816 日泌尿 会誌, 65巻, 12号, 1974年

Cyclophosphamide と 出血 性 膀 胱 炎

名古屋市立大学医学部泌尿器科学教室(主任: 岡 直友教授)

杉 浦 弌＊

加 藤 次 朗＊＊

CYCLOPHOSPHAMIDE HEMORRHAGIC CYSTITIS

Hajime Sugiura and Jiro Kato

Department of Urology, Nagoya City University Medical School

(Director: Prof. N. Oka)

We recently had the opportunity to study a case of sterile hemorrhagic cystitis associated with cy-clophosphamide therapy.

A 48-year-old woman was addmitted to the 1st Dep. of Medicine of our Hospital in September 1973, with persistent anorexia and sensation of fullness in the upper abdomen. After a series of gastro-intestinal examination a malignant tumor in the duodenal region was suspected. At lapalotomy in the 1st Dept. of Surgery, a duodenal tumor with extensive invasion was identified. Gastroduodenostomy was performed. Histologic examination of biopsy material revealed reticulum cell sarcoma. The patient received a total of 3,000mg of cyclophosphamide over a period of 30 days, thereafter bladder symptoms were not seen. Since jaundice appeared on March 7, 1974, she was intravenously readministered cy-clophosphamide together with infusion of 5% pentose. The total dose was 3,000mg in a period of 30 days. A beneficial response to symptomatic treatment for hepatitis ensued. However, 3 days after cessation of the drug therapy, frequency, dysuria and urgency developed. Urinalysis, including culture, revealed no evidence of infection. Thiophenicol and nalidixic acid were given, but the symptoms became extremely severe. Six days later, gross hematuria occurred unassociated with clinical or chemical evi-ence of a bleeding diathesis. On April 16, cystoscopy was performed by us. The entire mucosal aspect of the bladder was involved by a diffuse, intense, hemorrhagic process which obscured all normal land-marks except each ureteral orifice. High infusion was done and sulfamethylthiadiazole, phenazopyridine, and diphehydramine were administered as conservative treatments. Symptoms decreased in severity, and even microhematuria disappeared at 26 days following the occurrence of the bladder symptoms. Evidence of contracted bladder was not seen.

Cyclophosphamide is unique among chemotherapeutic agents which possesses the ability to produce sterile hemorrhagic cystitis. The symptoms are often mild and usually terminate following disconti-nuation of the drug. However, there are examples of severe, prolonged, and profuse bleeding, occasionally resulting in a fatal outcome. We feel that cyclophosphamide hemorrhagic cystitis embodies points of clinical and pathologic interest.

The pathogenesis of the gross hematuria following cyclophosphamide therapy, histologic findings and several modes of treatment were discussed by reviewing the literature together with our animal experiment.

緒 言

Nitrogen mustardの 誘 導 体 で あ るcyclophosphamide

(endoxanま た はcytoxan)は 制 癌 剤 と して広 く使 用 さ

れ ている. それに伴 い本剤使用に よつ て起 る無菌性出血

性膀胱 炎症例 も相次 いで 報告 され るよ うに なつた. 最

近, わ れわれ も十二指腸細網 肉腫 に対す るcyclophosph-

amide療 法に よ り無菌性 出血性膀胱 炎を併発 した症例を

経験 した. この膀胱 炎は中等度 の出血性膀胱炎か らVUR

＊助教授

＊＊ 助 手

817

を惹起 させ る 萎縮膀胱 や 膀胱壊死 お よび生命 をおびゃ

かす よ うな高度 の膀胱 出血に至 る迄, 色 々な程度 の障害

を伴 うことが確認 されてい る1)4)11)12)20)24)25)26)27)28)30). そ

こでcyclophosphamide療 法を施行す る場合, これ らの

点 を十分考慮すべ きであることを強調 したいがため, わ

れ われ の臨床例や動物実験を基に して得 られた知識 と本

剤 に関す る文献的考察を行つた.

症 例

患者: 石○光○, 48才, 女子.

