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Das Klingeln im Ohr U h dUrsachen und
Therapiemöglichkeiten von Tinnitus
1 Subtitel
Holger StarkInstitut für Pharmazeutische Chemie
Johann Wolfgang Goethe-Universität, BiozentrumE-Mail: [email protected]
pharmazie forum 2010, Schladming, 24. Jänner 2010
Unter welchen gesundheitlichen Beeinträchtigungenleiden Sie häufig bzw. dauerhaft? – Top 10
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Tinnitus, Ohrgeräusche
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Nur meine Ohren, die sausen und brausen die sausen und brausen Tag und Nacht fort, ich kann sagen, ich bringe mein Leben elend zu.
Ludwig v Beethoven
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Ludwig v. Beethoven
Tinnitus
Gliederung:
• Einteilung / Charakteristika
• Auftreten und Häufigkeit
• Pathophysiologie
• Medikamentöse Therapien
• Andere Heilverfahren
• Therapieverfahren in der Pipeline
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Therapieverfahren in der Pipeline
• Zusammenfassung
Tinnitus (lat. tinnire = klingeln) Def. Ohr- und Kopfgeräusche ohne äußere Schallquelle
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TinnitusGeschichte
Nicht-existierende Töne als Ankündigung des baldigen Todes
Sturm im Ohr
Altes Babylonien - 1500 v. Chr.Wenn die Hand des Geistes einen Mann ergreift und seine Ohren singen,sollst Du Myrrhe zerreiben, in Wolle einrollen, mit Zedernblut besprenkelnund darauf den nötigen Zauberspruch zitieren
Aristoteles – Altes Griechenland 300 v. Chr.
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Paracelsus – Grossenn Wundarztney um 1500 starker Lärm als Verursacher von Gehörlosigkeit und Tinnitus
Warum hört das Summen in den Ohren auf, wenn jemand ein Geräusch macht?
TinnitusIch höre was, was Du nicht hörst.
Phantomartige Geräuschwahrnehmung ohne akustisches Korrelateine störende bzw schmerzhafte Empfindungeine störende bzw. schmerzhafte Empfindung
Pfeifen, Klingeln, Summen, Zirpen (tonal)Zischen, Knacken, Rauschen, Brummen (nicht-tonal)
Rhythmisch-pulsierend oder gleichbleibendindividuell unterschiedlich
Keine Krankheit, eher Symptom bzw. Syndrom(>93% hörgesunde Probanden nach 5 min im schallisolierten Raum Tinnitus)
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TinnitusHäufigkeit
Österreich:ca. 800.000 mit Tinnitus-Beschwerden
Deutschland:Deutschland:ca. 10 Mio. mit Tinnitus-Beschwerdenca. 2,7 Mio Behandlungsbedürftigeca. 304 000 Neuerkrankungen/a
gkei
t Frauen
Männer
25 – 50% der Bevölkerung haben eine Tinnitus-Erfahrung10-20% chronischer Tinnitus
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(stark schwankende Zahlenwerte in der Literatur)
Lockwood et al. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 904
Tinn
itush
äufig
[‰]
< 45 J. 45-64 J. 65-74 J. > 75 J.Alter
Auch Kinder und Jugendliche
betroffen
Tinnitus - EinteilungenTinnitus mit und ohne Hörverlust
Objektivierbarkeit- Objektiver Tinnitus (von außen wahrnehmbar), j ( ),
Gefäßmissbildungen, sehr selten (0,01%)
- Subjektiver Tinnitus (ICD-10 WHO)Tinnitus aureus – InnenohrgeräuscheTinnitus cerebri – Kopfgeräusche60% bilateral, 40% unilateralLautstärke ≈6 3 (subj Skalierung Patient: 1 leise 10 sehr laut)Lautstärke ≈6,3 (subj. Skalierung Patient: 1 – leise … 10 – sehr laut)
Verlaufsdauer- akut < 3 Monate- subakut 3 – 6 Monate- chronisch >6 (12) Monate
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Schweregrade Häufigkeit [%]
Grad I Kompensiertes Ohrgeräusch, kein Leidensdruck
35-40
Grad II Tinnitus wird hauptsächlich in Stille 11-17
Tinnitus
nsie
rt
