Efikasnost i analiza isplativosti peginterferona alfa i ribavirina u poređenju sa interferonom alfa i ribavirinom u terapiji hroničnog hepatitisa C

Danka Stefanović, Danka Tesić

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Projekat Ministarstva zdravlja-"Razvoj zdravstva Srbije“

podkomonenta "Procena zdravstvenih tehnologija“

kolege na projektu: mr. sci ph Tanja Novaković-Galenika ad, Beograd i Mr ph spec. Dragana Sovtić-Farmaceutska komora, Beograd

konsultanti na projektu iz Poljske: dr Krzysztof Landa, HTA Audit/ CEESTAHC, Robert Plisko i dr Magdalena Blicharz, HTA Audit/ CEESTAHC

vremenski period od juna 2006 - maja 2007

Procena zdravstvenih tehnologija

multidisciplinarno polje analiza u oblasti zdravstvene politike koja proučava medicinske, društvene, etičke i ekonomske posledice razvoja, širenja i korišćenja zdravstvenih tehnologija.

razmatra efikasnost, podesnost i troškove tehnologije.

Cilj izveštaja o proceni zdravsvene tehnologije

procena kliničke efikasnosti, i isplativosti peginterferona alfa kombinovanog sa ribavirinom prema interferonu alfa kombinovanog sa ribavirinom u terapiji hroničnog hepatitisa C

Zdravstveni problem

Hepatitis C je bolest jetre koja se polako razvija, a prouzrokaovana je infekcijom sa hepatitis C virusom (HCV).

Godišnje oboli 170 milliona ljudi širom sveta Srbija – 0,3-1% opšte populacije bude inficirano, 3%

zdravstvenih radnika, više od 50% i.v. zavisnika od droge i više od 70% pacijenata na hemodijalizi

HCV su klasifikovani u 6 genotipova, sa nekoliko podtipova u okviru svakog genotipa

Genotipovi 1 i 4 manje reaguju prema terapiji baziranoj na interferonu u poređenju sa ostalim genotipovima

Terapija HCV infekcije

Antivirusna terapija može da bude sledeća:

• standardni IFN • kombinacija IFN + RBV• kombinacija PEG + RBV

Kombinovana terapija IFN + RBV

IFN alfa-2b se daje 3 MIU 3 x nedeljno s.c, a RBV per os u dozi od 1000 mg dnevno za osobe telesne težine 75kg ili manje ili 1200 mg dnevno za osobe preko 75kg

Dužina terapije

24 nedelja: Pacijenti sa genotipom 2 ili 3 Pacijenti sa genotipom 1, 4, ili 5 i kada je osnovni nivo

HCV RNA manji od 2 milliona kopija/mL

48 nedelja: sa HCV genotipovima 1, 4, ili 5 i osnovni nivo HCV RNA

koncentracije prelazi 2 milliona kopija/mL

Kombinovana terapija PEG + RBV

PEG Alfa-2a 180 mcg 1 x nedeljno s.c. i per os RBV tablete od 800 mg-1.2 g dnevno, a zavisno od HCV genotipa:

Genotip 1<75 kg = 1000 mg 48 nedelja≥75 kg = 1200 mg 48 nedelja

Genotip 2/3 800 mg 24 nedelja

PEG Alfa-2b 1.5 mcg/kg jednom nedeljno s.c. i per os RBV dnevno nezavisno od genotipa. Za osobe telesne težine:

< 65 kg doza od 800 mg RBV dnevno 65-85 kg doza od 1000 mg dnevno > 85 kg doza od 1200 mg dnevno

Sistematična analza- kriterijumi za uključivanje (1)

Populacija

Žene i muškarci 18-65 godina starosti Pacijenti koji nisu prethodno lečeni peginterferonom

+ RBV ili interferonom + RBV HCV RNA pozitivni Pozitivna antitela na HCV Nalazi biopsije koji odgovaraju dijagnozi hroničnog

hepatitisa C

Poređenje terapija

Peginterferon + RBV prema Interferon + RBV Vreme trajanja terapija 24 i 48 nedelja

Sistematična analza- kriterijumi za uključivanje (2)

Krajnji ishodi Smrtnost Redukovani morbiditet Nivo preživljavanja Virološki odgovor (12 nedelja terapije, kraj terapije i kraj perioda

praćenja) Zdravlje u odnosu na kvalitet života Histološko poboljšanje (npr. inflamacija/fibroza – kod biopsije) Biohemijski odgovor (npr. funkcija jetre – alanin

aminotransferaze) Neželjena dejstva prouzrokovana terapijom

Metodologija Randomizirane, dvostruko slepe studije 2 ili više poena prema Jadad skali Sekundarne studije zasnovane na randomiziranim studijama

Sistematična analza

Dve kliničke studije su uključene u analizu sistematičnosti, a dobijene su iz sekundarnih studija.

Obe studije su zadovoljile glavni kriterijum za uključenje, a to je direktno poređenje terapija peginterferona kombinovanog sa ribavirinom i interferona kombinovanog sa ribavirinom.

