crixivan 400 mg rcp februarie 2009 ro

1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI CRIXIVAN 400 mg capsule 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare capsul conine sulfat de indinavir corespunztor la indinavir 400 mg. Excipient: fiecare capsul de 400 mg conine lactoz 149,6 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Capsule. Capsulele sunt albe, semi-transparente i inscripionate cu verde cu CRIXIVAN 400 mg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice CRIXIVAN este indicat n asociere cu analogi nucleozidici antiretrovirali pentru tratamentul adulilor, adolescenilor i copiilor cu vrsta de 4 ani i peste, infectai cu HIV-1. La adolesceni i copii, trebuie avut n vedere, n mod special, beneficiul tratamentului cu indinavir comparativ cu riscul crescut de nefrolitiaz (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze i mod de administrare CRIXIVAN trebuie administrat de ctre medici cu experien n tratamentul infeciei cu HIV. Pe baza datelor actuale de farmacodinamie, indinavirul trebuie utilizat n asociere cu alte antiretrovirale. n cazul n care CRIXIVAN se administreaz n monoterapie, se selecteaz rapid virusuri rezistente (vezi pct. 5.1). Aduli Doza recomandat de CRIXIVAN este de 800 mg, administrat oral, la fiecare 8 ore. Datele din studiile clinice publicate sugereaz c administrarea a 400 mg CRIXIVAN n asociere cu ritonavir 100 mg, ambele administrate pe cale oral de dou ori pe zi, poate reprezenta un regim de dozare alternativ. Sugestia este bazat pe date publicate limitate (vezi pct. 5.2). Dac este asociat cu ritonavir, CRIXIVAN poate fi administrat cu sau fr alimente. Copii i adolesceni (vrsta cuprins ntre 4 i 17 ani) La pacienii cu vrsta cuprins ntre 4 i 17 ani, doza de CRIXIVAN recomandat este de 500 mg/m2 (doz ajustat n funcie de suprafaa corporal calculat n funcie de nlime i greutate), administrat oral la fiecare 8 ore (vezi tabelul de mai jos). Aceast doz nu trebuie s depeasc echivalentul dozei de la adult, de 800 mg la fiecare 8 ore. Capsulele CRIXIVAN trebuie administrate doar la copiii care pot s le nghit. La copii cu vrsta sub 4 ani, nu s-a studiat administrarea CRIXIVAN (vezi pct. 5.1 i 5.2).

3

Doza la copii (500 mg/m2), care se administreaz la fiecare 8 ore

Suprafa corporal (m2)

CRIXIVAN doza la fiecare 8 ore (mg)

0,50 300 0,75 400 1,00 500 1,25 600 1,50 800

Recomandri generale pentru administrare Capsulele trebuie nghiite ntregi. Deoarece CRIXIVAN trebuie administrat la intervale de 8 ore, trebuie stabilit o schem terapeutic convenabil pentru pacient. Pentru o absorbie optim, CRIXIVAN trebuie administrat fr alimente, doar cu ap, cu 1 or nainte de mas sau cu 2 ore dup mas. Ca alternativ, CRIXIVAN poate fi administrat concomitent cu o mas uoar, srac n grsimi. La aduli, pentru a asigura o hidratare adecvat, se recomand ca n decursul a 24 ore s bea cel puin 1,5 litri de lichide. De asemenea, la copiii care cntresc sub 20 kg, se recomand consumul a cel puin 75 ml lichide/kg i zi, iar la cei cu greutate ntre 20 i 40 kg, cel puin 50 ml/kg i zi. La pacienii cu unul sau mai multe episoade de nefrolitiaz, monitorizarea medical trebuie s includ hidratare adecvat i, eventual, ntreruperea temporar a tratamentului (de exemplu, 1 pn la 3 zile) n timpul unui episod acut de nefrolitiaz sau ncetarea tratamentului (vezi pct. 4.4). Consideraii speciale de dozare la aduli n cazul administrrii concomitente de itraconazol sau ketoconazol se recomand o doz mai mic de CRIXIVAN, respectiv 600 mg la fiecare 8 ore (vezi pct. 4.5). La pacienii cu insuficien hepatic uoar-moderat aprut pe fond de ciroz, se recomand o doz mai mic de CRIXIVAN, respectiv 600 mg la fiecare 8 ore. Aceast recomandare se bazeaz pe date limitate de farmacocinetic (vezi pct. 5.2). Nu s-au efectuat studii la pacienii cu insuficien hepatic sever; din acest motiv nu pot fi fcute recomandri pentru dozare (vezi pct. 4.4). Sigurana nu a fost studiat la pacienii cu insuficien renal; cu toate acestea, n mod normal, mai puin de 20 % din indinavir se excret n urin sub form nemodificat sau sub form de metabolii (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Indinavirul, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic i care sunt substraturi pentru CYP3A4. Inhibiia CYP3A4 de ctre CRIXIVAN i ritonavir poate determina creteri ale concentraiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila apriie a reaciilor adverse grave sau care pun viaa n pericol. CRIXIVAN, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam administrat pe cale oral (pentru precauie la administrarea midazolamului pe cale parenteral, vezi pct. 4.5), pimozid, derivai de ergot, simvastatin sau lovastatin (vezi pct. 4.4). Administrarea rifampicinei n asociere cu CRIXIVAN, cu sau fr utilizarea concomitent a unei doze mici de ritonavir, este contraindicat (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitent de indinavir i

4

rifampicin sau preparate din plante care conin suntoare (Hypericum perforatum) este contraindicat (vezi pct. 4.5). n plus, asocierea indinavirului cu ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu alfuzosin, meperidin, piroxicam, propoxifen, bepridil, encainid, flecanid, propafenon, chinidin, acid fusidic, clozapin, clorazepat, diazepam, estazolam i flurazepam. Ritonavir nu trebuie administrat n asociere cu indinavir la pacienii cu boal hepatic decompensat deoarece ritonavirul este metabolizat i eliminat n principal pe cale hepatic (vezi pct. 4.4). Cnd CRIXIVAN este administrat n asocire cu ritonavir, citii Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir n ceea ce privete contraindicaiile suplimentare. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Nefrolitiaz i nefrit tubulo-interstiial Nefrolitiaza a aprut dup administrarea indinavirului att la pacienii aduli ct i la copii. Frecvena nefrolitiazei este mai mare la copii dect la aduli. n unele cazuri, nefrolitiaza s-a asociat cu insuficien renal, chiar cu insuficien renal acut; n majoritatea cazurilor, insuficiena renal inclusiv cea acut au fost reversibile. Dac apar semne i simptome de nefrolitiaz, incluznd durere n flanc cu sau fr hematurie (inclusiv hematurie microscopic), poate fi luat n considerare ntreruperea temporar a tratamentului (de exemplu pentru 1-3 zile) pe durata episodului acut de nefrolitiaz sau poate fi luat n considerare ncetarea tratamentului. Pacienii pediatrici care prezint durere n flanc trebuie evaluai considernd posibilitatea nefrolitiazei. Evaluarea poate consta n examen de urin, determinarea BUN (azot ureic n snge) i a creatininei plasmatice, ecografie vezical i renal. Nu se cunosc efectele de lung durat ale nefrolitiazei la pacienii pediatrici. Se recomand hidratarea adecvat a tuturor pacienilor aflai n tratament cu indinavir (vezi pct. 4.2 i 4.8). La pacienii cu leucociturie sever, asimptomatic (>100 celule/cmp de putere mare), s-au observat cazuri de nefrit interstiial cu calcificri medulare i atrofie cortical. La pacienii cu risc crescut cum sunt copiii, trebuie avut n vedere screening-ul urinar. Dac se evideniaz leucociturie sever, persistent, sunt necesare investigaii suplimentare. Interaciuni cu alte medicamente Indinavirul trebuie folosit cu precauie n asociere cu alte medicamente care sunt inductori puternici de CYP3A4. Administrarea concomitent determin scderea concentraiilor plasmatice de indinavir i consecutiv creterea riscului de tratament suboptimal i favorizarea dezvoltrii rezistenei (vezi pct. 4.5). n cazul n care indinavirul se administreaz concomitent cu ritonavir pot s creasc interaciunile medicamentoase poteniale. Pentru informaii privind interaciunile medicamentoase poteniale, trebuie citit pct. Interaciuni cu alte medicamente din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir. Administrarea de indinavir concomitent cu lovastatin sau simvastatin nu este recomandat din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliz. Pe baza unui studiu de interaciune efectuat cu lopinavir/ritonavir, nu se recomand administrarea de rosuvastatin n asociere cu inhibitori de proteaz. Se impune pruden i atunci cnd indinavirul se asociaz cu atorvastatin. Interaciunea dintre indinavir sau indinavir/ritonavir i pravastatin sau fluvastatin nu este cunoascut (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitent de CRIXIVAN i sildenafil, tadalafil i vardenafil (inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5)) este de ateptat s determine creteri semnificative ale concentraiilor plasmatice ale acestor substane i poate determina creterea reaciilor adverse asociate acestor inhibitori PDE5, inclusiv hipotensiune arterial, modificri ale vederii i priapism (vezi pct. 4.5).