診断: 十二 指腸細網肉腫

既往 歴: 昭和48年4月 初旬頃か ら胸やけ, 食欲不振 お

よび腹部膨 満感を訴え, 9月 ド旬当院第1内 科に入院,

諸検査 の結 果, 十 二指腸お よび周囲 リンパ節の悪性 リン

パ腫 と診 断 された. 手術希望のため当院第1外 科へ転科

し, 11月1日 開腹術を受けたが, 腫瘍 摘除不能 のため姑

息的 に胃空腸 吻合 術が施 行 された. 腫瘍 お よび周囲 リン

パ節 の試験切 除切 片の病理組織学的診断は細網肉腫で あ

つた. 術後 再び第1内 科 に 転科 し, 制 癌剤療法 として

cyclophosphamide1日100m, 30日 間連 日静注, 計3, 000

m, vinblastin1回10mg, 8回, 計80mg, predonin1日

30m, 30日 間連 日経 口投与, 合計900mgを 投与 された.

症状が軽快 したので12月5日 退院 し, その後は外来通院

にて経過 を観察 していた. この制癌剤療 法では膀胱炎症

状は全 く認 め られなかつた. 昭 和49年2月18日, 白血球

数が著 明に減少 したので1週 間に合 計1, 600mlの 輸血を

受けた.

現病歴:昭 和49年3月7日, 38℃ 前後の施張熱 と黄疸

が発 生 したため再び第1内 科 に 入院, 輸血, 肝庇護療

法な らびに制癌剤療 法 が 行われた. 制癌剤療法 として

cゾclophosphamide1日100mgの 静注 とrinderon1日3

mgの 経 口投与 がなされたが, 投与25日 後か ら脱 毛を生 じ

た. また, 投与30日 後(cyclophosphamide計3, 000m)

には排 尿痛, 頻尿な らびに白血球減少症(1, 200)が 認め

られる ようになつた ので, 投薬 を中止する と同時 に新鮮

血800mlが 輸 血された. その結果, 白血球数 はやや増

加 したが, cyclophosphamide投 与 中止7日 目に は 高度

の肉眼的 血尿が 出現 した ので, nalidixicacid(2, 000mg!

lI×4日)とthiophenicol(1, 000mg/日 ×140)が 投与

され た. しか し, 肉眼的血尿や膀胱 炎症状 の改善が認め

られなかつた ので, 血尿出現5日 後 に当科を受診 した…

膀胱鏡検査成績は, 膀胱容量25m藍, 粘膜は全般に強 く発

赤 ・腫脹 し, 広範囲にお よぶ出血巣を認めた. また, 膀

胱尿 の検査では赤血球や白血球を多数認めたが, 細菌は

認め られなかつた. 排泄性腎孟撮影は形態, 機 能 とも全

く正常, 膀胱造影に よるVUR像 は認め られな かつた.

以上の検査成績か らcyclophosphamideに よる急性無菌

性 出血性膀胱 炎と診断 し, 非特異的膀胱炎の治療 に準 じ

てsulfamethylthiadiazole(sulfamethizole), phenazopy-

ridine, diphehydramineとcyclophosphamideの 尿中代謝

産物を速やかに排泄す る目的 の ため毎 日500～1, 000ml

の輸液を行 つた. 当科受 診10日 後には肉眼的血尿, 2o日

後には全ての 自覚症 状が消失 した. この時 の膀胱鏡検査

Fig, 1. Diagrammatic presentation of patient's course following institution of

cyclophosphamide therapy

818

で は, 膀 胱 粘 膜 は 正 常所 見 を示 し, 膀 胱 容 量 も300mlで

あつ た. 膀 胱 尿 に は まだ 少 数 の赤 血 球 が認 め られ た. し

か し3週 後 に は顕 微 鏡 的血 尿 も消失 した の で 治癒 と判 定

した(Fig. 1参 照). そ の後 は 経 過 順 調 で あ る.

