Das Nierenzellkarzinom

Entwicklung eines Dokumentationssystems zur Etablierung einer zentrumsübergreifenden Datenbank

und eines Zweitmeinungssystems

Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von Florian Distler

aus Neumarkt i.d.OPf.

Als Dissertation genehmigt

von der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 15. Juli 2014 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h. c. J.

Schüttler

Gutachter: Prof. Dr. med. B. Wullich

Prof. Dr. med. T. Ebert

MEINER FAMILIE

INHALTSVERZEICHNIS

Zusammenfassung 1

Summary 2

1. Einleitung 3

2. Auswahl der zu dokumentierenden Parameter 5

2.1. Diagnostische Parameter 5

2.1.1 Anamnese 5

2.1.2 Bildgebende Verfahren 9

2.1.3 Biopsien 11

2.2. Therapeutische Parameter 12

2.2.1. Chirurgische Therapie 12

2.2.2. Konventionelle chirurgische Verfahren 12

2.2.2.1. Andere instrumentelle Verfahren 14

2.2.2.2. Chirurgische Therapie von Tumorthromben 15

2.2.2.3. Chirurgische Therapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom 15

2.2.3. Medikamentöse Tumortherapie 16

2.2.4. Spezielle Therapie von Knochenmetastasen 20

2.2.5. Schmerz- und Palliativtherapie 20

2.3. Prognostische Parameter 21

2.3.1. Diagnostische Prognosefaktoren 21

2.3.2. Histologische Prognosefaktoren 23

2.3.3. Klinische Prognosefaktoren 29

2.3.4. Molekulare Marker als Prognosefaktoren 30

2.3.5. Nomogramme 30

2.4. Nachsorgeparameter 32

2.5. Zusammenfassung der zur Verfügung stehenden Parameter 33

3. Entwicklung der Datenbankstruktur 41

3.1. Informationstechnologische Grundlagen der Datenbank 41

3.2. Orientierung an bisherigen Dokumentationssystemen 43

3.2.1. ProstaWeb 43

3.2.2. Projekt Zweitmeinung Hodentumor 44

3.3. Strukturierung der Datenerfassung 44

3.4. Überarbeitete Datenerfassung in Anlehnung an den klinischen Alltag 51

4. Implemetierung der Nierentumor-Datenbank in der „UroCloud“ 53

4.1. Die „UroCloud“ 53

4.2. Betaversion der Nierentumor-Datenbank 53

5. Diskussion 56

6. Bibliografie 60

6.1. Literaturverzeichnis 60

6.2. Abbildungsverzeichnis 64

6.3. Tabellenverzeichnis 65

7. Abkürzungsverzeichnis 66

8. Anhang 68

8.1. Endgültige Datenerfassung 68

Danksagung 94 9.

1

Zusammenfassung Hintergrund und Ziele

Das Nierenzellkarzinom zählt zu den zehn häufigsten Krebserkrankungen in

Deutschland und ist nach dem Prostatakarzinom und dem Urothelkarzinom der

häufigste maligne Tumor in der Urologie. Das Nierenzellkarzinom gilt als

resistent gegenüber der herkömmlichen Chemotherapie und auch der

Strahlentherapie. Der Forschungsschwerpunkt liegt heute bei der sogenannten

„Targeted Therapie“, durch die in den letzten Jahren eine Vielzahl neuer

Substanzen zur Zulassung gelangten. Aber auch die operative Therapie hat

durch neue chirurgische Techniken eine umfassende Wandlung erfahren.

Inwieweit diese Veränderungen flächendeckend in der ambulanten und

stationären Versorgung in Deutschland umgesetzt sind, lässt sich nur schwer

beurteilen.

Diese Dissertation hat es sich zum Ziel gesetzt, ein webbasiertes

Dokumentationssystem für das Nierenzellkarzinom zu entwickeln, das als

Instrument für eine zentrumsübergreifende Versorgungsforschung (inkl.

Benchmarking, Zweitmeinungseinholung) eingesetzt werden kann.

