Prof. Univ. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru

08.02.2016 1

INFLUENŢAREA FARMACOLOGICĂ A SISTEMULUI NERVOS CENTRAL.

OPIACEELE. ANTITUSIVE ŞI EXPECTORANTE

Opiaceele. Terminologie

Opiul este un extract din sucul unei specii de mac alb (Papaver somniferum).

Opioidele sunt substanţe endogene sau exogene care produc efecte similare cu cele determinate de Morfină.

Opiați (termen mai vechi) sunt derivați de sinteză și semisinteză ai Morfinei.

Analgezicele narcotice sau morfinice sunt opiacee care, la doze mari, produc somnul narcotic.

Opiopeptidele endogene sunt substanţe endogene, care acţionează ca agonişti la nivelul receptorilor opioizi; opiopeptidele endogene formează sistemul enkefalin-endorfinic.

2/16/2016 2

Sursa de obţinere a opiului

  

Papaver somniferum

08.02.2016 3

  

1. Receptorii opioizi

Clasificarea receptorilor opioizi Receptori opioizi specifici: localizaţi presinaptic: o receptorii μ (mu) → μ1 şi μ2; o receptorii δ (delta) → δ1 şi δ2; o receptorii k (kappa): k1, k2 şi k3; localizaţi postsinaptic: o receptorii μ (mu) → μ1 şi μ2. Receptori nespecifici: receptorii σ (sigma); receptorii ԑ (epsilon). Receptorii μ, δ şi k sunt localizaţi şi la nivel spinal (la nivelul neuronilor din

cornul dorsal medular şi al aferenţelor primare ale acestora, specializate în transmiterea durerii).

08.02.2016 4

Efectele biologice mediate de receptorii opioizi

Receptorii μ (mu) → analgezie spinală (în special) şi supraspinală, euforie, mioză, deprimare respiratorie, constipaţie, dependenţă fizică, sedare, modularea eliberării hormonilor şi neuromediatorilor.

Receptorii δ (delta) → analgezie spinală (în special) şi supraspinală, modularea eliberării hormonilor şi neuromediatorilor.

Receptorii k (kappa) → analgezie spinală şi supraspinală, mioză, constipaţie, deprimare respiratorie slabă, efecte psihotomimetice, dependenţă fizică, sedare.

Receptorii σ (sigma) → disforie, midriază, stimulare respiratorie, halucinaţii vizuale şi auditive.

Receptorii ԑ (epsilon) → analgezie.

08.02.2016 5

Transmiterea semnalului biologic postreceptor

Receptorii opioizi sunt cuplaţi cu proteina Gi , care este cuplată cu adenilatciclaza → prin stimularea receptorilor se produce scăderea concentraţiei intracelulare de AMPc.

Stimularea receptorilor μ presinaptici determină: blocarea şi inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente → blocarea

eliberării de neurotransmiţători excitatori (acetilcolină, noradrenalină, glutamt, substanţă P, serotonină);

creşterea sensibilităţii receptorilor 5HT3 pentru serotonină. Stimularea receptorilor μ postsinaptici determină: activarea canalelor de potasiu → hiperpolarizarea membranei neuronale.

08.02.2016 6

Efecte biologice mediate de receptorii opioizi (continuare)

Stimularea receptorilor k (localizați presinaptic) dtermină blocarea şi inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente → inhibarea eliberării de acetilcolină, noradrenalină, substanţă P, glutamat, serotonină; scăderea sensibilităţii receptorilor 5HT3 pentru serotonină; scăderea producţiei de IP3 şi DAG.

Stimularea receptorilor δ (localizați presinaptic) determină blocarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente → inhibarea eliberării de acetilcolină, noradrenalină, glutamt, substanţă P, serotonină, dopamină şi PG; scăderea sensibilităţii receptorilor pentru aceşti neurotransmițători.

