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3.3. L’ENROBAGE
- Généralités
- Principe & matériel
- Dragéification- Pelliculage- Défauts d’enrobage
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3.3.1. GENERALITES
a/ Définitions
« Les comprimés enrobés sont des comprimésrecouverts d'une ou plusieurs couches de mélangesde substances diverses telles que : résines
naturelles ou synthétiques, gommes, gélatine,charges insolubles inactives, sucres,- substancesplastifiantes, polyols, cires, matières colorantes
autorisées par l'Autorité compétente, et, parfois,aromatisants et principes actifs »
Pharmacopée Européenne
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L’enrobage
• Consiste à recouvrir un support solide à l’aide d’unecouche de produit plus ou moins épaisse
• Pour la plupart des formes pharmaceutiques solides :
- Comprimés, gélules, capsules molles, granulés,microgranules
• Mais aussi pour poudre, liquides
(= microencapsulation)
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2 techniques :
- dragéification = enrobage au sucre
- pelliculage = enrobage à l’aide d’un produit
filmogène
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b/ Avantages de l’enrobage
Pour le malade
• Administration plus agréable
• Identification et limitation des risques de confusion
Avantages physico-chimiques
• Protection des principes actifs vis à vis des agents extérieurs
• Prévention des incompatibilités
Avantages biopharmaceutiques
• Protection contre suc gastrique
• Protection de la muqueuse gastrique
• Contrôle de la vitesse et du lieu de libération
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c/ Limites de l’enrobage
• Augmentation du coût
• Formulation spécifique qui doit être développéeet validée
• Problèmes possibles de transposition d’échelle
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d/ Préalables
Avant de procéder à l’enrobage (enrobage oucouverture) s’assurer que :
• Les comprimés ou les noyaux sontmécanisables
- Forme
- Surface
- Dureté
- Friabilité
d
h
s
rw
r
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3.3.2. PRINCIPE & MATERIEL
a/ Principe
• Dispersion ou solution d’enrobage à répartir sur
une masse de noyaux maintenus enmouvement
• Répartition doit être homogène
• Solvant doit être évaporé = opération deséchage
2 types d’équipement :
- Turbines
- Lits d’air fluidisés
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b/ Matériel
Turbine classique
• Forme sphérique ou hémisphérique
• Ouverte sur le quart de sa surface
• Inclinée par rapport à l’horizontal
• En acier inoxydable• Système de séchage = soufflerie d’air
Mais faible capacité de séchage donc usagelimité :
- Pour dragéification et pelliculage en solvantsorganiques
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Turbine d’enrobage
Air chaud
Turbines conventionnelles
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Turbine perforée
• Rotation horizontale selon leur axe• Contenance de 5 à 1500 kg
• Paroi perforée
• Brassage amélioré par des baffles (ou pales)
Séchage plus rapide et plus efficace
- Pour pelliculage organique et/ou aqueux
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Turbine d’enrobage
Turbine perforée
Arrivée d’air
Sortie d’air
Buse
Lit de comprimés
Paroi perforé
Vue latérale
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Turbine de pelliculage Manesty
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Lit d’air fluidisé
• Masse à traiter soumise à flux d’air ascendant• Séparation des particules
• Surface d’échange entre l’air de séchage et le
produit est maximale
Séchage très rapide
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Lit d’air fluidisé
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3.3.3. LA DRAGEIFICATION
a/ Définition
• Technique issue de la confiserie
• Consiste à recouvrir un noyau d’une couche de
sucre• 30 à 70% du poids sec du comprimé
• Evaporation du sucre : cristallisation et formation
de la dragée
• Turbine conventionnelle
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b/ Liquide d’enrobage
• Sirop de sucre (70%)
• Ajout éventuel de pigments
• Préparation extemporanée pour éviter
cristallisation et problèmes de conservation• Produits prêts à l’emploi à disperser dans l’eau
au moment de l’emploi
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c/ Procédé
5 étapes
1. Isolement du noyau = vernissage ouscellage
2. Gommage
3. Montage ou grossissage
4. Coloration
5. Lustrage ou polissage ou cirage
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1. Vernissage ou scellage
