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CPRC enfoque global: optimización secuencia terapéutica
Maria José Méndez-Vidal
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba
• Employment: None. • Consultant or Advisory Role: Sanofi, Janssen, Astellas, Pfizer, Bayer, Roche,
Ipsen, Novartis, Eisai, EUSA Pharma, BMS.• Stock Ownership: None. • Research Funding: None. • Speaking: Astellas, Janssen, Sanofi, Bayer, Ipsen, Pfizer, Roche, Novartis.• Grant support: Astellas, Janssen, Sanofi, Bayer, Ipsen, Roche, Novartis,
Pfizer. • Participation in clinical trials: Sanofi, Astellas, Pfizer, Bayer, Ipsen,
Bavarian-Nordic, Roche, Clovis, BMS, MSD, Aveo, Janssen, EISAI.
• Hasta 2010, sólo un fármaco docetaxel había demostrado unaumento de supervivencia.
• Desde 2011: abiraterona, enzalutamida, radio-223,cabazitaxel, sipuleucel-T.
• A pesar de los esfuerzos el CPRCm continúa siendo unaenfermedad incurable. Objetivo aumentar SG, paliación, QoL,evitar complicaciones.
• Reto en la actualidad encontrar la secuencia óptima paramaximizar el beneficio a los pacientes.
Evolución de las opciones terapéuticas en CPRC
Orquiectomía
1940
1976
LHRH
1980
Antiandrógenos
1996
Mitoxantrona
2004
Docetaxel
TAX-327
SWOG 99-16
2010
Denosumab
2011
Abiraterona
COU-301
2012
Enzalutamida
AFFIRMÁcido
Zoledrónico
CabazitaxelTROPIC
SipuleucelIMPACT
Ra-223
ALSYMPCA
2013
Abiraterona
COU-302
2014
Enzalutamida
PREVAIL
OS 42m (= CHAARTED) FFS 11 m GETUG 54 m SWOG S9346 49 m
SG gr exp
SG gr control
△SG HR
TAX-327 18,9m 16,5m 2,4m 0,76
TROPIC 15,1m 12,7m 2,4m 0,70
COU-301 15,8m 11,2m 4,6m 0,74
AFFIRM 18,4m 13,6m 4,8m 0,63
ALSYMPCA 14m 11,2m 2,8m 0,70
SG gr exp
SG gr control
△SG HR
COU-302 35,3m 30,1m 4,8m 0,79
PREVAIL 32,4m 30m 2,4m 0,71Orsola Eur Urol 2014
¿Cuál es el agente indicado para la primera línea?Eficacia
N SG gr exp
SG gr control
△SG HR (IC95%) Respuesta RECIST Respuesta PSA
TAX-327(Docetaxel)
1006 18,9 m 16,5 m 2,4 m0,76 (0,62-0,94)
12% vs 7%(p=0.11)
45% vs 32%(p<0.001)
TROPIC(Cabazitaxel)
755 15,1 m 12,7 m 2,4 m0,70(0,59-0,83)
14.4% vs 4.%(p<0.001)
39% vs 18%(p<0.001)
COU-301(Abiraterona)
1195 15,8 m 11,2 m 3,4 m0,74(0,64-0,86)
14,8% vs 3,3%(p<0.001)
29,5% vs 6%(p<0,001)
AFFIRM(Enzalutamida)
1199 18,4 m 13,6 m 4,8 m0,63(0,53-0,75)
29% vs 4%(p<0,001)
54% vs 2%(p<0,001)
ALSYMPCA(Radio-223)
921 14,9 m 11,3 m 3,6 m0,70 (0,58-0,83)
-16% vs 6%(p<0,001)
COU-302(Abiraterona)
1088 34,7 m 30,3 m 4,4 m0,81 (0,7-0,93)
36% vs 16%(p<0,001)
62% vs 24%(p<0,001)
PREVAIL(Enzalutamida)
1717 32,4 m 30,2 m 2,2 m0,71(0,6-0,84)
59% vs 5%(p<0,001)
78% vs 3%(p<0,001)
Impacto de los nuevos fármacos en CPRCm
N=583
A=317
B=266
ASCOGU 2018
e573
Real life treatment sequences and survival of men with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) receiving cabazitaxel in clinical practice across England. Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract e573)Author(s): Alison J. Birtle et al.
