de troubles du rythme
ventriculaire : décès).
Pourquoi est-il inefficace ? Il passe par le CYP450 3A qui ne fonctionne pas chez le nouveau-né, on a
également donné une dose trop importante pour le degré de maturation de l’enfant et il y a eu interaction
médicamenteuse (que l’on ne voit pas ici) → décès chez le sujet âgé comme chez le nouveau-né.
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Il y a maintenant des recommandations d’évaluations posologiques concernant chaque tranche d’âge
(schéma ci –dessus, à droite), car pour chaque âge on aura des problèmes particuliers. Cette population est
beaucoup plus hétérogène que pour l’adulte jeune (de 20 à 50 ans) et que pour le sujet âgé.
II – Monitoring des médicaments
Arguments justifiant ce monitoring (surveillance des concentrations) :
- On les mesure quand il y a une relation concentration-effet (efficacité ou toxicité) positive, et
on adapte en fonction : si il n’y a pas d’effet, on augmente la dose si la concentration est trop
basse, et si il y a toxicité, on regarde si c’est une concentration trop élevée qui l’explique.
- Il faut une fourchette thérapeutique étroite : on ne mesure la concentration que quand elle doit
être précise (antibiotiques : pas de monitoring, car fourchette thérapeutique large).
- Si la variabilité pharmacocinétique est élevée (liée à l’induction, ou génétique notamment).
- Il faut que la méthode de dosage soit validée (évidemment : si on ne sait pas doser le paramètre,
inutile de prendre un tube de sang).
- Il faut que le paramètre de dosage soit validé : on peut la mesurer à son taux résiduel ou au pic,
mais il faut connaître la valeur normale qui correspond à cette mesure.
- Il faut une valeur cible définie : précise, et on adapte le dosage en fonction de cette valeur, donc
de l’effet attendu.
Les immunosuppresseurs sont une classe thérapeutique pour laquelle l’adaptation thérapeutique est
majeure (et en post-greffe, on dose leur concentration tous les deux jours environ).