出血 性 膀 胱 炎 発 症 時 の血 液像 お よび血 液生 化学 的 検 査

成 績 は, 赤 血 球 数349×104, 白血 球 数2, 100, 血 色素 量

11.5g如Lヘ マ トク リ ッ ト38.6%, プ ロ トロ ン ビ ン時 間

12.2秒(対 照13.0秒), トロ ンボ テ ス ト34.2秒, 100%, 部

分 トロ ンボ プ ラス チ ンテ ス ト26. 1秒(対 照32.0秒), GOT

29mU/ml, AIP-ase 115mU/ml, Alb3.0g/dl, BUNll

m/dlで あ つ た. 治 癒 後 に お い て は, 赤 血 球 数330×104,

白血 球 数3, 200, 血 色 素量11.19/dl, ヘ マ トク リ ッ ト35.0

%, プ ロ トロ ン ビ ン時 間13. 2秒(対 照13. 2秒). トロ ンボ

テ ス ト41.0秒, 100%, 部 分 トロ ンボ プ ラ スチ ンテ ス ト

28.5秒(対 照28.8秒, GoT, Alb, BUNは い ず れ も正 常

値 を示 した が, AlP-aseは8omU/mlと まだ 高値 を 示 し

た.

考 按

cyclophosphamideは1958年Arnoldら2)3)に よ つて 合

成 され たalkylatingagentで, nitrogenmustardのcyclic

phosphamideと し てN-N-bis(β-chlorethyl)N', O-pro-

pylen-phosphoric acid ester diamideの 化 学 構 造 を 有 す る

細 胞 毒 剤 で あ る. 一 般 的 に はlymphoproliferation disorder

の治 療 に広 く使 用 され て い るが, ご く最近 で はnephrotic

syndrome, systemic lupus erythematosusやrheumatoid

arthritisに も効果 を 有 す る こ とが 証 明 され た. 一方, 泌

尿 器 科 領 域 で用 い られ るalkylating agentは2種 類 あ

り, そ の1つ はthiotepa(triethylene thiophosphoramide),

他 が このcyclophosphamideで, と もに 膀 胱 癌 に 使 わ れ

てい る. 経 静 脈的 お よび 経 口的 に投 与 され るが, 副 作 用

と して 枢 吐, 嘔 気, 下 痢, 脱 毛, 白 血 球 減 少 症 や 肝 炎 な

どが よ く知 られ て い る. また, 頻 度 は 比 較 的 少 いが 無 菌

性 出血 性 膀 胱 炎 の 起 る こ どが1959年Cogginsら7)に よっ

て 初 め て 報 告 され て 以 来 注 目 され る よ うに な つた.

発 生 原 因: cyclophosphamide自 身 に は 細 胞 毒 作 用 は

な い が, phosphamidaseやphosphataseを 含 有 す る組 織

(主 に 肝, 腫 瘍 お よび血 清)に よつ て 活 性 化 され そ の

作 用 を 発 揮 す る といわ れ て い る. しか しそ の 詳 細 な 作

用 機 序 は 未 だ 不 明 で あ る(Foleyら9)1961). Boltら5)

(1961)やBrockら6)(1967)に よれ ば, 本 剤 は最 終 代

謝 産 物 と してnor-N-mustardやN2chlorethyl aziridine

と な り, 投 与72時 間 以 内 に70%が 尿 中 に 排 泄 され, こ

れ らが あ る環 境 下 で 尿 路 上 皮 細胞 に障 害 を与 え る もの と

推測 している. Philipsら25)(1961)は, ネズ ミや犬の

動物 実験 において, cyclophosphamideを 経腹腔的 ある

いは経静脈性に投与す る と24時 間以内に実験 に供 した動

物の全てに出血性 膀胱炎を惹起 させ得た とい う. また,

本剤を投与 した犬の尿を正常犬の膀胱 に カテーテルで注

入す ると注入 した犬の全てが出血性膀胱炎を呈 した が,

正常犬 の膀胱に本剤を注入 した場合には何の変化 もなか

つた ことを確認 し, 本剤 に よる 出血性膀胱 炎 はcyclo-

phosphamideの 尿中排泄物に起因す るもの と結論 した.