Retrospective study
OS was greater in those patients receiving ≥3 LPTs,
with a non-significant yet intriguing trend to longer OS with DCA.
115 mCPRC patients included in thefollowing treatment sequences:
DOC CABAABI
CABA
DOC CABA ABI
ENZA
DOC CABA 2
DOC
ENZA CABADOC
DOCE CABAABI
DOCE CABAENZA
3
ABI CABADOCE
CABA ABIDOCE
CABA ENZADOCE
ABI ENZADOCE
ENZA
ENZA
ABI
CABA
4
CONCLUSIONS
Table 1.
Cabazitaxel was 2nd line therapy after docetaxel in 58/115 (50%) patients
Elección de la primera línea
¿Qué tratamiento escoger en 1ª línea de CPRC?
Ryan JC, et al. N Engl J Med 2013
Beer TM, et al. N Engl J Med 2014
Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004
Parker C, et al. N Engl J Med 2013
Docetaxel (TAX-327)
Abiraterona(COU-302)
Enzalutamida (PREVAIL)
Radium-223 (ALSYMPCA)
N 1006 1088 1717 921
SG grupo experimental
18,9m 34,7m 32,4m 14,9m
SG grupo control 16,5m 30,3m 30,2m 11,3m
Δ SG 2,4m 4,4m 2,2m 3,6m
HR (IC 95%) 0,76 (0,62-0,94) 0,81 (0,7-0,93) 0,71 (0,6-0,84) 0,70 (0,58-0,83)
Respuesta PSA 45% vs 32% (p<0,001) 62% vs 24% (p<0,001) 78% vs 3% (p<0,001) 16% vs 6% (p<0,001)
Respuesta RECIST 12% vs 7% (p= 0,11) 36% vs 16% (p<0,001) 59% vs 5% (p<0,001)
No existen estudios comparativos
Diferencias en brazo comparador, uso de corticoides, RG, mets viscerales.
Primera línea de tratamientoToxicidad
Docetaxel
TAX-327
CabazitaxelTROPIC
Neutropenia: 32% vs 22%Neutropenia febril: 3% vs 2%
Diarrea: 32% vs 10%
Neuropatía periférica: 32% vs 10%
Otros: astenia, alopecia (65%), toxicidad ungueal (30%), disgeusia
(18%), mucositis (20%), edemas periféricos (19%)
Neutropenia: 82% vs 58%Neutropenia febril: 8% vs 1%
Diarrea: 47% vs 11% (G3: 6% vs <1%)
Neuropatía periférica: 14% vs 3%
Abiraterona
Enzalutamida
Ra-223
COU-301
AFFIRM
ALSYMPCARetención hídrica: 31% vs 22%
Neutropenia febril: 1% vs 1%Anemia: 31% vs 31%(G3-4: 13% vs 13%)
Trombopenia: 12% vs 6%Diarrea: 25% vs 15%
(G3: 2% vs 2%)
No aumento de neoplasias secundarias
Hipopotasemia: 17% vs 8%Hipertransaminasemia: 10% vs 8 %
Eventos cardíacos: 13% vs 11%
Neutropenia: 1% vs 1%Anemia: 23% vs 26%
Diarrea: 18% vs 14%
Diarrea: 21% vs 18%
Astenia: 34% vs 29%
Crisis comiciales (5 casos)
Eventos cardíacos: 6% vs 8%David Lorente Curso SOGUG
2016
Advanced prostate cancer Consensus 2017
Resistencia hormonal
Docetaxel o cabazitaxel en primera línea
Inicio del tratamiento con docetaxel si no uso previo en hormonosensible
• Opcion 1: de inicio en pacientes con factores derápida progresión.
• Opción 2: Cambio rápido tras fallo aenzalutamida o abiraterona.