Studija Manns

Studija Manns 2001 (n=1530)PEG alfa-2b u dozi od 1.5 mcg/kg jednom

nedeljno s.c. + per os RBV

u dozi od 800 mg/dnevno (n=511)

IFN alfa-2b 3 MIU s.c. 3 x nedeljno +

RBV per os1000-1200 mg/dnevno (n=505)

Dužina terapije: 48 nedelja za obe grupe

Studija Fried

Studija Fried 2002 (n=1121)

PEG alfa-2a u dozi od 180 mcg 1x nedeljno + RBV (n=453)

IFN alfa-2b, 3 x nedeljno 3 MIU + RBV (n=444)

Dužina terapije: 48 nedelja za obe grupe

Rani virusološki odgovor- (EVR)

Rani virusološki odgovor se definiše kao stanje bez HCV RNA virusa u serumu posle 12 nedelje lečenja.

Virusološki odgovor na kraju lečenja- (ETR)

ETR se definiše kao stanje bez HCV RNA virusa (<100 kopija po mililitru) u serumu posle 48 nedelje lečenja.

Virusološki odgovor na kraju lečenja- (ETR)

Uključene studije

ETRRR CI95% NNT CI95%

PEG + RBV IFN + RBV

Manns2001333/511

(65.17%) 271/505(53.67%)

1.211.10;1.35

8.335.56;16.67

Fried 2002313/453(69.09%)

231/444(52.03%)

1.331.19;1.48

5.884.35;9.09

Meta-analiza1.27

1.18;1.36

7.145.56;10.00

Stabilan virusološki odgovor- (SVR)

SVR se definiše kao stanje bez HCV RNA virusa

(<100 kopija po mililitru) u serumu posle 72

nedelje lečenja (na kraju follow-up perioda).

Stabilan virološki odgovor- (SVR)

Uključene studije

SVRRR CI95% NNT CI95%

PEG + RBV IFN + RBV

Manns2001274/511(53.62%)

235/505(46.54%)

1.151.02;1.30

14.297.69;

100.00

Fried 2002254/453(56.07%)

195/444(43.92%)

1.281.12;1.46

8.335.26;16.67

Meta-analiza1.21

1.10;1.32

11.117.14;20.00

Ekonomska analiza

Ugao sagledavanja studije: Zdravstvena zaštita je nosilac troškova, jer je

HCV hronična bolest i zdravstvena zaštita snosi 100 % troškove lečenja.

Vremnski horizont- (dužina terapije + period praćenja):

I) Baziran na sistematskoj analizi: 72 nedelje (48 nedelja terapija + 24 nedelje period praćenja)

II) Baziran primenom modela: (25 godina i više i ceo život)

Procena troškova

Direktni troškovi zdravstvene zaštite su podeljeni u dve grupe:

• uobičajeni troškovi i • specifični troškovi

Uobičajeni troškovi nisu uključeni u direktne troškove, jer iznose isto za pacijente sa svim genotipovima.

Cene lekova su preuzete iz Službenog glasnika Republike Srbije.

Sve dobijene vrednosti su izražene u evrima.

Specifični troškovi su izračunati za dva scenarija:

Scenario 1 – cena leka ribavirina je uključena u cenu lekova peginterferona i interferona:

PEG + RBV IFN + RBV

Scenario 2 - cena leka ribavirin je uključena u

cenu leka peginterferona, a nije uključena

u cenu leka interferona:

PEG + RBV IFN + RBV

Scenario 1

Ukupni troškovi za lekove za 24-nedelje tretmana kod pacijenata sa genotipovima 2 i 3 iznose:

za PEG alfa € 5.407

za IFN alfa € 1.346

Ukupni troškovi za lekove za 48-nedelje tretmana kod pacijenata sa genotipom 1 iznose:

za PEG alfa € 10.813

za IFN alfa € 2.692

Inkrementalna analiza

Inkrementalna analiza na osnovu podataka iz sistematske analize

Vrednosti za ICER su bile:

kod pacijenata sa genotipom 2/3: 45.120 evra/SVR

kod pacijenata sa genotipom 1: 90.240 evra/SVR

Inkrementalna analiza

Inkrementalna analiza na osnovu podataka iz modela

kod pacijenata sa genotipom 2/3:

ICUR je iznosio 4.385 evra/QALY ICER je iznosio 5.428 evra/LY

kod pacijenata sa genotipom 1: ICUR je iznosio 10.974 evra/QALY ICER je iznosio 11.453 evra/LY

Zaključci

Kada se uzmu u obzir obe randomizirane kliničke studije, primena PEG + RBV, kao i IFN + RBV mogu se smatrati terapijama dokazane efikasnosti.

Rezultati dve multicentrične randomizirane studije su pokazali viši SVR za peginterferon + ribavirin u poređenju sa kombinovanom terapijom interferon + ribavirin (54-56% prema 44-47%).

Zaključci

Rezultati analize isplativosti PEG+RBV u poređenju sa IFN+RBV se razlikuju u zavisnosti od vremenskog horizonta:

• terapija sa PEG+RBV u poređenju sa IFN+RBV, za genotipove 1,2,3 nije isplativa za 72 nedelje u odnosu na prag za ICER za Srbiju, prema podacima Svetske zdravstvene organizcije

• za vremenski horizont od (25 godina i više i životni vek) iz modela terapija PEG+RBV bi mogla da bude isplativa za genotipove 2,3, ali nije isplativa za genotip 1. Nije bilo moguće proceniti validnost modela i objektivnost rezultata iz modela

Preporuka Svetske zdravstvene organizcije za vrednosti praga za ICER su tri puta vrednost bruto nacionalnog dohotka.

U Srbiji u 2006. godini bruto nacionalni dohodak je iznosio 2680 evra.

HVALA NA PAŽNJI!