CUMARINE

Cumarinele sint derivati naturali ai benzopiranului, heterociclu cu o functie cetonica in pozitia α, ceea ce le confera structura lactonica a acizilor orto-hidroxicinamici. Denumirea de cumarina provine de la cuvintul “coumara” care se da in insulele Caraibe, semintelor de Tonka, puternic aromate.

Fig.1 Benzopiran (croman) Fig. 2 cumarina (alfa-benzopirona)

Fig. 3 Dipteryx odorata, Fabaceae

Raspindire. Cumarinele au fost identificate in alge, ciuperci, licheni, plante superioare - Fabaceae, Umbeliferae, Rutaceae, Labiatae, Orchidaceae, etc. Nu au o preferinta anumita pentru unele oragne ale plantelor.

Structura chimica si clasificare. Cu exceptia cumarinei, majoritatea acestor compusi sint derivati de substitutie ai α-benzopironei cu grupari hidroxil, metoxil, izoprenil, fenil,etc; pot prezenta o structura simpla, uneori dimerizata sau o structura mai complexa, rezultata prin sudarea la nucleul benzenic a unui heterociclu. Dependent de structura chimica se pot clasifica in:

a) Cumarine simple si dimeri - cumarina, umbeliferol, esculetol, esculozida, herniarina, scopoletol, ostol, etc;

b) Furanocumarine - bergaptenul, xantotoxina, izopimpinelina, imperatorina, marmezina, pimpinelina, majurina, oroselol;

c) Piranocumarine

1

d) Cumestani - izolati din specii de Medicago si Trifolium e) Izocumarine

imperatorina

2

Dicumarol

Fig. 4 Structuri chimice din clasa cumarine

Proprietati fizico-chimice. Cumarinele sint substante solide, cristalizate, sublimabile, cu miros caracteristic, aromat; cumarinele forme heterozidice sint solubile in apa, alcool diluat si concentrat, in acetona dependent de gradul de hidroxilare. Formele neheterozidice, furanocumarinele si piranocumarinele sint solubili in solventi apolari (cloroform, eter, dicloretan) si in alcool.

Rol fiziologic. Cumarinele sint

a) inhibitori ai germinatiei si cresterii plantelor in cantitati marib) stimulatori ai cresterii plantelor (efect auxinic) in cantitati mici

Traumatismele, parazitarile, substantele toxice si borul favorizeaza biosinteza cumarinelor.

3

Actiune farmacodinamica.

a) diminua permeabilitatea capilara si cresc debitul limfatic si venos (melilotozida)b) venotona si vasoprotectoare ( esculozida)c) antibiotica (novobiocina)d) bacteriostatica (umbeliferona)e) coleretica (scopoletolul, umbeliferona, izofraxozida)f) diuretica cu favorizarea eliminarii acidului uric (fraxozida)g) antimitoticah) analgezica (dafnoretina)i) antiinflamatoare (dafnoretina, calofilolida)j) antispastica (visnagina, samidina)k) anticoagulanta, trombolitica (dicumarol) - reducerea sintezei hepatice a factorilor de agregare

plachetara, prin blocarea vitaminei K ( cu rol de coenzima) l) oestrogena (cumestrol)m) fotosensibilizatoare (psoralen, bergapten, xantotoxina)n) ecranante impotriva radiatiilor solare prin cresterea concentratiei de acid urocainic, cu rol

filtrant, eliminat prin transpiratie, de la 10 mg% la 500- 1000mg% si prin formarea de melanozomi care se depun in jurul nucleului celulelor epidermice sub forma de clopot (cumarina si derivati); cumarinele simple absorb cea mai mare parte a radiatiilor UV nocive (290-320 nm), lasind libere radiatiile din zona UV-A (320-400nm) care pigmenteaza pielea (UV-B cu lungimea de unda 280-320nm si UV-C cu lungimea de unda 200-280 nm produc eriteme).