08.02.2016 7

Administrarea repetată de opiacee

o Determină apariţia fenomenului de toleranţă (efecte din ce în ce mai reduse, care necesită creșterea dozei).

o La persoanele tinere şi sănătoase: adicţia se instalează rapid prin activarea genelor c-fos şi c-jun (gene cu rol

în transcripţia anumitor proteine, cum ar fi, proteina G). o La persoanele cu dureri cronice: nu se produce dependenţă sau se produce tardiv, prin administrare

regulată, din cauza dereglării sistemului de producere a mediatorilor algogeni şi dereglării activităţii genelor c-fos şi c-jun.

08.02.2016 8

2. Sistemul enkefaline-endorfine

Este format din: 2 pentapeptide: leucin-enkefalina (leu-enkefalina) şi metionin-enkefalina

(met-enkefalina); 2 tetrapeptide: endomorfina I (selectivă pe receptorii μ spinali) şi

endomorfina II (selectivă pe receptorii μ spinali şi supraspinali). Precursorii opiopeptidelor endogene: preproenkefalina (proenkelafina A); proopiomelanocortina (POMC); prodinorfina (proenkefalina B).

La nivel plasmatic, au fost detectate codeină şi morfină în concentraţii picomolare/ml (rol fiziologic mai puţin elucidat).

08.02.2016 9

Sistemul enkefaline-endorfine (continuare) Preproenkefalina (proenkefalina A): prezintă 6 secvenţe de met-enkefalină + 1 secvenţă de leu-enkefalină; afinitate puternică pentru receptorii δ, moderată pentru receptorii μ, slabă pentru

receptorii k; acţiune de durată medie; concentraţii mari în: SN simpatic pre şi postganglionar, creier. Preproopiomelanocortina (POMC): precursor pentru β-endorfină (31 aminoacizi) şi pentru unele peptide fără proprietăţi

opioide, dar cu proprietăţi de neurohormon (ACTH, MSH, β-lipotropina); afinitate mai mare pentru receptorii μ decât pentru receptorii δ; acţiune de durată foarte lungă; concentraţii mari în: hipotalamus, mezencefal, plexul nervos de la nivelul mucoasei

gastrice, adenohipofiză.

08.02.2016 10

Sistemul enkefalin-endorfinic

Prodinorfina (proenkefalina B): prezintă secvenţe de leu-enkefalină; precursor pentru dinorfinele A şi B, α şi β neoendorfine; afinitate mai mare pentru receptorii k; acţiune de durată medie; concentraţii mari în: hipotalamus, mezencefal, retrohipofiză, lob temporal. Dinorfina A: concentraţii crescute în cornul dorsal medular şi acţionează și ca

agonist la nivelul receptorilor NMDA; determină hiperalgezie de durată foarte lungă, în cazul unui proces inflamator.

Nociceptin (Orphain FQ) este un ligand endogen cu structură similară Dinorfinei, care se leagă numai la receptorii ORL1 (orphanin opioid-receptor-like subtipul 1), cuplat la proteina G; intervine în procesele de învăţare, memorizare; se opune efectului analgezic mediat de receptorii μ clasici.

08.02.2016 11

Roluri biologice ale opiopeptidelor Rol de neurotransmiţător, de neurohormon, de imunomodulator: reglează activitatea SNV; reglează tonusul afectiv; reglează integrarea centrală şi interpretarea durerii; intervine în procesul de memorizare; reglează sistemul GABA-ergic; intervin în mecanismul şocului traumatic şi septic; reglează activitatea sistemului endocrin: • stimulează eliberarea de ADH, STH, prolactină; • inhibă eliberarea de LH; reglează activitatea SI: proliferarea limfocitelor; chemotaxia, producerea

de anticorpi de tip Ig. Metabolizarea peptidelor endogene → sub acţiunea enkefalinazelor.

08.02.2016 12

3. Implicații terapeutice ale opiaceelorClasificare

Agonişti ai receptorilor opioizi: alcaloizi naturali: • cu afinitate înaltă: Morfina, Tebaina;• cu afinitate redusă: Codeina (Metilmorfina).

derivaţi de semisinteză: • cu afinitate înaltă: Heroina (Diamorfina), Etilmorfina, Etorfina,

Hidromorfon, Oximorfon; • cu afinitate redusă: Dihidrocodeina, Hidrocodon, Oxicodon.

derivaţi de sinteză: • cu afinitate înaltă: Meperidina, Metadona, Levometadil, Fentanil,

Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil, Levorfanol;• cu afinitate redusă: Propoxifen, Dextropropoxifen, Levopropoxifen,

Dextrometorfan, Loperamid, Difenoxin, Difenoxilat, Dextromoramid.