Grad IIwahrgenommen, wirkt störend bei Stress und psychisch-physischen Belastungen
Grad III Dauernde Beeinträchtigung im privaten und beruflichen Bereich, Störungen im emotionalen, kognitiven und körperlichen Bereich
~8
ensi
ert
Kom
pe
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und körperlichen Bereich
Grad IV Völlige Dekompensation im privaten Bereich
0,5
Einteilung nach Leidensdruck, nicht nach empfundener Lautstärke. =
Dek
ompe
OhrMorbus Meniere (Drehschwindel), Cochleaverletzungen (Lärm), Hörsturz, Cerumenverfestigung (Ohrschmalzblockade), Otitis
TinnitusErkrankungen als Auslöser
, g g ( ),
KopfHWS-Schleudertrauma, Schädelfraktur, Kiefer-OP
PsycheDepression, Angstsymptomatik
MetabolismusMetabolismusSchilddrüsenfehlfunktion, Hyperlipidämie, Vit.-B12-Mangel
KreislaufHypertonie, Artheriosklerose, Kapillarschäden
Infektion10
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TinnitusHauptauslöser [%]
Lärm; 23,6
H l /N kUnbekannt; Hals/Nacken-beschwerden;
16,7
Ohr-beschwerden; 7
Unbekannt; 42,6
Andere Erkrankungen;
7,2Medikamentös;
3,4Stress; 2,5Operationen;
1,6
Diverse; 9,6
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Tinnitus Archive.org 1981-1994 (Mehrfachnennungen möglich)
TinnitusMedikamentöse Auslöser
AnalgetikaSalicylate (ASS), NSAR
AntibiotikaAminoglycoside, Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracycline,
Vancomycin
SchleifendiuretikaFurosemid, Bumetanid, Ethacrynsäure etc.
ChemotherapeutikaMethothrexat, Cisplatin, Bleomycin, Vincristin etc.
MalariatherapeutikaChinin, Chloroquin etc.
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Nahezu immer reversibel(nach Absetzen)
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Verstärktes Störempfinden
TinnitusempfindenTeufelskreis
TinnitusHyperakusis
Hörstörungen
Sensibilisierung
Erhöhtes Ruhebedürfnis
Ruhe, geräuscharme
Umgebung
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TinnitusTeufelskreis
Physischeund psychische
Dekompensation
TinnitusHyperakusisHörstörung
Fokussierung derA f k k it
Stress
Verdrängung andererEmpfindungen
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Aufmerksamkeit,Ruhebedürfnis
Verstärkte Muskelanspannungen
Negative Bewertung
Schlafstörungen
Angst,Depression
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TinnitusdiagnostikHNO-Arzt
Ausführliche Anamnese
Ph i h U hPhysische UntersuchungOtoskopie, Hals/Kopf-Untersuchung, evtl. MRT/CT/Sonographie
AudiometrieTonhöhe, Klangcharakter, Bandbreite, Lautheit
FragenkatalogeStrukturiertes Tinnitus-Interview (STI)Tinnitus-Fragebogen (TF)Mini-Tinnitus-Fragebogen (Mini-TF12)
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Anatomie des Hörens - einfach
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Tinnitusursache – “Durchblutungsverminderung“ des Innenohrs (90-95%)Innenohrschädigung…Lärm…Stress…etc.
Anatomie des Hörens II
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15.000 Sinneszellen
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Anatomie des Hörens IIICortisches Organ = eigentliches Hörorgan- schwingungsfähigen Membran- Sinnes- und Stützzellen sowie Tektorialmembran- Äußere Haarzellen steuern und verstärken die sog. Wanderwelle
(→ im Innenohr durch Schall ausgelöst)- Innere Haarzellen wandeln Schallenergie in elektrische Impulse um
→ Information wird auf Fasern des Endnervs übertragen→ über den Hörnerv erfolgt die Weiterleitung zum Gehirn
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15.000 Sinneszellen
StereozilienÄußere Haarzelle
Efferente SynapseStützzelle
Basilarmembran
Wir hören mit dem Gehirn und nicht mit den Ohren!