5

Anemie hemolitic acut S-a raportat anemie hemolitic acut, n unele cazuri aceasta a fost sever i a avut o evoluie rapid. Dup diagnosticare, trebuie instituite msuri corespunztoare pentru tratamentul anemiei hemolitice care pot include ncetarea administrrii indinavirului. Hiperglicemie La pacienii tratai cu inhibitori de proteaz (IP) s-au raportat cazuri de diabet zaharat nou aprut, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. La unii dintre acetia, hiperglicemia a fost sever iar n unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoz. Muli pacieni prezentau i alte afeciuni, unele care necesitau tratament cu medicamente asociate cu dezvoltarea diabetului zaharat sau hiperglicemiei. Redistribuirea esutului adipos La pacienii cu infecie cu HIV, tratamentul asociat antiretroviral, s-a asociat cu redistribuirea esutului adipos (lipodistrofie). n prezent, consecinele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute. Cunoaterea acestui mecanism este incomplet. Exist doar ipoteza unei legturi ntre lipomatoza visceral i IP i lipoatrofie i inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaz (INRT). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vrsta naintat i cu factori legai de medicamente cum sunt durata prelungit a tratamentului antiretroviral i cu tulburri metabolice asociate. Examinarea clinic trebuie s includ evaluarea semnelor fizice de redistribuire a esutului adipos. Trebuie avut n vedere evaluarea jeun a lipidelor plasmatice i a glicemiei. Tulburrile lipidice trebuie tratate conform manifestrilor lor clinice (vezi pct. 4.8). Afeciuni hepatice La pacienii cu afeciuni hepatice semnificative, nu s-au stabilit sigurana i eficacitatea indinavirului. Pacienii cu hepatit cronic de tip B sau C tratai cu terapie antiretroviral combinat, prezint risc crescut n ceea ce privete evenimentele adverse hepatice grave i potenial letale. n cazul n care se administreaz concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se recomand citirea informaiilor relevante despre aceste medicamente. Sigurana i eficacitatea indinavir/ritonavir nu s-au stabilit la pacienii cu afeciuni hepatice preexistente semnificative i nu trebuie folosite la acest categorie de pacieni. Pacienii cu disfuncie hepatic preexistent, inclusiv hepatit cronic activ prezint mai frecvent tulburri ale funciei hepatice n timpul terapiei antiretrovirale combinate i trebuie monitorizai conform practicii clinice standardizate. La aceti pacieni, dac exist dovezi ale agravrii afeciunii hepatice, trebuie avut n vedere ntreruperea sau oprirea tratamentului. La pacienii cu afeciuni hepatice preexistente, tratai cu indinavir, s-a observat o inciden crescut a nefrolitiazei. Sindromul de Reactivare Imun La pacienii infectai cu HIV, cu deficien imun sever n momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate aprea o reacie inflamatorie la infecii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportuniti, determinnd stri clinice grave sau agravri ale simptomelor. n mod caracteristic, astfel de reacii s-au observat n decursul primelor sptmni sau luni de la iniierea TARC. Exemple relevante sunt retinit cu cytomegalovirus, infecii micobacteriene generalizate i/sau localizate i pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat i instituit tratament cnd este necesar. Pacieni cu afeciuni concomitente La pacienii cu hemofilie tip A sau B tratai cu IP s-a raportat creterea sngerrilor, inclusiv apariia spontan de hematoame cutanate i hemartroz. Anumitor pacieni li s-a administrat suplimentar factor VIII. La mai mult de jumtate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reluat n cazul n care a fost ntrerupt. A fost menionat o relaie cauzal, dei mecanismul de aciune nu a fost elucidat. De aceea, pacienii hemofilici trebuie informai despre posibilitatea riscului crescut de hemoragie.

6

La pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat aprut pe fond de ciroz este necesar reducerea dozei de indinavir din cauza scderii metabolizrii sale (vezi pct. 4.2). Nu s-au efectuat studii la pacienii cu insuficien hepatic sever. n absena unor astfel de studii, se recomand pruden deoarece pot s apar concentraii plasmatice crescute de indinavir. La pacienii cu insuficien renal nu s-a studiat sigurana administrrii; cu toate acestea, n mod normal sub 20 % din indinavir se excret n urin sub form nemodificat sau sub form de metabolii (vezi pct. 4.2). Osteonecroz: Cu toate c etiologia este considerat a fi multifactorial (incluznd utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia sever, indicele de mas corporal crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroz mai ales la pacienii cu boal HIV avansat i/sau expunere ndelungat la terapie antiretroviral combinat (TARC). Pacienii trebuie ndrumai s cear sfatul medicului n cazul n care prezint artralgii, redoare articular sau dificultate la micare. Lactoz Fiecare doz de 800 mg (doz unic maxim) a acestui medicament conine 299,2 mg lactoz. Este puin probabil ca aceast cantitate s induc simptome de intoleran la lactoz (intoleran la lapte). Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz Lapp sau malabsorbie la glucoz-galactoz nu ar trebui s utilizeze acest medicament. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme interaciune Studii privind interaciunile s-au efectuat numai la aduli. Nu se cunoate relevana rezultatelor acestor studii n ceea ce privete pacienii pediatrici. Metabolizarea indinavirului este mediat de enzima CYP3A4 a citocromului P450. De aceea, medicamentele care, fie au aceeai cale metabolic, fie modific activitatea CYP3A4, pot influena farmacocinetica indinavirului. Similar, indinavirul poate modifica farmacocinetica altor substane care urmeaz aceast cale metabolic. Potenarea indinavirului (indinavir asociat cu ritonavir) poate avea i alte efecte farmacocinetice asupra substanelor care urmeaz calea metabolic a CYP3A4, deoarece att ritonavirul ct i indinavirul inhib enzima CYP3A4 a citocromului P450. Indinavirul, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic i care sunt substraturi pentru CYP3A4. Inhibiia CYP3A4 de ctre CRIXIVAN i ritonavir poate determina creteri ale concentraiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila apriie a reaciilor adverse grave sau care pun viaa n pericol. CRIXIVAN, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam administrat pe cale oral (pentru precauie la administrarea midazolamului pe cale parenteral, vezi Tabelul 1 i 2 de mai jos), pimozid, derivai de ergot, simvastatin sau lovastatin. n plus, asocierea indinavirului cu ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu alfuzosin, meperidin, piroxicam, propoxifen, bepridil, encainid, flecanid, propafenon, chinidin, acid fusidic, clozapin, clorazepat, diazepam, estazolam i flurazepam. Utilizarea concomitent de indinavir i rifampicin sau preparate din plante care conin suntoare (Hypericum perforatum) este contraindicat. Medicamentele enumerate mai sus nu sunt repetate n Tabelele 1 i 2 dect dac sunt disponibile date de interaciune specifice.

Vezi i pct. 4.2 i 4.3.

7

Tabel 1. Interaciuni i doze recomandate la asocierea cu alte medicamente INDINAVIR NEPOTENAT Interaciunile dintre indinavir i alte medicamente sunt enumerate n tabelele de mai jos (creterea este indicat prin , scderea prin , nici o schimbare ( +/- 20%) prin , doz unic prin SD, o dat pe zi prin QD, de dou ori pe zi prin BID, de trei ori pe zi prin TID i de patru ori pe zi prin QID). Medicamente n funcie de clasa terapeutic

Interaciune

Recomandri privind administrarea n asociere

ANTIINFECIOASE Antiretrovirale INRT Didanozin Formul farmaceutic coninnd substane tampon

Nu s-a efectuat niciun studiu specific privind interaciunea. Pentru absorbia optim a indinavirului este necesar un pH gastric normal (acid) deoarece aciditatea degradeaz rapid didanozina, motiv pentru care formula farmaceutic conine substane tampon pentru a crete pH-ul. Activitatea antiretroviral nu a fost afectat atunci cnd didanozina s-a administrat la 3 ore dup indinavir.

Formulele farmaceutice de indinavir i didanozin coninnd substane tampon trebuie administrate la interval de cel puin o or ntre ele, pe stomacul gol.