08.02.2016 13

Opiacee folosite în terapie – clasificare (continuare)

Agonişti parţiali ai receptorilor opioizi: Buprenorfina, Tramadol. Agonişti-antagonişti ai receptorilor opioizi: Pentazocina, Dezocina,

Nalorfina, Nalbufina, Butorfanol. Antagonişti competitivi ai receptorilor opioizi: • cu acţiune centrală şi periferică: Naloxon, Naltrexon, Nalmefene;• cu acţiune periferică: Alvimopan.

08.02.2016 14

Opiacee – farmacocinetică

Opiaceele naturale şi cele de semisinteză sunt supuse efectului primului pasaj → se administrează numai pe cale injectabilă.

Traversează bariera hemato-encefalică (Heroina traversează foarte rapid), bariera feto-placentară.

Se concentrează în lapte, iar cele naturale şi de semisinteză se concentrează şi biliar (concentraţii mari pentru Hidromorfon, Oximorfon, Heroină).

Opiaceele prezintă metabolizare hepatică (prin glucuronoconjugare): • Morfina → morfină 6-glucuronid (cu efect analgezic mai puternic

decât morfina); morfină 3-glucuronid (cu efect toxic la nivelul SNC); • Codeina → morfină (10%); • Heroina → 6 monoacetilmorfină → morfină (100%). Eliminare: renal şi parţial biliar (cele naturale şi de semisinteză).

08.02.2016 15

Efecte ale opiaceelor la nivelul SNC: • analgezie → inflențează două componente ale durerii: interpretarea centrală a durerii; componenta afectivă a durerii. • euforie: prin acțiune pe receptorii µ; • sedare, somnolenţă (în special, la vârstnici); • mioză; • rigiditatea trunchiului (prin acțiune pe receptorii opioizi medulari); • deprimarea respiraţiei şi scăderea sensibilităţii centrului respirator la

variaţiile concentraţiei de CO2; • inhibarea centrului tusei; .• inducerea de greţuri şi vărsături.

Opiacee – eefecte farmacodinamicefecte farmacodinamice

08.02.2016 16

Opiacee – eefecte farmacodinamicefecte farmacodinamice (continuare) (continuare) Efecte periferice: • aparat cardiovascular: bradicardie, hipotensiune arterială; • creşterea presiunii intracraniene; • aparat respirator: cresc tonusul musculaturii bronşice, scad secreţia bronşică; • aparat digestiv: cresc tonusul peretelui gastro-intestinal, scad peristaltismul

musculaturii gastro-intestinale, scad secreţia glandelor gastro-intestinale, produc constipaţie, determină spasmul sfincterului Oddi, reflux pancreatic;

• aparat urogenital: cresc tonusul, scad peristaltismul musculaturii uro-genitale, determină spasmul sfincterului vezicii urinare, inhibă contracţiile uterine;

• stimularea eliberării de histamină; • stimulează eliberarea de ADH, STH, prolactină şi inhibă eliberarea de LH; • efecte imunomodulatoare: chemotaxia PMN, modularea proliferării LyT,

producția de anticorpi de tip Ig.

08.02.2016 17

Opiacee – eefecte farmacodinamicefecte farmacodinamice (continuare) (continuare)

Efecte farmacodinamice la care nu se obține obișnuință: • mioză;• rigiditatea trunchiului;• constipație. Căi de administrare ale opiaceelor:• Morfina naturală: numai injectabil (sc. sau iv.);• Morfina sintetică (morfină sulfat): po., transdermic, spray nazal, injectabil (sc.,

iv., epidural), pompe implantate subcutanat (PCA = patient controlled analgesia), intrarectal;

• Fentanil: injectabil, sublingual. Doza maximă admisă: 20 mg odată, 60 mg/24 ore.