一方, Meyerら21)(1957)は, 膀胱粘膜上皮に は 高い

phosphamidase活 性 が 組織化学的 に 証 明 され ることか

ら, 不活性型 のcyclophosphamideが 尿中に排泄 され,

膀胱 内に長期間停溜 してい るこ とによ つて酵素的にpho-

sphamide hydrolysisを 受け活性型 の分解産物 が 産生 さ

れ, この 物質 に よつ て 膀胱 炎が惹 き起 され ると想定 し

た. しか し, 本酵素活性 は膀胱 粘膜 よ り尿細管 の方が高

く, 従つて尿細管壊 死が しば しば観察 されて もよい筈 で

あ るが, 実際には稀に しか認め られない22). この ことは

膀胱炎 の発生には尿の長期惇滞 とい うことも関与 してい

ることを示唆 してい る.

cyclophosphamideに よる無菌性出血性膀胱炎 の 成 因

がいずれ であるに しても, 本剤 の尿中分解産物の局所的

作用 である ことには間違いが ない よ うで ある. また, ヒ

トの場合 には本剤投与を受けた全て の患者に発生 しない

ことは興 味ある問題 であ り, その理 由は不 明で ある.

組織学的特徴: 膀胱粘膜 の病変 は放射線性膀胱炎に き

わ めて類似 している10). そ の特徴的 な所見は, Bennett4)

(1974)に よれば, 非常 に多い新生 血管芽細胞を伴 う上

皮 細胞層直下(tmica propria)に 充 血拡張 した 沢山の

血 管, 壊 死に陥 つた1な い し2層 のみの上皮 細胞層や潰

瘍, 慢 性化 した症例 では筋 層の壊 死や膀 胱壁 の著 明な線

維化を示 し, 尿の細胞 診では きわめて強い悪性化様 の異

型性上皮細胞を示すので しば しば悪性細胞 と誤診される

ことがあ ると述べてい る. Fomiら10)(1964)は 不 規則

なhyperchromatic nucleiを 有す る凹凸不整 な, しか も

大形 の上皮細胞を 示 す とい う. Goldmanら13)(1970)

は膀胱 壁にcytomegalovirus inclusionを 発見 し, cyclo-

phosphamideに よる 膀胱障害 は このvirusの 感染 に よ

つて 増強 され るのか も 知れない と 述べてい る. また,

cyclophosphamieeに よる膀胱障害 につ いての詳細な動物

実験が ある. す なわち, Koss17)(1967)は ネズ ミを用い

経腹腔的 にcyclophosphamideを 体重1kg当 り200な い

し400mgを 投与 した結果, 本剤 の膀胱 に対す る作用 は2

819

通 りあ ることを光学顕微鏡や電子顕微鏡 下で確 認 してい

る. その1つ は本剤投与後直 ちに現われ る反応 で, 移行

上皮 細胞の細胞膜や原形質 を破壊 し, 急速 に しか も広範

囲にお よぶ粘膜の壊 死, 次いで潰瘍を形 成 し粘膜のみに

止 ま らず粘膜下組織, 筋層 お よび漿膜 に も波 及す る壊 死

性破壊 作用であ る, 第2の 作用 は遷延性に出現す る上 皮

細胞 の過形成であ る, 壊 死性破壊作用後, 上皮 の再生が

起 るが再生細胞は正常の細胞 と異 り, 異型性を示 した細

胞 の過形成が起 り, しか も長期にわたつ てしつつ こ く存

在す る と述べ てい る. これ らの作用 はモル モ ッ トに体重

lk9当 り100mgのcyclophosphamideを 経腹腔的に投与

したわ れわれ の動物実験で も確認 された(Fig. 3, 4参

照). この動物実験 の詳細は後 日発表す る. また, これ ら

の所 見は臨床例 において も多 くの報告者 が指摘 している

事実 であるD4)8)図m2)L3)M)L6>18)生9)20)22)24)26)27)28)30)32)見

臨床報告: 最近, cyclophosphamide療 法 中出血性膀

胱炎に 関する 報 告例 が しば しばみ られ る. Spechter29)