Unele produse vegetale continind furanocumarine (Angelica sp., Pastinaca sativa L., Ruta graveolens L.) determina fenomene de fototoxicitate (dermite acute insotite de bule si vezicule, hiperpigmentare); acestea apar dupa contactul cu plantele respective si expunerea la soare, fiind favorizate de umiditate.

Prezinta fototoxicitate si preparatele de parfumerie, cosmetologie si dermatologie care contin uleiuri volatile cu cumarine (uleiul volatil din pericarpul si florile unor specii de Citrus - Aetheroleum Bergamottae, uleiurile volatile din diferite specii din familia Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae, Moraceae, Rosaceae. In Uniunea Europeana concentratia totala de furanocumarine intr-un produs finit nu trebuie sa depaseasca 1ppm.

AMMI MAJORIS FRUCTUS

Definitie

Produsul vegetal reprezinta fructele recoltate de la specia Ammi majus L. din familia Apiaceae.

Fructele sint diachene prevazute cu un stilopod alungit; coastele nu sint proeminente, iar in dreptul valeculelor prezinta urmele unor coaste secundare. Au dimensiuni foarte reduse de 1-2 mm. sint de culoare cenusie si prezinta numeroase verucozitati pe suprafata. Nu prezinta miros, iar gustul este dezagreabil, usor amar.

4

Fig. 5 Ammi majus L.

Compozitie chimica

Produsul vegetal contine ~1% furanocumarine (bergapten, xantotoxina, izopimpinelina, imperatorina, marmezina, marmezinina), flavonoide, taninuri, mucilagii, ulei volatil.

Actiune si intrebuintari

Proprietatile fotosensibilizatoare ale fructelor de Ammi majus L. au fost cunoscute inca din Evul Mediu- inca din secolul al XIII-lea medicii arabi utilazau produsul in tratamentul leucodermiei (vitiligo); bolnavilor li se administrau fructele pulverizate si apoi isi expuneau la soare portiunea de corp depigmentata.

In prezent 8-metoxi-psoralenul (8-MOP, xantotoxina, oxsoralen, meladinina) se utilizeaza in tratamentul a doua afectiuni

1) vitiligo - sub actiunea radiatiilor UV, furanocumarinele reactioneaza cu ADN-ul epidermal si prin activarea tirozinazei, malanocitele functionale sint stimulate sa formeze melanina;

Fig. 6 Reactia 8-MOP cu AND-ul

5

Fig.7 Vitiligo

2) psoriazis - la administrarea 8-MOP sau a trioxalenului, in prezenta radiatiilor UV-A, rata de multiplicare a celulelor epidermice, crescuta patologic, se normalizeaza datorita faptului ca derivatul furanocumarinic se intercaleaza in lantul ADN oprind mitoza; in plus prin stimularea celulelor T-8 supresoare, in cursul tratamentului PUVA (derivat de psoralen +UV-A) se realizeaza un efect imunosupresor aditional.

Fig.8 Psoriazis

Reactii adverse - tulburari gastrointestinale, prurit, nervozitate, fototoxicitate care evolueza catre cancer dermic ( in cazul dozarii incorecte a 8-MOP si a UV-A, nerespectarii dozajului); din acest motiv se recomanda in timpul tratamentului, in cazul expunerii la soare, utilizarea de crème fotoprotectoare pe zonele afcetate de vitiligo/psoriazis.

Contraindicatii - insuficienta cardiaca, insuficienta renala, asocierea cu substante medicamentoase cu proprietati fotosenzibilizante (fluorochinolone, tetracicline, ketoprofen, zaharina, etc).

6

Mod de utilizare

Vitiligo

a) p.o. doze unice de 20-40 mg/zi si dupa doua ore zona depigmentata se expune la radiatii UV-A timp de 5-10 minute; procedeul se repeta la 2-3 zile. Timpul de expunere creste treptat pina la 30 de minute.

b) aplicatii locale cu solutie 0,1% de 8-MOP urmate dupa o ora de expunere la radiatii UV-A pentru 1/4 minut pina la 1 ½-2minute; in cazul in care nu apar eriteme dermice, dupa ~ o luna de tratament se poate utiliza o solutie mai concentrata 0,75-1%.