•
Protéger le noyau contre l’humidité desliquides (si nécessaire)
• Application d’une pellicule de vernis :
• Solvant organique• Gomme, laque, acétate de polyvinyle
• 30 min, séchage en dehors de la turbine
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2. Gommage
•
Pour permettre l’adhérence des couchessuivantes
• Alternance de solution adhésive et de
mélange de poudre (~ 15 passes)• Solution adhésive : sirop de sucre +
gomme arabique + gélatine
• Mélange de poudre : talc + amidon +gomme arabique
• 4 h, séchage en dehors de la turbine
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3. Grossissage
•
Faire grossir la dragée• Application successive de sirop simple +
oxyde de titane (pigment blanc pour
opacifier) jusqu’à la taille désirée• Séchage de chaque couche de sirop par
un courant d’air chaud
• + lissage (sirop dilué et courant d’air froid :plusieurs dizaines de passes)
• Plusieurs heures, séchage en dehors de laturbine
4 C l ti
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4. Coloration
• Coloration de surface
• Sirop de lissage + colorant• Couches successives jusqu’à obtention de
la couleur désirée
5. Lustrage ou polissage ou cirage
• Pour donner un bel aspect brillant
• Couche terminale de produits lustrants
• Cire naturelle ou synthétique
Durée totale = plusieurs jours!
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3.3.4. LE PELLICULAGE
a/ Définition
b/ Liquide d’enrobage
Formulation type Caractéristiques idéales du polymère
Type de polymères
Plastifiants
Colorants
c/ Procédé
d/ Contrôle de la libération
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a/ Définition
• Consiste à enrober un matériau support avec
des agents filmogènes
• Formation d’une fine pellicule (qques dizainesde µm)
• Pas de modification de la forme ou de la masse
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b/ Liquide d’enrobage
• Dispersions, solutions, latex ou pseudo-latex
• Fonction du ou des polymères utilisés
• Solvants aqueux ou organiques
• Ajout de plastifiants, de colorants
• Produits prêts à l’emploi
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Formulation type
• Polymère• Plastifiant
• Colorant
• Solvant aqueux ou organique
Solvants aqueux Solvants organiques
Avantages Elimine problèmes dessolvants
Rapide
Pas de système de séchageimportant
Inconvénients Temps
Polymère soluble oudispersible dans eau
Séchage performant
Installation antidéflagrante
Récupération des solvants
Danger
Coût des solvantsRésidus de solvants danscomprimé
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Caractéristiques idéales du polymère
• Solubilité• Viscosité• Perméabilité
• Propriétés mécaniques
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Types de polymèresCopolymères acide méthacrylique (Eudragit®)
Eudragit E : soluble pH <5Eudragit L et S : soluble pH neutre et acide faible (pH
6-7)Eudragit RL et RS NE30D : films plus ou moinsperméables
Eudragit RL PO et RS PO : poudres fines
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Ethylcellulose
Utilisation : libération modifiée (3-20%), masquage de
goût, amélioration de stabilité (1-3%)Poudre ou dispersion aqueuse Aquacoat®,
Surelease®
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Plastifiants
• Polyols (PEG 400)
• Esters organiques (diéthyl phtalate)
• Huiles – glycérides (huile de ricin)
Colorants
• Pigments (oxyde de titane, laques aluminium,oxyde de fer)
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c/ Procédé
1. Turbine propre
2. Chargement des noyaux
3. Montée progressive en température4. Réglage de la vitesse de la turbine
5. Début de pulvérisation
6. Surveillance continuelle des paramètres
7. Séchage final
8. Polissage, cirage (facultatif)
9. Refroidissement
10. Déchargement
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Pelliculage en lit d’air fluidisé
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Lit d’air fluidisé : top spray
Séchage Top spray granulation Spray drying granulation
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Lit d’air fluidisé : bottom spray
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Lit d air fluidisé : bottom spray
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d/ Contrôle de la libération
Par le film d’enrobage polymérique contrôlantsuivant sa composition
- Perméabilité
- Porosité
- Dissolution- Dégradation
Pelliculage
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Dissolution of theophylline from coated pellets as afunction of the thickness of the coating.