Didanozin comprimate filmate enterosolubile 400 mg SD (Indinavir 800 mg SD)

Indinavir: (Comparativ cu Indinavir 800 mg SD n monoterapie) Didanozin:

Poate fi administrat fr nicio restricie n raport cu momentul adminstrrii sau cu alimentele.

Stavudin 40 mg BID (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: Indinavir Cmin : (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Stavudin ASC: 21% Stavudin Cmin: nu a fost determinat

Zidovudin 200 mg TID (Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir ASC: Indinavir Cmin: (Comparativ cu Indinavir 1000 mg TID n monoterapie) Zidovudin ASC: Zidovudin Cmin: 51%

Zidovudin/Lamivudin 200/150 mg TID (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: Indinavir Cmin: (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Zidovudin ASC: 39% Zidovudin Cmin: Lamivudin ASC: Lamivudin Cmin:

Indinavirul i INRT pot fi administrate concomitent, fr ajustarea dozelor.

8

Medicamente n funcie de clasa terapeutic

Interaciune


INNRT Delavirdin 400 mg TID (Indinavir 600 mg TID) Delavirdin 400 mg TID Indinavir 400 mg TID

Indinavir ASC: 53% Indinavir Cmin 298% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Indinavir ASC: Indinavir Cmin: 118% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Delavirdin:

Trebuie luat n considerare reducerea dozei de CRIXIVAN la 400-600 mg la fiecare 8 ore.

Efavirenz 600 mg QD (Indinavir 1000 mg TID) Efavirenz 200 mg QD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: 46% Indinavir Cmin: 57% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) O doz crescut (1000 mg TID) de indinavir nu compenseaz efectul inductor al efavirenzului. Indinavir ASC: 31% Indinavir Cmin: 40% Efavirenz ASC:

Nu poate fi fcut nicio recomandare specific privind dozajul.

Nevirapin 200 mg BID (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: 28 % Nevirapin: (inducia CYP3A)

Cnd se administreaz n asociere cu nevirapin, trebuie luat n considerare creterea dozei de indinavir la 1000 mg la fiecare 8 ore.

IP Amprenavir 1200 mg BID (Indinavir 1200 mg BID)

Amprenavir ASC: 90% Indinavir:

Nu au fost stabilite dozele corespunztoare acestei asocieri n ceea ce privete eficacitatea i sigurana.

9


Interaciune


Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 800 mg BID) Ritonavir 200 mg BID (Indinavir 800 mg BID) Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 800 mg BID) Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 400 mg BID) Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 400 mg BID)

Indinavir ASC24ore: 178% Indinavir Cmin: de 11 ori; (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie*) Ritonavir ASC: 72% Ritonavir Cmin: 62% Indinavir ASC24ore: 266% Indinavir Cmin: de 24 ori; (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie*) Ritonavir ASC: 96% Ritonavir Cmin: 371% Indinavir ASC24ore: 220% Indinavir Cmin: de 24 ori (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie*) Ritonavir ASC24ore: Indinavir ASC24ore: 68% Indinavir Cmin: de 10 ori (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie*) Ritonavir ASC24ore: Indinavir ASC i Cmin: (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie*) (*) n controale anterioare

Nu au fost stabilite dozele corespunztoare acestei asocieri n ceea ce privete eficacitatea i sigurana. Date preliminare din studii clinice sugereaz c administrarea a 400 mg CRIXIVAN n asociere cu ritonavir 100 mg, ambele administrate pe cale oral de dou ori pe zi, poate reprezenta un regim de dozare alternativ (vezi pct. 5.2). O doz combinat de 800 mg indinavir/100 mg ritonavir administrat de dou ori pe zi duce la un risc crescut de apariie a reaciilor adverse.

Saquinavir 600 mg SD (capsule gelatinoase tari) (Indinavir 800 mg TID) Saquinavir 800 mg SD (capsule gelatinoase moi) (Indinavir 800 mg TID) Saquinavir 1200 mg SD (capsule gelatinoase moi) (Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir ASC: 500% Saquinavir Cmin: 190% (Comparativ cu saquinavir 600 mg SD (capsule gelatinoase tari) n monoterapie) Saquinavir ASC: 620% Saquinavir Cmin: 450% (Comparativ cu saquinavir 800 mg SD (capsule gelatinoase moi) n monoterapie) Saquinavir ASC: 360% Saquinavir Cmin: 450% (Comparativ cu saquinavir 1200 mg (capsule gelatinoase moi) n monoterapie) Protocolul studiului nu permite evaluarea definitiv a efectului saquinavirului asupra indinavirului, dar sugereaz o cretere de cel puin dou ori a ASC8ore a indinavirului n timpul administrrii concomitente cu saquinavir.

Nu au fost stabilite dozele corespunztoare acestei asocieri n ceea ce privete eficacitatea i sigurana.

10


Interaciune


Antibiotice Sulfametoxazol/ Trimetoprim 800 mg/160 mg BID (Indinavir 400 mg QID)

Indinavir ASC i Cmin: (Comparativ cu Indinavir 400 mg QD n monoterapie) Sulfametoxazol ASC i Cmin:

Indinavirul i sulfametoxazolul/trimetoprimul pot fi administrate concomitent, fr ajustarea dozelor.

Antifungice Fluconazol 400 mg QD (Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir ASC: 24% Indinavir Cmin: (Comparativ cu Indinavir 1000 mg TID n monoterapie)

Indinavirul i fluconazolul pot fi administrate concomitent, fr ajustarea dozelor.

Itraconazol 200 mg BID (Indinavir 600 mg TID)

Indinavir ASC: Indinavir Cmin: 49% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie)

La administrarea concomitent de itraconazol, se recomand scderea dozei de CRIXIVAN la 600 mg la fiecare 8 ore

Ketoconazol 400 mg QD (Indinavir 600 mg TID) Ketoconazol 400 mg QD (Indinavir 400 mg TID)

Indinavir ASC: 20% Indinavir Cmin: 29% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Indinavir ASC 56% Indinavir Cmin 27% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie)

Trebuie luat n considerare reducerea dozei de CRIXIVAN la 600 mg la fiecare 8 ore.

Antimicobacteriene Izoniazid 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC i Cmin: (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Izoniazid ASC i Cmin:

Indinavirul i izoniazida pot fi administrate n asociere fr ajustarea dozelor.

Rifabutin 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID) Rifabutin 150 mg QD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC 34% Indinavir Cmin : 39% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Rifabutin ASC: 173% Rifabutin Cmin: 244% (Comparativ cu rifabutin 300 mg QD n monoterapie) Indinavir ASC: 32% Indinavir Cmin: 40% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Rifabutin ASC*: 54% Rifabutin Cmin*: 99% (*Comparativ cu rifabutin 300 mg QD n monoterapie. Nu s-au obinut date comparative cu privire la administrarea de rifabutin 150 mg QD n asociere cu indinavir 800 mg TID fa de o doz de referin de 150 mg rifabutin n monoterapie)

Scderea dozei de rifabutin i creterea dozei de CRIXIVAN nu au fost confirmate n studiile clinice. De aceea, administrarea concomitent nu este recomandat. Dac tratamentul cu rifabutin este necesar, trebuie luate n considerare medicamente alternative pentru tratarea infeciei HIV.

11


Interaciune


Rifampicin 600 mg QD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: 92% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Acest efect apare din cauza induciei CYP3A4 de ctre rifampicin

Utilizarea rifampicinei n asociere cu indinavirul este contraindicat..

ANALGEZICE Metadon 20-60 mg QD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n controale anterioare) Metadon ASC i Cmin:

Indinavirul i metadona pot fi administrate concomitent, fr ajustarea dozelor.

ANTIARITMICE Chinidin 200 mg SD (Indinavir 400 mg SD)

Indinavir ASC i Cmin: (Comparativ cu Indinavir 400 mg SD) Este de ateptat concentraiei de chinidin (inhibarea CYP3A4 de ctre indinavir)

n cazul administrrii concomitente cu CRIXIVAN este necesar precauie i se recomand monitorizarea concentraiei terapeutice de chinidin. Utilizarea de indinavir/ritonavir n asociere cu chinidin este contraindicat.

ANTIASTMATICE Teofilin 250 mg SD (Indinavir 800 mg TID)

Teofilin ASC i Cmin:

Indinavirul i teofilina pot fi administrate concomitent, fr ajustarea dozelor.

ANTICOAGULANTE Warfarin Nu a fost studiat; administrarea

concomitent poate duce la creterea concentraiilor plasmatice ale warfarinei.

Poate fi necesar ajustarea dozei de warfarin.