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Emotionen,Bewertungen
Emotionen,Abwehr, Angst
Psychische Alteration,Übererregung
Emotionen,Bewertungen
Emotionen,Abwehr, Angst
Psychische Alteration,Übererregung
Limbisches System Thalamus Auditorisches Kortex
Collicus
Botenstoffe:Glutamat
Ca2+
Plastizitätdes Hör-empfindens
Nucleuscochlearis
Collicusinferior
Lärm,Degeneration
Ca2+
GlycinGABA
ACh
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Chronifizierung
Therapie akuter Tinnitus
Eiltherapie beim HNO-Arzt
1. Infusion (Kochsalz, Zucker, PentoxifyllinPlasmaexpander Hydroxyethylstärke (AES) )Plasmaexpander, Hydroxyethylstärke (AES)….)
2. Glucocorticoide (3+7 Tage)3. Kombination 1+24. Entfernung des Ohrschmalzpropfs5. Lidocain/Procain-Therapie
6. Hyperbare Sauerstofftherapie (HBO) 150 €
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Patientenhinweise:− (Innere) Ruhe bewahren, eine Pause machen− HNO-Arzt aufsuchen− Reguläres Leben weiterführen
In den ersten 24 h höchste Ansprechraten> 70% Heilungsrate (hohe Spontanheilungsrate)
Ziele des antiphlogistisch-rheologischer Ansatzes: Schwellung ↓, Mikrozirkulation ↑
Versorgungsverbesserungder Haarzellen
Fehlende evidenzbasierte Therapie
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TinnitustherapeutikaGinkgo biloba (z.B. EGb761®)
Einziges Arzneimittel mit der zugelassenen Indikation TinnitusPostulat: Durchblutungsfördernd (O2) durch Verminderung der Blutviskosität
(Ginkgoflavonglykoside, Terpenlaktone (Gigkolide, Biobalid))
19 Klinische Studien zeigen Vorteile für Ginkgo biloba im Vergleich zu Placebo(führten zur Zulassung)
Klinische Studie (Drew und Davies, 2001)-DBPC, 1121 Patienten über 4 Wochen-In der Behandlungszeit Fragebögen zur Selbsteinschätzung-Telefonbetreuung keine positiven Wirkungen durch Beratung und Zuwendung-Therapieende: Verbesserung Placebo-Gruppe 9,4%
Verbesserung Ginkgo Gruppe 9 7%
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Verbesserung Ginkgo-Gruppe 9,7%-2 Wochen nach Absetzen: Verschlechterung Placebo-Gruppe 11%
Verschlechterung Ginkgo-Gruppe 13,3%Cochrane-Metastudie 2006 -Es wurden 3 (von 13) Studien eingeschlossen-Patienten mit cerebraler Insuffizienz
Kein signifikanter Beweis der Wirksamkeit bei Tinnitus,weitere Untersuchungen notwendig
Off-Label-Use-Arzneistoffe als potentielle Tinnitustherapeutika
AntiarrythmikaLidocainTocainid
AnxiolytikaClonazepamAlprazolam
AntidepressivaAmitriptylinTrimipramin
VerschiedeneMisoprostolAtorvastatinTocainid
FlecainidMexiletin
AnticonvulsivaCarbamazepinGabapentin
AlprazolamDiazepam
Glutamat-antagonisten
Acamprosat
TrimipraminNortriptylinParoxetinSertralinFluoxetin
AtorvastatinNimodipinFurosemidCyclandelatScopolaminSulpiridVardenafilMelatoninp
LamotriginValproinsäureVigabatrinTiagabin
pCaroverinMemantinGacyclidin
KräuterzubereitungenVitamineMineralien
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Chronischer/subchronischer TinnitusSomatogene / psychogene Ursachen
Psychogene Ursachenz.B. Persönlichkeitsstrukturen,Depression/Angststörungen
Somatogene Ursachenz.B. Haarzellschäden
Psychogener TinnitusOtogener Tinnitus
Fehlschaltungen in Hörreizweiterleitungen/ZNS Chaos im Hören/Tinnitus
Aktuell keine medikamentöse Therapie verfügbar
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Therapieansätze− Krankheitssymptome lindern. − Bei der Leidensbewältigung unterstützen. − Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit der Patienten bessern.