08.02.2016 18

Agoniști ai receptorilor opioiziMorfina – indicații

Analgezic în: • neoplazii;• alte dureri cronice (reumatism cronic degenerativ, poliartrită

reumatoidă);• dureri viscerale (colici reunoureterale, biliare);• durerea din infarctul miocardic. Edem pulmonar acut. Preanestezie, intraoperator pentru anestezia generală echilibrată,

neuroleptanalgezie.

08.02.2016 19

Morfina – efecte adverse

deprimare respiratorie; bradicardie, hipotensiune arterială; vărsături; constipație; spasm al sfincterului Oddi cu reflux biliar și pancreatic; retenție acută de urină; reacții imunologice de tip I; adicție (dependență psihică și fizică).

08.02.2016 20

Morfina – contraindicații

Contraindicații absolute: • criza de astm bronșic;• BPOC;• travaliu, sarcină, alăptare;• abdomen acut chirurgical;• insuficiență cardiacă severă, tulburări de ritm, bradicardie, bloc atrio-

ventricular;• hipertensiune intracraniană. Contraindicații relative: insuficiență renală și hepatică, mixedem.

08.02.2016 21

Alți agoniști ai receptorilor opioizi

Codeina (Metilmorfina): Indicații:• antitusiv (în tusea uscată, iritativă) – de elecție;• analgezic (singur sau în asociere cu alte analgezice) - în stomatologie,

chirurgie buco-maxilo-facială. Are potențial adictiv. Contraindicații: tusea productivă.

Dihidrocodeina și alți derivați de semisinteză: Indicații: analgezia (de elecție). Au potențial adictiv mai mare decât morfina.

08.02.2016 22

Alți agoniști ai receptorilor opioizi (continuare)

Meperidina: Prezintă și efecte de tip atropinic; bradicardie, hipotensiune arterială

accentuată. Indicații: analgezic în colici viscerale, reumatism cronic degenerativ, infarct

miocardic.

Metadona: Durată de acțiune mai lungă decât morfina, determină euforie și un sindrom

de abstinență de intensitate mai reduse decât morfina. Indicații: tratamentul adicției la opiacee.

08.02.2016 23

Alți agoniști ai receptorilor opioizi (continuare)

Fentanil și derivații săi (Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil): Prezintă efect analgezic de 80-100 de ori mai puternic decât morfina, dar

sunt și mult mai toxici. Acțiune rapidă și de scurtă durată. Indicații:• neuroleptanalgezie (alături de Droperidol sau Haloperidol);• anestezie generală echilibrată. Remifentanil are eficacitate înaltă în administrare intrarectală/ patch-uri

transdermice.

08.02.2016 24

Alți agoniști ai receptorilor opioizi (continuare)

Propoxifen, Dextropropoxifen, Levopropoxifen, Dextrometorfan: Indicații: antitusiv (în tusea uscată). Contraindicații: tusea productivă.

Loperamid, Difenoxifen, Difenoxilat, Dextromoramid: Nu traversează bariera hemato-encefalică la dozele cu efect antidiareic. Indicații: diaree.

08.02.2016 25

Agoniști parțiali ai receptorilor opioizi

Buprenorfina: Mecanism de acțiune: agonist parțial al receptorilor µ. Indicații:• intoxicația acută cu opiacee la persoanele care sunt consumatoare cronice;• intoxicația cronică cu opiacee → pentru restabilirea sensibilității

receptorilor opioizi față de opiopeptidele endogene, după ce a fost tratată “furtuna vegetativă”.

Tramadol: Mecanism de acțiune: agonist parțial al receptorilor µ. Efecte adverse de intensitate redusă.

08.02.2016 26

Agoniști-antagoniști ai receptorilor opioiziPentazocina, Nalbufina, Nalorfina, Butorfanol

Indicații:• analgezice – Pentazocina, Nalbufina;• intoxicația acută cu opiacee la persoanele care sunt consumatoare cronice

– Nalorfina.

Pentazocina și Nalbufina sunt bune analgezice, dar produc disforie; produc mai lent adicție.