ANTICONVULSIVANTE Carbamazepin, fenobarbital fenitoin

Indinavir inhib CYP3A4 i n consecin, este de ateptat s determine creterea concentraiilor plasmatice ale acestor anticonvulsivante. Utilizarea concomitent de medicamente care sunt inductoare ale CYP3A4, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul i fenitoina, poate reduce concentraiile plasmatice ale indinavirului.

Monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse este recomandat cnd aceste medicamente sunt administrate concomitent cu indinavir.

ANTIDEPRESIVE Venlafaxin 50 mg TID (Indinavir 800 mg SD)

Indinavir ASC: 28% (Comparativ cu Indinavir 800 mg SD n monoterapie) Venlafaxin i metabolitul activ O-desmetil-venlafaxin:

Nu se cunoate seminificaia clinic a acestor rezultate.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Dihidropiridin: de exemplu, felodipin, nifedipin, nicardipin

concentraiei dihidropiridinelor blocante ale canalelor de calciu Blocantele canalelor de calciu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 care este inhibat de ctre indinavir.

Este necesar precauie i se recomandat monitorizarea clinic a pacienilor.

12


Interaciune


PREPARATE PE BAZ DE PLANTE MEDICINALE

Suntoare (Hypericum perforatum) 300 mg TID (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: 54% Indinavir Cmin: 81% (Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n monoterapie) Reducerea concentraiilor indinavirului datorit induciei de ctre suntoare a metabolizrii medicamentului i/sau a proteinelor de transport.

Preparatele pe baz de plante medicinale care conin suntoare sunt contraindicate n asociere cu Crixivan. Dac pacientul utilizeaz deja preparate din suntoare acestea trebuie ntrerupte, trebuie determinate nivelurile de ncrctur viral i, dac este posibil, concentraiile plasmatice de indinavir. Concentraiile plasmatice de indinavir pot crete dac se ntrerupe administrarea de suntoare, iar doza de CRIXIVAN poate necesita ajustare. Efectul inductor poate persista pn la 2 sptmni dup ntreruperea tratamentului cu suntoare.

ANTAGONITI AI RECEPTORILOR H2

Cimetidin 600 mg BID (Indinavir 400 mg SD)

Indinavir ASC i Cmin: (Comparativ cu Indinavir 400 mg SD n monoterapie)

Indinavirul i cimetidina pot fi administrate concomitent, fr ajustarea dozelor.

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI Lovastatin, simvastatin Indinavir inhib CYP3A4 i n consecin,

este de ateptat s determine creteri semnificative ale concentraiilor plasmatice ale acestor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, dependeni n mare msur de metabolizarea CYP3A4.

Asocierea este contraindicat datorit riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliz

Rosuvastatin

Interaciunea nu a fost studiat. Studiul clinic de interaciune cu Lopinavir/ritonavir + rosuvastatin: Rosuvastatin ASC de 2,08 ori Rosuvastatin Cmax de 4,66 ori (Mecanism necunoscut)

Asocierea nu este recomandat

Atorvastatin concentraia de atorvastatin Metabolizarea atorvastatinei este mai puin dependent de CYP3A4 fa de lovastatin sau simvastatin.

A se utiliza cea mai mic doz posibil de atorvastatin i a se monitoriza atent. Se recomand precauie.

Pravastatin, fluvastatin Interaciunea nu a fost studiat. Metabolizarea pravastatinei i fluvastatinei nu este dependent de CYP3A4. Interaciunea prin intermediul efectelor asupra proteinelor transportoare nu poate fi exclus.

Interaciune necunoscut. Dac nu este disponibil niciun tratament alternativ, trebuie asigurat monitorizare atent.

IMUNOSUPRESOARE Ciclosporina A Creteri semnificative ale concentraiilor

plasmatice de ciclosporin A (CsA) la pacienii tratai cu IP, inclusiv indinavir.

Concentraiile plasmatice ale CsA necesit ajustarea progresiv a dozei utiliznd monitorizarea terapiei medicamentoase.

13


Interaciune


CONTRACEPTIVE ORALE Noretindron/etinil estradiol 1/35 g QD (Indinavir 800 mg TID)

Noretindron ASC: 26% Noretindron Cmin: 44%

Indinavirul i noretindron/etinil estradiol 1/35 pot fi administrate n asociere fr ajustarea dozelor.

INHIBITORI AI PDE5 Sildenafil 25 mg SD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: 11% Sildenafil ASC 340% Administrarea concomitent de CRIXIVAN i sildenafil este puin probabil s determine creterea concentraiei de sildenafil prin inhibarea competitiv a metabolizrii.

La pacienii tratai concomitent cu indinavir, doza de sildenafil nu trebuie s depeasc maximum de 25 mg ntr-un interval de 48 ore.

Vardenafil 10 mg SD (Indinavir 800 mg TID)

Vardenafil ASC: 16 ori Administrarea concomitent de CRIXIVAN i cu vardenafil este puin probabil s determine creterea concentraiei de vardenafil prin inhibarea competitiv a metabolizrii.

La pacienii tratai concomitent cu indinavir, doza de vardenafil nu trebuie s depeasc maximum de 2,5 mg ntr-un interval de 24 ore.

Tadalafil Interaciunea nu a fost studiat. Administrarea concomitent de CRIXIVAN i tadalafil este puin probabil s determine creterea concentraiei de tadalafil prin inhibarea competitiv a metabolizrii

La pacienii tratai concomitent cu indinavir, doza de tadalafil nu trebuie s depeasc maximum de 10 mg ntr-un interval de 72 ore.

SEDATIVE/HIPNOTICE Midazolam (parenteral) Nu a fost studiat; este de ateptat ca

administrarea concomitent s determine o cretere semnificativ a concentraiilor plasmatice de midazolam, n special cnd midazolamul este administrat pe cale oral. Midazolamul este metabolizat extensiv de ctre CYP3A4.

CRIXIVAN nu trebuie administrat concomitent cu midazolam pe cale oral (vezi pct. 4.3). La administrarea concomitent de CRIXIVAN i midazolam pe cale parenteral este necesar precauie. Dac CRIXIVAN este administrat concomitent cu midazolam pe cale parenteral, acest lucru trebuie fcut ntr-o unitate de terapie intensiv care s asigure monitorizare clinic atent n caz de deprimare respiratorie i/sau sedare prelungit. Trebuie luat n considerare ajustarea dozei de midazolam, n special dac este administrat mai mult de o singur doz de midazolam

STEROIZI Dexametazon Interaciunea nu a fost studiat.

Este de ateptat expunerii la dexametazon (inhibarea CYP3A). Este posibil concentraiilor plasmatice de indinavir (inducie CYP3A).

n cazul administrrii concomitente de dexametazon i indinavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

14

Tabel 2. Interaciuni i doze recomandate la asocierea cu alte medicamente INDINAVIR POTENAT CU RITONAVIR. Nu au fost realizate studii specifice de interaciune cu doza de 400 mg indinavir potenat cu 100 mg ritonavir Interaciunile dintre indinavir/ritonavir i alte medicamente sunt enumerate n tabelele de mai jos (creterea este indicat prin , scderea prin , nici o schimbare ( +/- 20%) prin , doz unic prin SD, o dat pe zi prin QD, de dou ori pe zi prin BID, de trei ori pe zi prin TID i de patru ori pe zi prin QID). Medicamente n funcie de clasa terapeutic

Interaciune


ANTIINFECIOASE Antiretrovirale Amprenavir Amprenavir 1200 mg BID ASC 90% n

asociere cu 800 mg TID indinavir n monoterapie (vezi Tabelul 1). Amprenavir 600 mg BID ASC 64% n asociere cu 100 mg BID ritonavir n monoterapie (comparativ cu amprenavir 1200 mg BID n monoterapie). Ritonavir determin creterea concentraiilor serice de amprenavir datorit inhibrii CYP3A4. Nu sunt disponibile date cu privire la interaciunile care apar la administrarea concomitent de indinavir/ritonavir i amprenavir.

Nu au fost stabilite dozele corespunztoare acestei asocieri n ceea ce privete eficacitatea i sigurana. Soluia oral de ritonavir nu trebuie administrat copiilor n asociere cu soluia oral de amprenavir datorit riscului de toxicitate al excipienilor din cele dou forme farmaceutice.

Efavirenz 600 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)

Indinavir ASC: 25% Indinavir Cmin 50% (Comparativ cu Indinavir/ritonavir 800/100 BID n monoterapie) Ritonavir ASC 36% Ritonavir Cmin: 39% Efavirenz ASC i Cmin :

Creterea dozelor de indinavir/ritonavir n cazul administrrii concomitente de efavirenz nu a fost studiat.

Antimicobacteriene Rifabutin Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

studiat. Sunt de ateptat scderea concentraiei de indinavir i creterea concentraiei de rifabutin.