Psoriazis - se administreaza p.o. in doze de 0,65 mg/kg corp; dupa 2 ore de la administrare zona depigmentata se expune la radiatii UV-A. Aceasta schema de tratament se repeta la 2-3 zile; s-a constatat ca dupa 25 sedinte leziunile psoriatice sint complet remise. Pentru a preveni recidiva se recomanda repetarea administrarii la interval de 1-4 saptamini.

Doza de iradiere necesara, care este dependenta de tipul pielii, trebuie riguros masurata si respectata pentru a evita aparitia unor reactii fototoxice.

8-MOP intra in compozitia urmatoarelor produse farmaceutice - Oxsoralen solutie uz intern 0,15% si capsule de 10 mg, Meladinine solutie uz extern 0,75% si 1% si comprimate 10 mg.

AMMI VISNAGAE FRUCTUS

Definitie

Reprezinta fructele speciei Ammi visnaga Lam. (Daucus visnaga L., Apium visnaga Grantz.) din familia Apiaceae; in tarile arabe este cunoscuta sub denumirea de khella.

Fructele sint diachene formate din doua mericarpe, de regula separate. Sint ovoide, recurbate si au suprafata neteda si glabra. Fiecare mericarp prezinta cinci coaste si sase valecule. Coastele sint filiforme; in dreptul valeculelor se afla bandelete ingrosate spre virful fructului; in masa au culoare brun-cenusie. Au un gust slab amar si aromat, iar mirosul este usor aromat.

Fig. 9 Ammi visnagae fructus si Ammi visnaga

7

Compozitie chimica

Produsul vegetal contine 2-4% furanocromone (kelina, visnagina, kelinolul, kelolul, kelenina, amiolul, visamiolul), piranocumarine (samidina, dihidrosamidina, visnadina), furanocumarine (xantotoxina, amidina), visnaginona, kelinona, derivati flavonici, ulei volatil, lipide, proteine.

Actiune si intrebuintari

Fructele de Ammi visnaga Lam. Sint cunoscute si utilizate de multa vreme fiind mentionate in Papirusul Ebers. In medicina traditionala a tarilor arabe au fost utilizate ca diuretice, spasmolitice, antihelmintice.

Produsul vegetal dezvolta efecte spasmolitice (la nivelul coronarelor, bronhiilor, tractului gastrointestinal, biliar si urogenital) si diuretice.

Extractele din Ammi visnagae fructus, kelina si visnadina cresc irigarea coronariana cu imbunatatirea circulatiei la nivelul miocardului motiv pentru care se utilizeaza in special ca antianginoase. Reactiile adverse care apar la administrarea indelungata (reactii pseudoalergice, icter colestatic reversibil, cresterea transaminazelor serice) a preparatelor continind extracte sau substantele pure a impus restringerea utilizarii acestora doar in tratamentul unor forme de afectiuni obstructive respiratorii.

Kelina

a) inhiba influxul ionilor de calciu si determina cresterea concentratiei intracelulare de AMP c

dezvoltind astfel proprietati spasmolitice la nivelul bronhiilor, coronarelor, tubului digestiv, cailor biliare, cailor renale;

b) este lipofila si strabate bariera hematoencefalica, aspect farmacocinetic care de deduce din neurotoxicitatea care apare la administrare;

c) in doze de 100mg de trei ori pe zi p.o sau 80-300 mg i.m. a fost frecvent prescrisa in bronsita spastica sau astmatiforma, astm bronsic, angina pectorala, colici biliare, colici renale; utilizarea sa este limitata de efectele adverse - somnolenta, obnubilare, cefalee, greata, voma, inapetenta; in ultimii ani se folosesc tot mai mult derivatii de semisinteza ai kelinei, mai putin toxici si cu un profil farmacocinetic mai avantajos.

d) studii intreprinse in ultimele decenii au evidentiat eficienta kelinei in vitiligo si psoriazis.