Chronischer/subchronischer TinnitusGeräusche als Therapie – Maskierung/Noiser
Klassische Maskierung Teilmaskierung im Habituationsmodell
26 nach Goebel, 2003, 2005
g g
Intensität Verdeckung TeilverdeckungAnwendung bei Belastung möglichst häufigDauer immer bis Habituation eintrittBeratung Information Angstabbau
Stressreduktion ExpositionModell psychoakustisch psychophysiologisch
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Tinnitus-Retraining-Therapie (TRT)
Mehrdimensionale therapeutische Implikationen:1. Counseling (Beratung/Aufklärung)2. Psychologische Betreuung3. Entspannungstechniken4. Geräteversorgung
HNO-Arzt / Psychologe / (Sporttherapeut) / Hörgeräteakustiker etc.Dauer: 1-2 Jahre oder länger
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Dauer: 1 2 Jahre oder längerA) Kognitives Verhaltenstraining als Gewöhnung und Lernen im Umgang B) Noiser/Rauschgerät meist inkl. Hörgerät
Beurteilung: patientenorientiert, langwierig, kostenaufwendig, übersichtliche Erfolgsbilanz
ohne klare klinische Studienlage
Therapie chronischer/subchronischer TinnitusMaßgeschneiderte Musiktherapie
MusikbehandlungFrequenzband von einer Octave wurde um die individuelleTinnitusfrequenz entfernt
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Tinnitusfrequenz entfernt
Okamoto et al. PNAS 2010, in press
Placebo-kontrollierte Kleinstudie (23 Patienten) (Variation Tomatis-Therapie)Nach 6 und 12 Monaten 100% Verumgruppe („target notched music“)
deutliche Besserungen.Effektive Niedrigkostentherapie
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Weitere Tinnitustherapien
Cochlea-Implantat
Transkranielle Magnetstimulation
Akkupunktur
Entspannungstechniken
Hypnotherapie
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Softlaserbestrahlung
Klangtherapie / Musiktherapie.
Substanz Target Status Firma
Wirkstoffe in der Pipeline
Grundthese: Tinnitus hat ein biologisches Korrelat
AM-111 JNK Präklin. Auris
Gingko biloba-Extrakt Phase 1 Ipsen
Vestipitant NK-1 Cochlea Phase 2 GSK
AM-101 ? NMDA Phase 2 Auris
Ebselen GT-Peroxidase Phase 2 Sound P.
Lidocain-TTS Na+-Kanäle Phase 2 Epicept
Neramexan NMDA, nACh Phase 3 Merz
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Stereozilien
TinnitustherapeutikumNeramexan
Äußere HaarzellenEfferente Synapsen
StützzellenBasilarmembran
NMDA-Rez. nACh-Rez.9 10 U t t
Ionenkanal-Hemmer:• Glutamaterge NMDA-Rez.• Nicotinerge ACh-Rez.
(α9α10)• Serotonerge 5-HT3-Rez.
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Neuroprotektion(vergl. Salicylat-Tox.)
α9,α10-Untertypen
CytoprotektionNeramexan
NH2
CH3H3C
H3C
H3CH3C
NH2
CH3
CH3
Memantin Neramexan
TinnitustherapeutikumNeramexan
Stereozilien
Studie:DBPC – Phase 2, 150 Patienten (Placebo, 25/50/75 mg/d)
Veränderung im Mini-TF12-Score
Ionenkanal-Hemmer:• Glutamaterge NMDA-Rez.• Nicotinerge ACh-Rez.
(α9α10)• Serotonerge 5-HT3-Rez.
Äußere HaarzellenEfferente Synapsen
StützzellenBasilarmembran
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n ∆[%]Placebo 50 -9,2Neramexan 25mg/d 45 -9,2Neramexan 50mg/d 45 -17,5Neramexan 75mg/d 41 -14,2
Veränderung im Mini TF12 Scorenach 16 Wochen bei subakutem Tinnitus (Skala 0-24, Basisline 14.1-14.9, ∆ abs. 2.2-4.2)
Aktuelle Phase-III-Studie (2010/2011 Zulassungsantrag
erwartet)
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Häufige und Lebensqualität-beeinträchtigendes SymptomUnklare pathophysiologische UrsachenHohe SpontanheilungsratenSo gut wie keine wirksame medikamentöse Therapie (Studienlage)Multifaktorielle Therapieansätze (nicht-evidenz-basiert)− Antiphlogistisch-rheologisch− Habituationen (Noiser)− Tinnitus-Retraining-Therapie − Gingko biloba-Extrakte etc.Vielversprechende Therapieansätze in der Pipeline (Neramexan)
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Rasches Aufsuchen eines Spezialistenkeine Hektik, Warnsignal des Körpers - Lärmhygiene
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