Deoarece nu se pot face recomandri privind dozajul n cazul administrrii concomitente de indinavir/ritonavir i rifabutin, asocierea nu este recomandat. Dac tratamentul cu rifabutin este necesar, trebuie luate n considerare medicamente alternative pentru tratarea infeciei HIV.

Rifampicin Rifampicina este un puternic inductor al CYP3A4 i produce scderea cu 92% a ASC a indinavirului fapt care poate determina eec virologic i dezvoltarea rezistenei. S-a remarcat o frecven mare a reaciilor hepatice pe parcursul ncercrilor de a depi expunerea sczut prin creterea dozei unui alt inhibitor de protez asociat cu ritonavir.

Administrarea rifampicinei n asociere cu CRIXIVAN utilizat concomitent cu doze mici de ritonavir este contraindicat (vezi pct. 4.3).

15


Interaciune


Alte antiinfecioase Atovaquon Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

studiat. Ritonavirul induce glucuronoconjugarea i este de ateptat s determine scderea concentraiilor plasmatice atovaquon.

n cazul administrrii concomitente de atovaquon i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

Eritromicin, Itraconazol Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Indinavirul i ritonavirul inhib CYP3A4 i n consecin, este de ateptat s determine creteri ale concentraiilor plasmatice ale eritromicinei i itraconazolului.

n cazul administrrii concomitente de eritromicin sau itraconazol i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

Ketoconazol Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Indinavirul i ritonavirul inhib CYP3A4 i n consecin, este de ateptat s determine creteri ale concentraiilor plasmatice ale ketoconazolului. Administrarea concomitent de ritonavir i ketoconazol a determinat creterea incidenei reaciilor adverse gastrointestinale i hepatice.

n cazul administrrii concomitente de ketoconazol i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse. De asemenea, trebuie luat n considerare reducerea dozei de ketoconazol n cazul administrrii concomitente de indinavir/ritonavir.

ANALGEZICE Fentanil Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

studiat. Indinavirul i ritonavirul inhib CYP3A4 i n consecin, este de ateptat s determine creteri ale concentraiilor plasmatice ale fentanilului.

n cazul administrrii concomitente de fentanil i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

Metadon

Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Indinavirul nepotenat nu are un efect semnificativ asupra ASC a metadonei (vezi Tabelul 1 de mai sus). Scderi ale ASC a metadonei au fost observate la asocierea cu ali inhibitori de proteaz potenai cu ritonavir. Ritonavirul poate induce glucuronoconjugarea metadonei.

Creterea dozei de metadon poate fi necesar n cazul administrrii concomitente cu indinavir/ritonavir. Ajustarea dozei, n funcie de rspunsul clinic al pacientului la tratamentul cu metadon, trebuie luat n considerare.

Morfin Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Concentraiile plasmatice de morfin pot fi sczute datorit inducerii glucuronoconjugrii de ctre ritonavirul administrat concomitent.

n cazul administrrii concomitente de morfin i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

16


Interaciune


ANTIARITMICE Digoxin 0,4 mg SD Ritonavir 200 mg BID

Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Digoxin ASC: 22%

Ritonavirul poate crete concentraiile plasmatice ale digoxinei datorit modificrii efluxului digoxinei mediat de glicoproteina-P. Monitorizarea atent a concentraiilor plasmatice ale digoxinei este recomandat cnd digoxina este administrat concomitent cu indinavir/ritonavir.

ANTICOAGULANTE Warfarin Ritonavir 400 mg BID

Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Concentraiile plasmatice de R-warfarin pot fi sczute ducnd la reducerea efectului anticoagulant datorit induciei CYP1A2 i CYP2C9 de ctre ritonavir.

Parametrii efectului anticoagulant trebuie s fie monitorizai cnd warfarina este administrat concomitent cu indinavir/ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE Carbamazepin Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

studiat. Indinavir i ritonavir inhib CYP3A4 i n consecin, este de ateptat s determine creterea concentraiilor plasmatice ale carbamazepinei.

n cazul administrrii concomitente de carbamazepin i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

Divalproex, lamotrigin, fenitoin

Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Ritonavir induce oxidarea prin intermediul CYP2C9 i glucuronoconjugarea i n consecin, este de ateptat s determine scderea concentraiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor.

n cazul administrrii concomitente a acestor medicamente i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a concentraiilor serice sau a efectelor terapeutice. Fenitoina poate s scad concentraiile serice de ritonavir.

ANTIDEPRESIVE Trazodon 50 mg SD Ritonavir 200 mg BID

Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Trazodon ASC: de 2,4 ori O cretere a incidenei reaciilor adverse legate de administrarea de trazodon a fost observat la administrarea concomitent de ritonavir.

Asocierea de trazodon i indinavir/ritonavir trebuie utilizat cu precauie, ncepnd tratamentul cu trazodon de la cel mai mic dozaj i monitoriznd rspunsul clinic i tolerabilitatea.

ANTIHISTAMINICE Fexofenadin Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

studiat. Ritonavir poate modifica efluxul fexofenadinei mediat de glicoproteina-P cnd este administrat concomitent, ducnd la concentraii crescute de fexofenadin.

n cazul administrrii concomitente de fexofenadin i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

Loratadin Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Indinavir i ritonavir inhib CYP3A4 i n consecin, este de ateptat s determine creterea concentraiilor plasmatice ale loratadinei.

n cazul administrrii concomitente de loratadin i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

17


Interaciune


BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Dilitazem 120 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)

Dilitazem ASC0-24ore: 43% Indinavir/ritonavir ASCs:

Amlodipin 5 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)

Amlodipin ASC0-24ore: 80% Indinavir/ritonavir ASCs:

Modificarea dozei de blocante ale canalelor de calciu trebuie luat n considerare cnd se administreaz concomitent cu indinavir/ritonavir deoarece asocierea poate duce la intensificarea rspunsului.

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI Aceleai recomandri ca n cazul indinavir nepotenat cu ritonavir (vezi Tabelul 1).

IMUNOSUPRESOARE Ciclosporina A (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)

ntr-un studiu, dup iniierea tratamentului cu indinavir/ritonavir 800/100 BID sau lopinavir/ritonavir 400/100 BID, a fost necesar reducerea dozei de ciclosporin A la 5-20% din doza anterioar pentru a menine concentraiile plasmatice ale ciclosporinei A n intervalul terapeutic.

Ajustarea dozei de ciclosporin A trebuie fcut n concordan cu valorile concentraiei plasmatice de ciclosporin A.

Tacrolimus Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat. Indinavir i ritonavir inhib CYP3A4 i n consecin, este de ateptat s determine creterea concentraiilor plasmatice de tacrolimus.

n cazul administrrii concomitente de tacrolimus i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

INHIBITORI AI PDE5 Sildenafil, tadalafil

Interaciunea nu a fost studiat. Pentru sildenafil i tadalafil, aceleai recomandri ca i pentru indinavir nepotenat cu ritonavir (vezi Tabelul 1).

Vardenafil

Interaciunea nu a fost studiat Doza de vardenafil nu trebuie s depeasc un maxim de 2,5 mg ntr-un interval de 72 ore, atunci cnd este administrat n asociere cu un inhibitor de proteaz potenat.

SEDATIVE/HIPNOTICE Buspiron Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

studiat. Indinavir i ritonavir inhib CYP3A4 i n consecin, este de ateptat s determine creterea concentraiilor plasmatice ale buspironei.

n cazul administrrii concomitente de buspiron i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

18


Interaciune


Midazolam (parenteral) Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost studiat, este de ateptat ca administrarea concomitent s creasc concentraia plasmatic a midazolamului, n special cnd midazolamul este administrat pe cale oral (inhibarea CYP3A4).

CRIXIVAN nu trebuie administrat concomitent cu ritonavir i midazolam pe cale oral (vezi pct. 4.3). La administrarea de CRIXIVAN concomitent cu ritonavir i midazolam pe cale parenteral este necesar precauie. Dac CRIXIVAN asociat cu ritonavir este administrat concomitent cu midazolam pe cale parenteral, acest lucru trebuie fcut ntr-o unitate de terapie intensiv care s asigure monitorizare clinic atent n caz de deprimare respiratorie i/sau sedare prelungit Trebuie luat n considerare ajustarea dozei de midazolam, n special dac este administrat mai mult de o singur doz de midazolam.

STEROIZI Dexametazon Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

studiat. Este de ateptat expunerii la dexametazon (inhibarea CYP3A). Este posibil concentraiilor plasmatice de indinavir (inducie CYP3A).

n cazul administrrii concomitente de dexametazon i indinavir/ritonavir, se recomand monitorizarea atent a efectelor terapeutice i a reaciilor adverse.

