cytokin und tgf-ß rezeptoren gernot desoye. cytokin-rezeptoren jak-stat-pathway homodimere...
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Cytokin und TGF-ß Rezeptoren
Gernot Desoye
Cytokin-Rezeptoren
JAK-STAT-Pathway
Homodimere Rezeptoren:
aktivieren bevorzugt JAK 2
Heterodimere Rezeptoren:
aktivieren v.a. JAK 1, JAK 3, Tyk 2
JAKs (Janus kinasen)
Intrazelluläre TYR-Kinasen
•Bindungsdomäne für Rezeptor (N-Terminus)•2 Kinase Domänen (C-Terminus)
Bindungsmotive am Rezeptor bzw JAKs unklar
JAKs werden P durch Wachstumsfaktoren. Bedeutung unklar
Substrate: STATsTyr-Phosphatasen SHP-1, SHP-2Raf-1 (GF stimulation of MAPK)Rezeptoren
Kinasen
STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription)
Familie: 7 gene human, mammalsAktivatoren: * Cytokine
* EGF, PDGF, CSF1
STATs binden an Tyr-P Rezeptor über ihre SH-2 Domäne.
Welches STAT bindet hängt vom Rezeptor bzw. Tyr-P Motiv ab:
Nach Bindung an Tyr-P des Rezeptors mit SH-2 Domäne werden STATs ebenfalls Tyr-P durch JAKs evtl. auch Ser-P
Dimerisierung der STATs
Translokation in den Kern
STAT-Dimere können
• andere STAT-Dimere (Oligomerisierungsdomäne)
• andere TFs
binden.
Ran (GTP-binding Protein) kontrolliert Import in den Kern und ist auch in STAT Translokation involviert.
STAT Bindungsstellen an DNA sind oft in Nähe zu Bindungsmotiven anderer TFs.
Jeder dieser TFs könnte die Transkriptionsaktivität der STATs modulieren
•TGFß-Superfamilie
- TGFß 1-5inhibieren Proliferation; ECM-
SyntheseKnochenbildung; Chemotaxis
- Bow morphogenetic proteins Knochenbildung
- Activine
induzieren Mesodermbildung während der Entwicklung der Wirbeltiere
SER/THR Kinase Rezeptoren
TGF-ß-receptor family
• Liganden fungieren als Dimerisierungsfaktoren
Heterotetramerer Komplex: Je 2 Typ I & Typ II Rezeptoren
durch Bindung aktiviert.
• Typ-II-R P Typ I-R in GS-Region
Typ-I-R P SMAD 1-3 die das Signal weitertragen.
(R-SMADS: Receptor Phosporylated SMADS)
• SMAD: im nicht aktivierten Zustand gebunden an Proteine wie z.B. SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation)
• P von SMADS Affinität für SARA Affinität für Co-SMADS (SMADS 4-7)
• Bildung von Heterodimeren (R-SMAD/Co-SMAD)
• Translokation d. Heterodimeren in Nucleus
NLS-importin α ???
• Bindung an DNA im Komplex mit
DNA-binding Co-faktoren (JUN, CREB)
Co-Aktivatoren (p300, CBP)
Gene expression
oder Co-Repressoren (TGIF u.a.)
Gene expression
Abschalten d. TGF-ß Signals:SMAD Ubiquitinylierung + Abbau in Proteasomen
Komplex
Basale SMAD-Level kontrolliert durch
Ubiquitinylierung durch SNURF 1
(SMAD Ubiquitinylation Regulatory Factor)
! = De- P von SMAD-P NICHT BESCHRIEBEN
GEN-AKTIVIERUNG/REPRESSION determiniert durch:
R-SMADs, Co-SMADs, Co-Factoren, Co-Aktivatoren
+ Co-Repressoren u.v.a. durch LIGAND
CROSSTALK
TGF-ß & BMPs wirken auch über bzw reguliert durch MAP Kinase Signaltransduktionswege:
RAS-ERK-Weg: * TGFß Rezeptor Menge
* schwächt R-SMAD/Co-SMAD
Akkumulation im Kern ab
* Menge an SMAD-Co-Repressor TGIF
JNK, p38-Weg: * aktiviert durch TGF-ß
vermittelt durch Proteine wie
XIAP, HPK1, TAK1