08.02.2016 27

Antagoniști competitivi ai receptorilor opioiziNaloxon, Naltrexon, Nalmefene, Alvimopan

Sunt antagoniști competitivi:• cu acțiune centrală și periferică: Naloxon, Naltrexon, Nalmefene ;• cu acțiune periferică: Alvimopan.

Indicații:• intoxicația acută cu opiacee la persoanele care nu sunt consumatoare

cronice;• șoc posttraumatic cu leziuni medulare.

08.02.2016 28

Antitusive și expectorante

Antitusive:

Antitusive opiacee: Codeina; Dextrometorfan; Propoxifen, Dextropropoxifen, Levopropoxifen. Antitusive neopiacee: Oxeladina; Clobutinol; Butamirat; Pentoxiverina, Prenoxdiazina, Levodropropizina, Clofedanol.

08.02.2016 29

Antitusive neopiacee

Mecanism de acțiune: inhibă centrul tusei. Indicații: antitusiv (în tuse uscată, iritativă). Reprezentate de: Oxeladina – contraindicații: tuse productivă, copii sub 16 ani. Clobutinol – contraindicații: insuficiență renală, hepatică, respiratorie,

astm bronșic, tulburări neuro-psihice, sarcină trimestrul I. Butamirat – prezintă și efect bronhodilatator. Clofedanol – efect antitusiv similar cu al Codeinei. Pentoxiverina, Prenoxdiazina, Levodropropizina.

08.02.2016 30

Expectorante - clasificare Expectorante fluidifiante:• extracte din Liquiritia, rădăcină de Primula, pătlagină, sirop expectorant;• Guaiafenezina;• săruri de amoniu (Clorura de amoniu, Licoare amoniacală anisată); Benzoat

de sodiu;• vomitive care stimulează secreția bronșică prin mecanism reflex (Ipeca). Expectorante mucolitice:• Acetilcisteina (N-Acetilcisteina);• Carbocisteina;• Dornaza alfa (Desoxiribonucleaza);• Erdosteina. Expectorante cu mecanism mixt:• Bromhexin;• Ambroxol.

08.02.2016 31

Expectorante fluidifiante

Mecanism de acțiune: cresc proporția de apă a secreției traheobronșice. Indicații: bronșite acute și cronice. Guaiafenezina:• Efecte farmacodinamice: expectorant, slab miorelaxant, sedativ, anestezic

local, dezodorizant, antiseptic.• Efecte adverse: iritație gastro-intestinală, sedare excesivă, reacție fals pozitivă

pentru acid 5-hidroxiindolacetic în urină.• Contraindicații: persoane care execută mișcări fine, șoferi. Săruri de amoniu, Benzoat de sodiu, Ipeca – irită mucoasa gastrică, reflex

fiind stimulate glandele din epiteliul bronșic. Sucuri foarte dulci, ceaiuri, bomboane de malț - cresc proporția de apă a

secreției traheobronșice prin reflex plecat din mucoasa bucală.

08.02.2016 32

Expectorante mucoliticeAcetilcisteina, Carbocisteina, Dornaza alfa, Erdosteina

Mecanism de acțiune: scindarea moleculei de mucină cu scăderea vâscozității secreției.

Indicații: bronșite acute și cronice, bronșiectazii, pneumonii, amiloidoză, fibroză chistică.

Dornaza alfa: fibroza chistică. Efecte adverse: stimulare excesivă a secreției bronșice. Acetilcisteină: rinoree, stomatită, greață. Acetilcisteina inactivează Penicilinele și Cefalosporinele (nu se amestecă

soluțiile in vitro). Acetilcisteina nu trebuie folosită în aparate unde intră în contact cu părți

metalice sau de cauciuc, pentru că se inactivează.

08.02.2016 33

Expectorante cu mecanism mixtBromhexin, Ambroxol

Mecanism de acțiune: scindarea moleculei de mucină și creșterea proporșiei de apă din mucus.

Reprezentate de:• Bromhexin;• Ambroxol (metabolit activ al Bromhexin).

08.02.2016 34