Pentru informaii referitoare la diet sau efectul alimentelor asupra absorbiei indinavirului (vezi pct. 4.2 i 5.2). 4.6 Sarcina i alptarea Administrarea n timpul sarcinii Nu s-au efectuat studii adecvate i bine controlate la pacientele gravide. Indinavirul trebuie utilizat n timpul sarcinii numai dac beneficiul potenial pentru mam justific riscul potenial pentru ft. Avnd n vedere observaiile dintr-un studiu mic la paciente gravide infectate cu HIV care au avut o expunere foarte redus antepartum i datele puine pentru aceast grup populaional de paciente, nu se recomand utilizarea indinavirului la paciente gravide infectate cu HIV (vezi pct. 5.2). Hiperbilirubinemia, raportat predominant sub form de bilirubin indirect crescut, a aprut la 14 % dintre pacientele aflate n tratament cu indinavir. Deoarece nu se cunoate dac indinavirul agraveaz hiperbilirubinemia fiziologic a nou-nscuilor, sunt necesare precauii atunci cnd indinavirul se folosete la femeile gravide aflate la termen (vezi pct. 4.8). La maimua Rhesus, administrarea indinavirului la puii nou-nscui a determinat agravarea uoar a hiperbilirubinemiei fiziologice tranzitorii observat la aceast specie dup natere. Administrarea indinavirului la femele gravide de maimue Rhesus n trimestrul trei de sarcin nu a provocat o cretere similar a bilirubinemiei la puii nou-nscui; cu toate acestea, indinavirul a traversat placenta numai n proporie limitat.

19

Administrarea n timpul alptrii Pentru a evita transmiterea HIV, experii recomand ca femeile infectate cu HIV s nu-i alpteze copiii sub nici un motiv. Nu se cunoate dac indinavirul se excret n laptele uman. Pacientele trebuie instruite s ntrerup alptarea n timpul tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Nu sunt disponibile date care s sugereze c indinavirul afecteaz capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienii trebuie informai c n timpul tratamentului cu indinavir s-au raportat ameeal i vedere neclar. 4.8 Reacii adverse n studii clinice controlate efectuate pe plan mondial, indinavirul s-a administrat n monoterapie sau n asociere cu alte medicamente antiretrovirale (zidovudin, didanozin, stavudin i/sau lamivudin) la aproximativ 2000 pacieni dintre care majoritatea au fost brbai aduli, de ras alb (15 % femei). Indinavirul nu a influenat tipul, frecvena sau severitatea reaciilor adverse majore cunoscute asociate cu folosirea zidovudinei, didanozinei sau lamivudinei. Reaciile adverse clinice raportate de ctre investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de CRIXIVAN la 5% dintre pacienii tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociere (n = 309) timp de 24 sptmni, sunt prezentate n continuare. Multe dintre aceste reacii adverse au fost identificate ca fiind manifestri clinice preexistente sau care apar cu frecven mare la aceast populaie. Aceste reacii adverse au fost: grea (35,3 %), cefalee (25,2 %), diaree (24,6 %), astenie/fatigabilitate (24,3 %), erupii cutanate (19,1 %), modificarea gustului (19,1 %), piele uscat (16,2 %), dureri abdominale (14,6 %), vrsturi (11,0 %), ameeli (10,7 %). Cu excepia uscciunii tegumentelor, a erupiilor cutanate i a modificrii gustului, incidena reaciilor adverse clinice a fost similar sau mai mare la pacienii martor tratai cu analogi nucleozidici antiretrovirali dect la pacienii tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociere. Acest profil general de siguran a fost similar la cei 107 pacieni tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociaie pe o perioad de pn la 48 sptmni. Reaciile adverse, inclusiv nefrolitiaza pot duce la ntreruperea tratamentului. Reacii adverse au fost raportate i n timpul experienei dup punerea pe pia*, dar deoarece ele sunt obinute din raportrile spontane, incidena nu a putut fi determinat. Urmtoarele reacii adverse s-au raportat n timpul studiilor clinice i/sau la utilizarea dup punerea pe pia a CRIXIVAN. Foarte frecvente (1/10); Frecvente (1/100,

20

Necunoscute*: parestezie oral. Tulburri gastro-intestinale: Foarte frecvente: grea; vrsturi; diaree; dispepsie. Frecvente: flatulen; uscciunea gurii; regurgitaii acide. Necunoscute*: hepatit, inclusiv raportri de insuficien hepatic; pancreatit. Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Foarte frecvente: erupii cutanate; uscciunea pielii. Frecvente: prurit. Necunoscute*: erupii cutanate inclusiv eritem multiform i sindrom Stevens-Johnson; vasculit pe hipersensibilitate; alopecie; hiperpigmentare; urticarie; unghii ncarnate i/sau paronichie. Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Frecvente: mialgii Necunoscute*: miozit, rabdomioliz. Tulburri renale i ale cilor urinare: Foarte frecvente: nefrolitiaz la copiii cu vrsta de 3 ani i peste. Frecvente: nefrolitiaz la aduli; disurie. Nefrolitiaza, inclusiv durerea n flanc cu sau fr hematurie (inclusiv hematurie microscopic), s-a raportat la aproximativ 10 % (252/2577) dintre pacienii crora n studiile clinice li s-au administrat CRIXIVAN n doza recomandat, comparativ cu 2,2 % pentru grupurile control. n general, aceste evenimente nu s-au asociat cu insuficien renal i s-au rezolvat prin hidratare i ntreruperea temporar a tratamentului (de exemplu 1-3 zile). n studiile clinice la copii i adolesceni cu vrst de 3 ani sau peste, profilul reaciilor adverse a fost similar cu cel al pacienilor aduli cu excepia unei frecvene crescute a nefrolitiazei, de 29 % (20/70) la pacienii pediatrici tratai cu CRIXIVAN la doza recomandat de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore. Necunoscute*: nefrolitiaze, n unele cazuri cu insuficien renal sau insuficien renal acut; pielonefrit; nefrit interstiial, uneori asociat cu depozite cristaline de indinavir. La unii pacieni, ntreruperea terapiei cu indinavir, nu duce la ameliorarea nefritei interstiiale; insuficien renal; disfuncie renal; leucociturie (vezi pct. 4.4). Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: astenie/fatigabilitate, pervertirea gustului; dureri abdominale. Necunoscute*: Terapia antiretroviral combinat s-a asociat cu redistribuirea esutului adipos (lipodistrofie) la pacienii infectai cu HIV, incluznd pierderea esutului adipos periferic i facial subcutanat, creterea esutului adipos intraabdominal i visceral, hipertrofia snului i acumulare dorso-cervical de esut adipos (ceaf de bizon). Terapia antiretroviral combinat s-a asociat cu anomalii metabolice, precum hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezisten la insulin, hiperglicemie i hiperlactemie (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de osteonecroz, mai ales la pacienii cu factori generali de risc dovedii, boal HIV avansat sau dup expunere ndelungat la terapia antiretroviral combinat (TARC). Frecvena acestora este necunoscut (vezi pct. 4.4). La pacienii infectai cu HIV cu deficien imun sever n momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate aprea o reacie inflamatorie la infecii oportuniste asimptomatice sau reziduale (vezi pct. 4.4). Rezultatele testelor de laborator Modificrile de laborator raportate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de CRIXIVAN la 10 % dintre pacienii tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociere, au fost: Foarte frecvente (>10 %) Tulburri hematologice i limfatice: creterea VEM, scderea neutrofilelor.