Visnadina

a) are proprietati spasmolitice si coronarodilatatoare; actiunea coronarodilatatoare nu este insotita de o crestere a consumului de oxigen la nivelul miocardului; in plus dupa administrarea visnadinei, creste nivelul sangvin al acizilor grasi liberi si scade nivelul lactatului, piruvatului si glucozei ceea ce dovedeste o intensificare a metabolismului energetic; efectul spasmolitic este de trei ori mai intens decit cel indus de papaverina

b) se utilizeaza in tratamentul anginei pectorale si a miocarditei.

Mod de utilizare

Pe piata farmaceutica exista medicamente care conditioneaza:

8

1) extracte din fructe de Ammi visnaga Lam. - Stenocrat drajeuri (30 mg extract de paducel, 54 mg extract din Ammi visnagae fructus standardizat la 5 mg kelina); se recomanda 2 drajeuri de 3 ori pe zi.

2) substante pure - Carduben, tablete continind 35 si respectiv 100 mg visnadina/ tableta; in crize se recomanda 100 mg de trei ori pe zi, iar in terapia de intretinere se administreaza 35 mg de 3-4 ori pe zi.

ANGELICAE RADIX

Definitie

Reprezinta radacinile recoltate de la specia Angelica archangelica L., din familia Apiaceae, denumita popular angelica sau anghelina.

Produsul vegetal se prezinta sub forma unor radacini ramificate, dure, cu numeroase striuri la suprafata, de culoare brun-negricioasa. Mirosul este aromat caracteristic, iar gustul iute.

Recoltarea rizomilor cu radacini se face la sfirsitul verii - inceputul toamnei (august-octombrie) sau primavara (aprilie-mai).

Fig. 10 Angelica archangelica L si Angelicae radix

Compozitie chimica

Radacina de angelica contine ulei volatil (β-feladren, α-feladren, α-pinen, β-bisabolen, β-cariofilen, lactone macrociclice, tri-, penta-, heptadecanolide si 12- metiltridecanolide care ii confera miros de ambra), cumarine (umbeliferona, ostol, osteol), furanocumarine (bergapten, xantotoxina, angelicina,archangelicina), o cromona, acizi fenolcarboxilici, sitosterol, acizi grasi, flavonoide, taninuri, zaharoza.

9

Actiune si intrebuintari

Produsul vegetal are proprietati aromatice, carminative si stomahice, fiind un tonic amar aromat care se utilizeaza in anorexii, dispepsii cu secretie gastrica insuficienta si chiar anaciditate.

Uleiul volatil este coleretic si colecistokinetic, antifermentativ contribuind la reducerea acumularii intragastrice si intraintestinale de gaze, dar si antispastic uterin; Aqua Angelicae se utilizeaza ca antireumatic, fiind un rubefiant slab.

In plus angelica prezinta o actiune sedativa asemanatoare clordiazepoxidului.

Radacinile de angelica constituie materia prima pentru obtinerea unor lichioruri amare de tipul Boonekamp, Chartreuse si in general se utilizeaza ca aromatizant in industria alimentara.

Contactul direct al partii aeriene a plantei cu pielea umeda poate declansa aparitia unor fotodermatoze prin fotosensibilizarea dermei expusa radiatiilor solare (furanocumarine). La administrare interna a unor decocturi de angelica nu exista riscul aparitiei fotodermatozelor datorita solubilitatii reduse a furanocumarinelor in apa (atentie la consumul unor cantitati mari de bauturi aperitive care contin angelica).

Contraindicatii - ulcer duodenal si gastric.

Mod de utilizare

Produsul vegetal intra in compozitia a numeroase medicamente indicate in afectiuni ale tubului digestiv - Iberogast, Gastritol, Stovalid, Carvomin.

Fig.11 Iberogast

10

Decoctul se prepara prin aducerea a ~1,5 g produs vegetal maruntit sau pulverizat mai grosier in 100 ml apa rece si fierberea amestecului pentru o perioada scurta de timp; se recomanda o ceasca de ceai, neindulcit si caldut cu jumatate de ora inainte de masa, de mai multe ori pe zi.