(1965)は 女性生 殖器腫瘍444例 に本剤投与 を行つた と

ころ, 1ヵ 月以上 の 投与 を受けた43例 に膀 胱炎 が 発生

し, この うち10例 は出血 性膀胱炎が原因で死 亡, 他の10

例は腎孟や腎実質の病変 か ら急 性腎不全や不 可逆性 の腎

不全に陥つた と述べ ている. Rubinら28)(1966), Wiseman

ら3図)(1971)やMarshら2D)(1971)はcyclophosphamide

cystitisに関す る文献を考察 し, そ の発生率 は10な い し

40%で あ り, 投与量 とはほ とん ど関係がない と報 じてい

る. しか し, Bennett4)(1974)は 経静脈性 に大量投与 し

た場合そ の発生率は高 くな ると述べてい る. ことにH6st

ら図4)(1960)は1日 体重1kgに つき2.5mgを 聞激的 に経

静脈性 に投与 した場合少 くとも数週 間は症状 を示 さず投

薬中止後 しば らくして症状 を現わす ことがあ るので経過

観察を怠つてはな らない と警 告 してい る, 多数の報 告例

を検討 し てみ ると投与量 や方 法に よる本症発 生率の差異

ははつ き りしない, すなわち, 現在の ところ本症を予知

す ることは できない よ うであ る,

特 徴的 な臨床所見 としては, 無菌尿 であ ること(細 菌

感染が加われば別であ るが), 膀胱鏡的 に浮腫性, 充血性

粘膜や 出血巣を認め, x線 学的 には萎縮膀胱 を示す. 前

述 した ようにGoldmanら13)(1970)は 本剤 投与によ り

出血性膀胱 炎を併発 した患者 の膀胱 を組織学的 に検索 し

た結 果, 粘 膜下織 におけ る充血 した 毛細血管 や潰瘍 を形

成 した膀胱壁 にcytomegalovirus inclusionを 見出して

いる.

Fig. 2. Necrotic findings of guinea pig bladder 24 hrs after administration of single ip dose (100

mg/kg) of cyclophosphamide. Note destruction of epithelium, shedding of cells into bladder ca- vity and edema in subepithelial region with mar- ked telangiectasia and hemorrhage. HE stain, x160.

Fig. 3. Hyperplastic area of guinea pig bladder epithelium 4th day after administration single ip dose (100mg/kg) of cyclophosphamide(Distended

bladder wall). Note marked accumulation of atypical cells of bladder epithelium. PAS stain, x160.

820

治療 としては, cyclophosphamideの 尿中代謝産物 が

膀胱 粘膜 に作用す ることを弱め ることが理論 的でめる.

それ には投 薬を中止す ることが まず第1で ある. また,

報告者 のほ とん どが 輸液 や 利尿剤 に よる利尿を計 つた

り, 止血 剤や二 次感染予防 のための 抗生剤 を 投与 した

り, 抗 炎症 作用を有す るprednisoneの 大量 短期投与 を

推奨 している. 要す るに本症 の発生が本剤投与患者 の全

てにみ られるわけではない(体 質的素因, 過敏症, 尿の

停滞 を来す よ うな条件, 脱水状態な どが誘因 として挙げ

られ ているが確認 されていない)の で決定的 な予防法は

ない. わ れわれの症例で も本剤投与開始時 か ら水分の大

量摂取, 輸液を行つ ていたが予防す ることがで きなかつ

た. しか し比較的軽症 で経過 した ことを考える と利尿に

よる効果 があ つたのか も知れ ない. 大出血を来す よ うな

場合 には, (1)新 鮮血 の大量輸血, (2)両 側尿管に

尿管 カテ ーテルを 挿入 し導尿 す ること(Reynoldsら26)

1969), (3)尿 管皮膚痩造設術, 膀胱痩造設術(Nage1

ら23)1968), (4)膀 胱全摘除術 と尿路変更術(Anderson

ら1)1967, Watsonら30)1973)な どを必要 とする. Holstein

ら15)(1973)は 膀胱 内水圧療法 を, Firlit9)(1973)は

formalinの 膀胱 内注 入を唱道 してい る. しか し, Nagel

ら23)(1968)やIapides18)(1970)ら に よれば, 出血部位

の電気凝固や下腹動静脈 の結紮 はほとん ど無効であ ると

述べ てい る.