21

Tulburri renale i ale cilor urinare: hematurie, proteinurie, cristalurie; piurie la copiii cu vrsta de 3 ani i peste. Tulburri hepatobiliare: hiperbilirubinemie izolat asimptomatic (bilirubinemie total 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l), raportat predominant ca bilirubin indirect crescut i rareori asociat cu creteri ale ALAT, ASAT sau ale fosfatazei alcaline, a aprut la aproximativ 14 % dintre pacienii tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Majoritatea pacienilor au continuat tratamentul cu CRIXIVAN fr reducerea dozei, iar valorile bilirubinei au sczut treptat ctre valorile iniiale. Hiperbilirubinemia a aprut mai frecvent la doze mai mari de 2,4 g/zi comparativ cu dozele mai mici de 2,4 g/zi. Creterea ALAT i ASAT. n studiile clinice la copii i adolesceni cu vrsta de 3 ani sau peste, s-a observat piurie asimptomatic de etiologie necunoscut la 10,9 % (6/55) dintre pacienii crora li s-au administrat CRIXIVAN n doz recomandat de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore. Unele dintre aceste evenimente s-au asociat cu creteri ale creatininemiei. Urmtoarele modificri suplimentare ale testelor de laborator s-au raportat din experiena dup punerea pe pia; ele sunt obinute din raportrile spontane pentru care incidena nu poate fi determinat cu precizie: Tulburri metabolice i de nutriie: creterea trigliceridelor plasmatice, creterea colesterolului plasmatic. Tulburri hepatobiliare: alterri ale funciei hepatice. Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: creterea CPK. 4.9 Supradozaj S-au raportat cazuri de supradozaj cu CRIXIVAN la om. Simptomele cele mai frecvent raportate au fost cele gastro-intestinale (de exemplu grea, vrsturi, diaree) i renale (de exemplu nefrolitiaz, durere n flanc, hematurie). Nu se cunoate dac indinavirul este dializabil prin dializ peritoneal sau prin hemodializ. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: Inhibitori de proteaz, Codul ATC: JO5AE02 Mecanism de aciune Indinavirul inhib proteaza recombinant HIV-1 i HIV-2 cu o selectivitate de aproximativ zece ori mai mare pentru proteaza HIV-1 n comparaie cu proteaza HIV-2. Indinavirul se fixeaz reversibil pe situsul activ al proteazei i inhib competitiv enzima, mpiedicnd astfel clivajul precursorilor virali poliproteici care se produce n cursul maturrii particulei virale nou formate. Particulele imature rezultate nu sunt infecioase i sunt incapabile s dezvolte noi cicluri infecioase. Indinavirul nu a inhibat n mod semnificativ proteazele eucariote - renin uman, catepsin D uman, elastaz uman i factorul Xa uman. Microbiologie La concentraii de 50 pn la 100 nM, indinavirul a mediat inhibiia de 95 % (IC95), n raport cu un martor infectat, netratat, propagarea viral n culturile celulare de limfocite T umane i la nivelul monocitelor/macrofagelor umane primare infectate cu variantele LAI, MN, RF ale HIV-1, respectiv, o variant SF-162 cu tropism macrofagic. La concentraii de 25-100 nM, indinavirul a inhibat n proporie de 95 % propagarea viral n culturile de mononucleare sanguine periferice umane activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare de HIV-1, incluznd tulpini rezistente la zidovudin i inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptaz (INNRT). O activitate antiretroviral sinergic a fost observat atunci cnd limfocitele T umane infectate cu varianta LAI a HIV-1 au fost incubate cu

22

indinavir asociat cu zidovudin, didanozin sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptaz (INNRT). Rezistena la medicament La unii pacieni s-a nregistrat pierderea activitii de suprimare a ARN-ului viral; cu toate acestea, numrul celulelor CD4 a fost frecvent, n mod constant, la nivelul valorilor dinaintea nceperii tratamentului. Atunci cnd a aprut, pierderea activitii de suprimare a ARN-ului viral s-a asociat caracteristic cu nlocuirea virusului circulant sensibil de ctre variante virale rezistente. Rezistena a fost corelat cu acumularea de mutaii n genomul viral care au determinat substituii ale aminoacizilor din proteaza viral. S-au identificat cel puin 11 poziii ale aminoacizilor din proteaz asociate cu rezistena la indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 i L90. Contribuia lor la instalarea rezistenei este complex. Nici una dintre aceste substituii nu a fost necesar sau suficient pentru rezisten. De exemplu, nici o substituie unic sau nici o pereche de substituii nu a fost capabil s determine o rezisten msurabil (patru ori) la indinavir, iar nivelul de rezisten a fost dependent de modalitile de combinaie a substituiilor multiple. Cu toate acestea, n general, nivelele superioare de rezisten au rezultat din co-expresia unui numr mai mare de substituii la nivelul celor 11 poziii identificate. La majoritatea pacienilor cu rebound al ARN viral instalat n timpul monoterapiei cu indinavir 800 mg la fiecare 8 ore, s-au observat substituii la numai trei din aceste situsuri la majoritatea pacienilor: V82 (la A sau F), M46 (la I sau L) i L10 (la I sau R). Alte substituii au fost observate mai puin frecvent. Se pare c substituiile observate la nivelul aminoacizilor se acumuleaz secvenial ntr-o ordine aleatorie, probabil ca rezultat al replicrii virale continue. Trebuie notat c scderea activitii de suprimare a ARN-ului viral s-a observat mai frecvent atunci cnd tratamentul cu indinavir a fost iniiat cu doze inferioare dozei orale recomandate de 2,4 g/zi. De aceea, pentru a crete activitatea de supresie a replicrii virale i deci pentru a mpiedica apariia unui virus rezistent, tratamentul cu indinavir trebuie iniiat cu doza recomandat. Asocierea indinavirului cu analogi nucleozidici (nc nefolosii la pacient) poate reduce riscul de apariie a rezistenei att la indinavir ct i la analogii nucleozidici. ntr-un studiu comparativ, tratamentul asociat cu analogi nucleozidici (terapie tripl cu zidovudin plus didanozin) a conferit protecie mpotriva selecionrii de virusuri care prezint cel puin o substituie de aminoacid asociat cu rezistena att la indinavir (de la 13/24 la 2/20 n sptmna 24 de tratament) ct i la analogii nucleozidici (de la 10/16 la 0/20 n sptmna 24 de tratament). Rezisten ncruciat Tulpinile izolate de la pacienii infectai cu HIV-1 cu sensibilitate redus la indinavir au exprimat diferite modele i grade de rezisten ncruciat la o serie divers de IP HIV, incluznd ritonavir i saquinavir. Pentru indinavir i ritonavir s-a raportat o rezisten ncruciat complet; cu toate acestea, rezistena ncruciat la saquinavir a variat n funcie de tulpin. Multe dintre substituiile aminoacizilor proteazici, raportate ca fiind asociate cu rezisten la ritonavir i saquinavir s-au asociat i cu rezisten la indinavir. Efecte farmacodinamice Aduli Pn n prezent s-a dovedit c tratamentul cu indinavir n monoterapie sau n asociere cu alte medicamente antiretrovirale (de exemplu analogi nucleozidici) reduce ncrctura viral i crete numrul de limfocite CD4 la pacieni la care numrul acestora a fost sub 500 celule/mm3. ntr-un studiu clinic publicat, deschis, ncruciat, 20 pacieni infectai cu HIV avnd ncrctura viral plasmatic nedetectabil (

23

Un alt studiu clinic publicat, efectuat la 40 de pacieni netratai anterior cu antiretrovirale a evaluat eficacitatea i sigurana administrrii de indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Treizeci de subieci au ncheiat cele 48 sptmni de tratament. n sptmna 4, concentraia plasmatic minim de indinavir a fost 500 ng/ml cu un interval de variabilitate semnificativ (interval 5 pn la 8100 ng/ml). n analiza dup intenia de tratament, 65% dintre pacieni au avut ARN HIV