K Fizazi APCC 2017
Inicio de bifosfonatos/denosumab
Secuencia Abiraterona-Enzalutamida
Khalaf D et al, Poster Session june 2, abs 5015
Khalaf D et al, Poster Session june 2, abs 5015
PLATO: Novel Trial Design
Presented By Gerhardt Attard at 2017 ASCO Annual Meeting
Best PSA Change From Baseline: Period 2
Presented By Gerhardt Attard at 2017 ASCO Annual Meeting
PR
OP
IED
AD
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OFI. C
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FO
RM
AC
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CIA
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SU
USO
EN
PR
OM
OC
IÓN
Combinaciones Abiraterona-Enzalutamida
Design
Presented By Michael Morris at 2019 ASCO Annual Meeting
ALLIANCE A0311201 Monoterapia o combinación
Overall survival
Presented By Michael Morris at 2019 ASCO Annual Meeting
Conclusions: Clinical
Presented By Michael Morris at 2019 ASCO Annual Meeting
Combinaciones Radio 223-Agentes hormonales
Decreased fracture rate by mandating bone protecting agents in the EORTC 1333/PEACEIII trial combining Ra223 with enzalutamide versus enzalutamide alone<br />Early results
Presented By Bertrand TOMBAL at 2019 ASCO Annual Meeting
EORTC GUCG 1333 (PEACE III) original design
Presented By Bertrand TOMBAL at 2019 ASCO Annual Meeting
Impact of BPA on fracture risk
Presented By Bertrand TOMBAL at 2019 ASCO Annual Meeting
Quimioterapia tras nuevos agentes hormonales
ABI o ENZA seguido de Cabazitaxel
1.De Bono JS et al. Lancet. 2010;376:1147-54; 2. Pezaro CJ et al. Eur Urol. 2014;66:459-65; 3. Al Nakouzi N et al. Eur Urol. 2015;68: 228-35; 4. Sella A et al. Clin GU Cancer. 2014;12:428-32; 5. Wissing MD et al. Int J Cancer. 2015;136:E760-72.
Updated results from a randomized phase II study of cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in poor prognosis metastatic CRPC
Presented By Kim Chi at 2019 ASCO Annual Meeting
Cabazitaxel 20-25 mg/m2
Study Schema• Metastatic CRPC• Poor prognosis• Liver metastases• CRPC within 12
months of ADT for metastatic disease
• Presence of ≥4 of:•LDH > ULN•ECOG PS 2•Visceral metastases•Albumin < 4 g/dl•Alk Phos > ULN•<36 months from time of ADT
Cabazitaxel 20-25 mg/m2
Abiraterone 1000 mg + Prednisone 10 mg
OREnzalutamide 160 mg
ClinicalTrials.gov: NCT02254785
Pro
gression
1
Ran
do
mize 1
:1
Primary Objective• Clinical Benefit Rate
• PSA decline ≥ 50%• Measurable disease
response • Stable disease > 12
weeks
Other Objectives• Time to progression• Progression free
survival• Overall survival• Response and survival
after second-line therapy
• ctDNA correlatives with outcomes
Plasma cfDNA
Plasma cfDNA
Plasma cfDNA
Abiraterone 1000 mg + Prednisone 10 mg
OREnzalutamide 160 mg
Plasma cfDNA
Plasma cfDNA
Pro
gression
2
Stratification:Centre
Prior Docetaxel
• A planned accrual of 120 patients (60 per arm) to detect a an absolute difference of 20% in CBR (80% power, 2-sided significance level of 0.1 based on a two-group continuity-corrected chi-squared test)
• Due to slow accrual and changes in treatment standards, the trial was closed after 95 patients had been accrued
ARM A
ARM B
Clinical Benefit Rate: 2nd Line Therapy
Presented By Kim Chi at 2019 ASCO Annual Meeting
Overall Survival
Presented By Kim Chi at 2019 ASCO Annual Meeting
CARD Study
Ancianos
Ancianos
Conclusiones
• No existe una primera línea definida aunque los NAH son losmás usados por eficacia y perfil de toxicidad.
• Tener en cuenta perfil de paciente y agente usado enenfermedad hormonosensible.
• No beneficio de las secuencias ni combinaciones de NAHs(resistencia cruzada).
• También parece existir resistencia cruzada entre nuevosagentes hormonales y docetaxel, cabazitaxel parece mantenereficacia tras estos agentes
Conclusiones
• No existen biomarcadores validados en la actualidad
• AR-V7 (CTCs), DNA circulante: prometedores
• Necesarios mejores biomarcadores de respuesta y progresión.
• Monitorizar correctamente valorando factores como edad, comorbilidad y medicaciones concomitantes.