予 後についての報告をみ る と, Liedbergら19)(1970)

はcyclophosphamide hemorrhagic cystitis11例中8例 の

死亡 例を報 告 し, この うち2例 は原疾患が, 他の2例 は

膀胱 出血が直接 の死因 であつた と述べてい る. Johnson

ら16)(1971)は 本剤投与40例 の膀胱を検 し10例 に6brosis

を認め, うち3例 は末梢血管拡張症 を, 5例 は 肉眼的

血 尿を 呈 した と報 告 してい る. Marshら20)(1971)は

cyclophosphamide609投 与後, 出血性膀胱炎 を 併発 し

た移 行上皮に壊死や石灰化 を認め, 次いで萎縮膀胱に陥

りVURが 発生 した1例 を報 じている. Worth32)(1971)

はcyclophosphamide hemorrhagic cystitisを起 した患者

の膀胱 に移行上皮癌が発生 した2例 を報告 してい る. 本

邦 においては系統的 に集計 した原著はみあた らないが,

高田 げ3(1972)が24例 を集め ている. 高田 らの 自験3

例 中1例 は大量輸血, 内腸骨動脈結紮, 膀胱出血部位の

結 紮, 膀胱痩造設術 と膀胱持続潅流を行い止血を試みて

いるが大量出血に よる循環不全で死亡 してい る. これ ら

の報 告例を考察す ると予後 として とくに注意 しなけれぽ

な らないのは出血に よる死亡 と萎縮膀 胱である. 出血に

よる死亡 はKoss17)(1967)の 指摘 した 本 剤投与後早期

における壊死性破壊作用 であ り, 萎縮膀胱 は晩期 におけ

る上 皮過形 成 と線維 化作用 とみ なす ことがで きよ う. こ

れ らの事実 か らも本剤による無菌性 出血性膀胱 炎が治癒

した後で も後遺症 である萎縮膀胱 に十分注意 し経過観察

を決 して おろ そかに しては な らない. また, 本症 によ

る萎 縮膀胱 は不可逆 性であるため, 最終的 には膀胱拡張

術を考慮 してお く必要が ある. 一度, 本症 に罹患 した患

者 には本剤の再投与 は 自験例 か ら考慮 して も絶対 に避け

るべ きで, 予後観察期間 としての1年 間 は必ず定期的 な

尿検査 と膀 胱鏡検 査を行 うことを要 望 したい.

cyclophosphamideは ヒ トや動物 に膀胱障害 を 惹 き起

す唯一の薬剤である ことは確 かである. 逆 に云えば本剤

を適当に使用する ことに よ り病的状態 の膀胱 を改善 させ

うる可能性 を期 待する ことができるか も知れ ない.

最後に, 本剤に よる膀胱症状が 中等度 の場合 には投薬

中止に よ り比較的速や かにその症状が緩解す るので初期

においては文献的 に もあま り注意 され なか つた. しかし

なが ら高度の血 尿が出血性素 因を生 じ, それが直接死因

に結びつ くことが報 告 されるにお よび本剤の特性 に関す

る実験 的研究か数多 くなされ ている. われわれ もこの薬

剤の膀胱 に対す る障害 を研究 しつ つあるが, たまた まこ

こに報告 した臨 床例 に接す る機会 を 得 たのでcyclopho-

sphamideの 臨床面に関する文献的考 察を行 つた次第 であ

る. その結果, 本 剤の尿 中代謝産物 が何故, 選択的 に膀

胱 移行上皮細胞 に障害 をお よぼす のか, この物質 に対す

る個体差が何故大 きいのか, 膀胱 出血 が 何故長引 くの

か, 再生細胞の過 形成 が何故起 るのか, な どの疑問 を抱

いた. これ らの問題は今後解 明されね ばな らない と考 え

る.

結 語

十二指腸細網肉腫 に 対 す るcyclophosphamide療 法

後, 比較的軽症な無菌性 出血性膀胱 炎を併発 した48才,

女子の1例 を経験 したので, そ の概略 を報告す るととも

にcyclophosphamideに よる出血性膀胱 炎の発生原 因,

病理組織学的特徴, 臨床所 見, 治療 な らびに予後 に関す

る文献的考察か ら膀胱出血 と萎縮膀胱 の合併症 お よびそ

の対策に つい ての重要性 を強調 した,

稿 を終 るに臨み, 御指導, 御校閲をいただいた岡直友

教授 に深甚 なる謝意を表 します。

なお, 本論文 の要 旨は第104回 東海泌尿器科学会(昭

和49年5月12日, 於名古屋)に て講 演発表 した.