LEVISTICI RADIX

Definitie

Produsul este constituit din radacinile speciei Levisticum officinale Koch. (Levisticum levisticum L.), familia Apiaceae, leustean.

In scop medicinal se utilizeaza radacinile uscate si maruntite in fragmente care au dimensiunile cuprinse intre 1-1,5 cm si grosimea de 2-3 mm, deseori cu aspect poros, spongios, la interior. Culoarea este galben-bruna cenusie, gustul initial dulceag aromat, apoi amar, iar mirosul este caracteristic aromat.

Fig. 12 Levisticum officinale Koch.

11

Fig. 13 Levistici radix

Compozitie chimica

Produsul vegetal contine 0,6-1% ulei volatil (3-butilftalida, cis- si trans-butilidenftalida, cis- si trans-ligustilida, sedanolida, α- si β-pinen, α- si β-felandren, α- si γ- terpinen, camfen, mircen), cumarine (bergapten, umbeliferona, psoralen), acid cafeic, acid ferulic, acid angelic, acid izovalerianic, acid benzoic, β-sitosterol glucozida; din radacinile proaspete s-a mai izolat falcarindiolul (o poliacetilena).

Actiune si utilizari

Cel mai frecvent acest produs vegetal se recomanda pentru reducerea edemelor membrelor inferioare (actiune diuretica); efectul diuretic se datoreaza uleiului volatil. Studii realizate pe animale de experienta (pisici, soareci) au demonstrat ca la administrarea de extracte de radacina de leustean, cantitatea de urina eliminata nu creste semnificativ, dar creste cantitatea de azot total ca si cantitatea de ioni de clor excretata.

Contraindicatii - afectiuni renale inflamatorii (efectul iritant local al uleiului volatil).

butilidenftalida

ligustilida actiune spasmolitica (demonstrata prin studii farmacologice)

butilftalida

sedanolida efecte sedative

Medicina traditionala utilizeaza radacina de leustean drept stomahic si carminativ; efectul este similar cu cel dezvolatat de fructele de telina si se datoreaza continutului in ftalide care cresc secretia gastrica si salivara ( din acest motiv se utilizeaza si la prepararea bauturilor de tip bitter si lichior); se mai utilizeaza si ca emenagog si fluidifiant al secretiilor in afectiuni respiratorii catarale.

Reactii adverse - prezenta furanocumarinelor poate prezenta un factor de risc pentru fotodermatoze.

Mod de utilizare

Ceaiul de radacina de leustean se prepara din 1,5-3 g produs vegetal peste care se aduc 150 ml apa fierbinte; se acopera vasul si se lasa in contact 10-15 minute dupa care se filtreaza. Pentru actiunea diuretica se administreaza 2-3 cani pe zi; pentru efectul stomahic se recomanda un ceai cu jumatate de ora inainte de masa.

Produs farmaceutic CANEPHRON drajeuri si solutie orala (tintaura, rozmarin, leustean) – inflamatii si infectii ale tractului urinar, prevenirea formarii calculilor renali, adjuvant in microlitiaza renala.

MELILOTI HERBA

Definitie

12

Produsul vegetal este constituit din somitatile florale ale speciei Melilotus officinalis Pall. (sulfina comuna) si/sau Melilotus altissima Thuill. (sulfina inalta) din familia Fabaceae.

Produsul vegetal este constituit numai din partile superioare ale tulpinelor si nu trebuie sa contina fructe; are un gust sarat amarui si un miros aromat, caracteristic, de fin proaspat cosit.

Fig. 14 Melilotus officinalis Pall.

Compozitie chimica

Produsul vegetal contine derivati cumarinici (cumarina, melilotina, scopoletina, umbeliferona), flavonozide, sapogenoli (acid oleanolic), acizi fenolici (acid cumarinic, acid melilotic, acid melilotincumarinic), componente volatile, polizaharide.