24

Date dintr-un studiu la voluntari sntoi la starea de echilibru indic existena unei variaii circadiane a farmacocineticii indinavirului. Dup un regim terapeutic cu doze de 800 mg la fiecare 8 ore, concentraiile plasmatice maxime Cmax msurate dup doza de diminea, de prnz i cea de sear au fost de 15550 nM, 8720 nM, respectiv 8880 nM. Concentraiile plasmatice corespunztoare la 8 ore dup doz au fost de 220 nM, 210 nM, respectiv 370 nM. Nu se cunoate relevana acestor constatri n ceea ce privete efectul de potenare al ritonavirului asupra indinavirului. ntr-un studiu efectuat la pacienii aduli HIV seropozitivi n condiiile administrrii de 800 mg la fiecare 8 ore, la starea de echilibru s-au realizat medii geometrice de: ASC0-8h de 27813 nM*h (interval de ncredere 90 %=22185, 34869), concentraii plasmatice maxime de 11144 nM (interval de ncredere 90 %=9192, 13512) i concentraii plasmatice la 8 ore dup doz de 211 nM (interval de ncredere 90 %=163, 274). Efectul alimentelor La starea de echilibru, dup administrarea unei scheme terapeutice cu 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir la 12 ore, administrat cu o mas cu coninut lipidic mic, la voluntari sntoi s-au realizat urmtoarele medii geometrice ASC0-12h de 116067 nM*h (interval de ncredere 90 %=101680, 132490), concentraii plasmatice maxime de 19001 nM (interval de ncredere 90 %=17538, 20588) i concentraii plasmatice la 12 ore dup administrarea dozei de 2274 nM (interval de ncredere 90 %=1701, 3042). Nu s-a observat nici o diferen semnificativ n ceea ce privete expunerea, atunci cnd schema terapeutic a fost administrat concomitent cu o mas cu coninut lipidic mare. Regimul terapeutic al indinavirului potenat. Sunt disponibile date limitate cu privire la farmacocinetica indinavirului administrat n asociere cu doze mici de ritonavir. Farmacocinetica indinavirului (400 mg) n asociere cu ritonavir (100 mg) administrate de dou ori pe zi a fost examinat n dou studii. Analiza farmacocinetic ntr-unul dintre studii a fost realizat pe nousprezece pacieni, cu o median (interval) a ASC 0-12ore, Cmax i Cmin pentru indinavir de 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM), respectiv 239 (169-421 nM). Parametrii farmacocinetici din al doilea studiu au fost comparabili. La copiii infectai cu HIV, regimul cu doze terapeutice de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore a dus la valori ale ASC0-8ore de 27412 nM*h, ale concentraiei plasmatice maxime de 12182 nM i ale concentraiei plasmatice la 8 ore dup doz, de 122 nM. Valorile ASC i ale concentraiilor plasmatice maxime au fost n general similare celor observate anterior la pacienii aduli infectai cu HIV crora li s-a administrat doza recomandat de 800 mg la fiecare 8 ore; trebuie ns notat c valorile concentraiilor la 8 ore dup doz au fost mai mici. S-a demonstrat c, pe perioada sarcinii, expunerea sistemic a indinavirului a fost n mod relevant sczut (PACTG 358. Crixivan, 800 mg la fiecare 8 ore + zidovudin 200 mg la fiecare 8 ore i 150 mg lamivudin de dou ori pe zi). ASC0-8h plasmatic medie a indinavirului n sptmnile 30-32 de gestaie (n = 11) a fost 9231 nM*h, ceea ce reprezint 74 % (interval de ncredere 95 %: 50 %, 86 %), mai mic dect cea observat la 6 sptmni postpartum. 6 dintre aceste 11 paciente (55 %) au prezentat concentraii medii plasmatice de indinavir la 8 ore dup doz (Cmin) sub pragul de analiz al cuantificrii de ncredere. Farmacocinetica indinavirului pentru fiecare dintre aceste 11 paciente, la 6 sptmni postpartum, a fost in general similar cu cea observat la pacientele fr sarcin dintr-un alt studiu (vezi pct. 4.6). Administrarea indinavirului cu o mas bogat n calorii, grsimi i proteine a determinat o absorbie lent i redus, cu o scdere a ASC de aproximativ 80 % i o reducere a Cmax de 86 %. Administrarea cu alimente uoare (de exemplu pine prjit cu gem sau fructe conservate, suc de mere i cafea cu lapte degresat sau fr grsimi i zahr sau fulgi de porumb, lapte degresat sau fr grsimi i zahr) a determinat concentraii plasmatice comparabile cu valorile corespunztoare jeun. Farmacocinetica indinavirului administrat sub form de sulfat de indinavir (din capsulele deschise) amestecat n suc de mere este n general comparabil celei a indinavirului administrat sub form de capsule, pe stomacul gol. La pacienii pediatrici infectai cu HIV, parametrii farmacocinetici ai indinavirului amestecat n suc de mere au fost urmtorii: ASC0-8ore 26980 nM*h; concentraia plasmatic maxim 13711 nM i concentraia plasmatic la 8 ore dup doz 146 nM.

25

Distribuie Indinavirul nu se leag n proporie mare de proteinele plasmatice umane (39 % sub form liber). Nu sunt disponibile date la om privind distribuia indinavirului n sistemul nervos central. Biotransformare S-au identificat apte metabolii principali, cile metabolice fiind: glucurono-conjugarea la nivelul azotului piridinic, N-oxidarea piridinei cu sau fr 3-hidroxilare la inelul indan, 3-hidroxilarea indan, p-hidroxilarea restului fenil-metil i N-depiridometilarea cu sau fr 3-hidroxilare. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au indicat c CYP3A4 este singura izoenzim P450 care joac un rol important n metabolizarea oxidativ a indinavirului. Analiza probelor plasmatice i urinare ale subiecilor care au utilizat indinavir a artat c metaboliii indinavirului au o activitate inhibitorie redus asupra proteinazelor. Eliminare n intervalul de doze de 200-1000 mg administrate att la voluntari ct i la pacieni infectai cu HIV, s-a produs o cretere uoar a cantitii de indinavir eliminat n urin ceva mai mare dect cea proporional cu doza. Clearance-ul renal (116 ml/min) al indinavirului este independent de concentraie n cadrul gamei de doze utilizate clinic. Mai puin de 20 % din indinavir este excretat prin rinichi. Dup administrarea unei doze unice jeun, excreia urinar medie a medicamentului nemodificat a fost de 10,4 % dup o doz de 700 mg i de 12 % dup 1000 mg. Indinavirul a fost rapid eliminat, timpul de njumtire fiind de 1,8 ore. Caracteristici ale pacienilor Farmacocinetica indinavirului nu difer n funcie de ras. Nu exist diferene clinice semnificative n ceea ce privete farmacocinetica indinavirului la femei HIV seropozitive comparativ cu brbai HIV seropozitivi. Pacienii cu insuficien hepatic uoar-moderat i semne clinice de ciroz au prezentat o metabolizare redus a indinavirului, avnd drept rezultat pentru o doz de 400 mg o valoare medie a ASC cu aproximativ 60 % mai mare. Timpul mediu de njumtire al indinavirului a crescut pn la aproximativ 2,8 ore. 5.3 Date preclinice de siguran S-au observat cristale n urina obolanilor, a unei maimue i a unui cine. Prezena cristalelor nu s-a asociat cu o afectare renal indus de medicament. La obolanii tratai cu indinavir n doze 160 mg/kg i zi s-a observat o cretere a greutii tiroidei i hiperplazia celulelor foliculare tiroidiene din cauza unei creteri a clearance-ului tiroxinei. La obolanii tratai cu indinavir n doze 40 mg/kg i zi s-a produs o mrire a greutii ficatului asociat cu hipertrofie hepatocelular la doze 320 mg/kg i zi. Doza oral maxim neletal de indinavir a fost de cel puin 5000 mg/kg la obolan i oarece, cea mai mare doz testat n studiile de toxicitate acut. Studii efectuate la obolan au indicat o captare limitat la nivelul esutului cerebral, o distribuie rapid n i n afara sistemul limfatic i o excreie excesiv n laptele femelelor care alpteaz. Distribuia indinavirului prin bariera feto-placentar a fost semnificativ la obolan, ns limitat la iepure. Mutagenitate n studii efectuate cu sau fr activare metabolic, indinavirul nu a avut nici o activitate mutagen sau genotoxic. Carcinogenitate Administrarea dozei maxime tolerate la oarece, care corespunde la o expunere sistemic de aproximativ 2-3 ori mai mare dect expunerea clinic, nu s-a dovedit carcinogen. La obolani, la

26

niveluri similare de expunere, s-a observat o cretere a frecvenei adenomului tiroidian probabil legat de o cretere a eliberrii de TSH, secundar unei creteri a clearance-ului de tiroxin. Relevana acestei observaii la oameni este posibil limitat. Toxicitate asupra dezvoltrii Studii de toxicitate efectuate la obolan, iepure i cine (cu doze care produc expuneri sistemice comparabile sau uor mai mari dect expunerea la om) nu au evideniat efecte teratogene. Nu s-au observat modificri externe sau ale viscerelor la obolan, cu toate acestea, frecvena coastelor supranumerare i a coastelor cervicale a fost mai mare. Nu s-au observat modificri externe, ale viscerelor sau scheletului la iepure i cine. La obolani i iepuri nu s-au observat modificri ale supravieuirii embrio/fetale sau a greutii fetale. La cine s-a observat o uoar cretere a resorbiei; cu toate acestea toi feii animalelor tratate au fost viabili i frecvena feilor vii la animalele tratate a fost comparabil cu cea din grupul de control. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor

Coninutul capsulei - lactoz anhidr - stearat de magneziu

nveliul capsulei - gelatin - dioxid de titan (E 171) - dioxid de siliciu - laurilsulfat de sodiu - cerneal de inscripionare: dioxid de titan (E 171), indigo carmin (E 132) i oxid de fer (E 172). 6.2 Incompatibiliti Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani pentru flacoane din PED ce conin 18 capsule. 3 ani pentru flacoane din PED ce conin 90 i 180 capsule. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare A se pstra n flaconul original. A se pstra flaconul bine nchis pentru a fi protejat de umezeal. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Flacoane din PED, cu capac din polipropilen i o foi de protecie care conin 18, 90 sau 180 capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor Flacoanele conin recipieni cu desicani care trebuie s rmn n interiorul recipientului. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.

27

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 04/10/1996 Data ultimei reautorizri: 07/10/2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2009

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

crixivan 400 mg rcp februarie 2009 ro

Documents