821

文 献

1) Anderson, E E., Cobb, (O. E.) and Glenn, J. F.:

J. Urol., 97, 857, 1967.2) Arnold, H. and Bourseaux, F.: Angew.

Chem., 70, 539, 1958.3) Arnold, H., Bourseaux, F. and Brock, N.:

Naturwissenschaften., 45, 64, 1958.4) Bennett, A. H.: J. Urol., 111, 603, 1974.5) Bolt, W., Ritzl, F., Toussaint, R. and

Nahrmann, H.: Arzneimittelforschung., 11, 170, 1961.

6) Brock, N. and Hohorst, H. J.: Cancer., 20, 900, 1967.

7) Coggins, P. R., Ravdin, R. G. and Eisman, S. H.: Cancer Chem. Rep., 3, 9, 1959.

8) Firlit, C. F.: J. Urol., 110, 57, 1973.9) Foley, G. E., Friedman, O. M. and Drolet,

B. P.: Cancer Res., 21, 57, 1961.10) Forni, A. M., Koss; L. G. and Geller, W.:

Cancer., 17, 1348, 1964.11) Gellman, E., Kissane, J., Frech, R., Vietti,

T. and McAlister, W.: J. Canad. Ass. Radiol., 20, 99, 1969.

12) George, P.: Lancet., 2, 942, 1963.13) Goldman, R. L. and Warner, N. E.: Cancer,

25, 7, 1970.14) Host, H. and Nissen-Mayer, R.: Cancer

Chem. Rep., 9, 47, 1960.15) Holstein, P., Jacobsen, K., Pedersen, J. F. and

Sorensen, J. S.: J. Urol., 109, 234, 1973.16) Johnson, W. W. and Meadows, D. C.: New

Engl. J. Med., 284, 290, 1971.17) Koss, G. D.: Lab. Invest., 16, 44, 1967.

18) Lapides, J.: J. Urol., 104, 707, 1970.19) Liedberg, C. F., Rausing, A. and Langeland,

P.: Scand. J. Urol. Nephrol., 4, 183, 1970.20) Marsh, F. P., Vince, F. P. . Pollock, D. J. and

Blandy, J. P.: Brit. J. Urol., 43, 324, 1971.21) Meyer, J. and Weinmann,, T. P.: J. Histochem.

Cytochem., 5, 354, 1957.22) Miller, J. J., Williams, G. F. and Leissring,

J. C.: Am. J. Med., 50, 530, 1971.23) Nagel, R. and Baumgartel, H.: Urologe,

7, 94, 1968.24) Pearlman, C. K.: J. Urol., 95, 713, 1966.25) Philips, F. S., Sternberg, S. S., Cronin, A. P.

and Vidal, P. M.: Cancer Res., 21, 1577, 1961.

26) Reynolds, R. D., Simerville, J. J., O'Hara, D. D., Hart, J. B. and Parkinson, J. E.: J. Urol., 101, 45, 1969.

27) Riggenbach, R., Barrett, O., Jr, and Shown, T.: South Med. J., 61, 139, 1968.

28) Rubin, J. S. and Rubin, R. T.: J. Urol., 96, 313, 1966.

29) Spechter, H. J., Bauer, K. M., Muller, O. and Traut, H.: Deut. Med. Wschr., 90, 1458, 1965.

30) Watson, N. A. and Notley, R. G.: Brit. J. Urol., 45, 606, 1973.

31) Wiseman, J. C. and Hambly, C. K.: Med.

J. Aust., 2, 576, 1971.32) Worth, P. H. L.: Lancet., 3, 182, 1971.33) 高 田格郎, 安藤 弘, 田島政晴, 広瀬薫: 日泌

尿 会誌, 63, 583, 1972.

(1974年9月17日 受付, 特別掲載)