Planta proaspata contine glicozide ale acizilor cumarinic si melilotic (melilotozida) inodore; in timpul uscarii glicozidele sufera un proces de hidroliza cu formarea acizilor liberi care se lactonizeaza cumarine cu miros placut, aromat.

In conditii necorespunzatoare de uscare si conservare, speciile de Melilotus sintetizeaza fitoalexine – medicarpina; in aceleasi conditii din acidul o-hidroxicinamic se formeaza dicumarolul cu proprietati anticoagulante.

Actiune si intrebuintari

13

Florile se utilizeaza ca aromatizant in fitopreparate si in industria tutunului.

In medicina populara produsului vegetal i s-au atribuit proprietati emoliente, digestive si analgezice fiind administrat in diaree, colici, flatulenta, dar si extern in dureri reumatice si abdominale, ulceratii.

Extractele din Meliloti herba

a) au proprietati antiedematoase si imbunatatesc circulatia venoasa si limfatica si scad permeabilitatea capilara

b) se administreaza intern ( in asociere cu rutin de obicei) in insuficienta venoasa cronica (reduc semnificativ edemul, crampele nocturne si senzatia de “picioare grele”), tromboflebita, sindrom post-trombotic, hemoroizi, edem limfatic si extern in contuzii, luxatii, fragilitate capilara cutanata

c) experimentele in vivo au evidentiat proprietati cicatrizante si antiinflamatoare (15-20 g extract/zi)

Cumarina (conform unor cercetari mai vechi 1962-1965) are proprietatea de a diminua viscozitatea lichidului din focarele inflamatorii stimulind proteoliza ca urmare a activarii macrofagelor; de asemenea s-a demonstrat un efect limfokinetic (accelereaza evacuarea limfei din focarul inflamator).

In studii clinice cumarina a dovedit actiune antitumorala datorata:

a) stimularii imunitatii celulare la doze micib) unei citotoxicitati directe la doze mari.

O asociere intre un extract din Meliloti herba si rutozida (Venalot) a dovedit in cursul unor studii o foarte buna activitate antiinflamatoare prin:

a) stimularea proteolizei intra- si extracelulare in edemele bogate in proteineb) stimularea evacuarii, din focarul inflamator, a proteinelor plasmatice macromolecularec) activarea fagocitozei macrofagelor.

Polizaharidelor din Meliloti herba li se atribuie proprietati imunostimulatoare si antistres-adaptogene.

Dicumarolul are proprietati anticoagulante; in terapie se utilizeaza anticoagulantele cumarinice de sinteza (derivati de 4-hidroxicumarina - acenocumarol, warfarina). Anticoagulantele cumarinice inhiba formarea la nivelul ficatului a unor proteine procoagulante (protrombina, factorii VII, IX, X). sint active doar la administrarea pe cale orala.

Produsul vegetal uscat si conservat in conditii corespunzatoare este lipsit de efecte anticoagulante.

Interactiuni medicamentoase - nu se administreaza extractele din Meliloti herba concomitent cu aspirina, warfarina,etc.

Contraindicatii - disfunctii hepatice.

Mod de utilizare

Produsul vegetal se utilizeaza proaspat sau uscat, sub forma de infuzie, extract fluid atit intern cit si extern.

14

Infuzia se prepara din 2-3 g produs vegetal fin pulverizat si 150 ml apa la fierbere; dupa 5-10 minute se filtreaza; ca antiflebitic se recomanda 2-3 cani de infuzie pe zi.

In inflamatii si hemoroizi se utilizeaza cataplasme - produsul vegetal se umecteaza cu o cantitate egala de apa fierbinte, se impacheteaza intr-o bucata de pinza si se aplica pe zona afectata.

Extractele din Meliloti herba intra in compozitia unor preparate cu actiune antiflebitica - Venalot (25 mg extract din Meliloti herba standardizat la 5 mg cumarina si 25 mg rutozida), Pascovenol, Phlebodril crema.

Fig.15 Interventia medicamentelor anticoagulante in cascada coagularii

15

Fig.16 Mecanismul de actiune al warfarinei

16