Ethylcellulose/polyvinylpyrrolidone coating.
Pelliculage
Exemple
Exemple de formulation
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Exemple de formulationEthylcellulose/HPMC 85/15, 30% TEC, 5% coating
level
Charge 1,4 kgAquacoat 15% (m/m, solides basé sur volume total)HPMC 15% (m/m, basé sur la quantité totale de
polymère) à partir d’1 solution à 10%(m/m) dans l’eau
TEC 30% (m/m basé sur la quantité totale depolymère)
Qtité de solides 6% (m/m, basé sur le total)
Volume total dispersion nécessaire pour l’enrobage +100 ml
Combien faut-il peser de chacun des composants?
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3.3.4. DEFAUTS D’ENROBAGE
a/ Surmouillage
• Débit de pulvérisation trop élevé par rapport à
l’évaporation
• Equilibre pulvérisation –séchage
• Adhésion, collage des noyaux aux parois et entreeux
• Surveillance continue du débit de pulvérisation et
de la température
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b/ Rugosité à la surface
• Phénomène de « spray-drying »
• Gouttelettes sèches trop vite d’où poudre à lasurface des noyaux
• Surveillance continue du débit de pulvérisation etde la température
c/ Peau d’orange
• Pas de coalescence des goutellettes
• Surveillance continue du débit de pulvérisation etde la température, viscosité
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d/ Pontage et remplissage
• Disparition des logo ou barre de sécabilité quisont bouchés par la solution de pelliculage
e/ Variation de couleur
f/ Craquèlement du film
• Quelques heures après le refroidissement desnoyaux
• Défaut de formulation
g/ Cas particulier dragéification
• Collage
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Paramètres de l’enrobage en turbine
• Vitesse de rotation de la turbine• Température et humidité de l'air entrant
• Vitesse d 'application du liquide
• Taille des gouttelettes du liquide
• Composition du liquide d'enrobage
• Surface des comprimés• Capacité de l'extracteur
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Paramètres de l'enrobage en lit d'airfluidisé
• Volume d'air entrant
• Température et humidité de l'air entrant
• Vitesse d'application de la solution
• Composition de la solution• Taille des gouttelettes
• Surface des comprimés
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Charge 1,4 kg ce qui équivaut au 100%Coating level 5% soit 70 g de polymèresDans ces 70 g de polymères il y a EC + HPMC dans unrapport 85/15 soit 59,5 g d’EC (85%) et 10,5 g d’HPMC
L’EC provient de l’Aquacoat qui est une dispersion à 15%(m/m) soit 15 g d’EC par 100 g de dispersion donc pouravoir 59,5 g d’EC il faut peser 396,7 g d’Aquacoat
L’HPMC est ajouté sous forme de solution à 10% (m/m)donc pour ajouter 10,5 g d’HPMC il faut ajouter 105 g desolution préparée en ajoutant 10 g d’HPMC dans 90 g
d’eau.Le plastifiant TEC doit être ajouté à 30% basé sur laquantité de polymère soit 30% de 70 g donc il faut peser21 g
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Pour résumerAquacoat 396,5 g soit qtité de solides 59,5 g
HPMC solution 105,0 g 10,5 gTEC 21,0 g 21,0 gTotal 522,5 g 91,0 g
La solution finale doit être à 6% de solides donc la massede la solution à pulvérisée est de 1516,7 gDonc il faut rajouter : 1516,7 - 522,5 = 994,2 g d’eau
Et comme il faut préparer 100 mL de dispersionsupplémentaire il faut :
1616,7 g au total dont …