Ergebnisse

Unter Berücksichtigung einschlägiger Literatur und der Leitlinien der European

Association of Urology wurde ein Datenerfassungsmodel erstellt, das die

relevanten Parameter zur Diagnose, Therapie und Nachsorge des

Nierenzellkarzinoms abbildet. Abschließend wurde das erarbeitete System in

die sog. „Urocloud“ der Deutschen Gesellschaft für Urologie implementiert.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich der Kern der Arbeit in drei Teile aufteilen:

Die Festlegung relevanter Parameter (Diagnose, Therapie, Nachsorge)

Die Entwicklung einer Datenerfassung, die alle Zusammenhänge enthält und

logisch strukturiert.

Die Etablierung und Implementierung eines einfach zu bedienenden Systems

in die „Urocloud“

2

Summary Background and aims

Renal cell carcinoma is one of the ten most common cancers in Germany.

Furthermore it is the third most carcinoma in urology after prostate and bladder

cancer. Renal cell carcinoma is highly resistant to cytotoxic chemotherapy or

radiotherapy. Therefore today's research focus of drug therapy of renal cell

carcinoma is on the "targeted therapy". This effort leaded to a large number of

new drug registrations. Also the operative approach underwent comprehensive

changes due to new surgical techniques. It is difficult to assess to what extent

this medical progress is implemented in outpatient and inpatient medical care in

Germany.

The purpose of this dissertation was to develop a web based documentation

system for the renal cell carcinoma, which can be used to do health services

research (incl. benchmarking and getting second opinion) in a wide network.

Findings

Based on relevant literature and the Guidelines of the European Association of

Urology a model of data acquisition was developed, which collects all relevant

parameters of diagnosis, therapy and follow up. Finally the system was

implemented in German Association of Urology’s “Urocloud”.

Conclusion

In summary, the core of this dissertation can be divided into three parts:

determination of the relevant parameters (diagnosis, therapy, follow-up)

developing a mapping, which contains those correlations and structures in a

logical way

building up an easy tool which is implemented in “Urocloud”

3

Einleitung 1.

Rund 426 800 Krebsneuerkrankungen verzeichnete das Robert-Koch-Institut

(RKI) im Jahre 2006 in Deutschland. Im Vergleich zu den 1980-er Jahren

ermittelte das RKI 2006 eine Gesamtzunahme der 5-Jahres-Überlebensrate

von 50% auf 62% für Frauen und von 38% auf 57% für Männer. [20] Diese

Zahlen belegen die Fortschritte in der Versorgung onkologischer Patienten und

zeigen die Wichtigkeit der weiteren medizinischen Forschung auf. Neue

Erkenntnisse in der Nuklearmedizin, der operativen Therapie, der

Pharmakologie, der Inneren Medizin und der Früherkennung ermöglichen

kontinuierlich neue Therapieansätzen.

Allein die medikamentöse Behandlung von Tumorerkrankungen hat in den

letzten Jahren signifikante Erfolge durch neue Chemotherapeutika, durch

Immunotherapie und nicht zuletzt durch die „Targeted Therapy“ zu verzeichnen.

Rund 31% aller Arzneimittelprojekte und damit der größte Anteil an

Entwicklungskosten entfällt auf die Entwicklung neuer Krebstherapeutika. Pro

neues Arzneimittel sind das über 800 Millionen US Dollar. Diese Summe

schlägt sich auch in den Arzneimittelpreisen nieder. Allein in den letzten 6

Jahren stiegen die Ausgaben für Arzneimittel um über 42% auf 30,18 Milliarden

Euro. [1, 2]

Vor allem in der Krebstherapie steigen durch neue und damit teurere

Medikamente die Behandlungskosten. Der ständige Wandel der

Therapieoptionen, die neuen Onkologika und die steigenden Kosten stellen den

Kliniker und auch den ambulant tätigen Arzt vor die schwierige Aufgabe

Wirtschaftlichkeit, Notwendigkeit, Behandlungserfolg und -benefit erfolgreich zu

vereinen.

Besonders schwer therapierbare und/oder fortgeschrittene Karzinomstadien

stellen in diesem Fall eine Herausforderung dar. Auch das Nierenzellkarzinom

(RCC) gehört zu dieser Gruppe. Auf Grund der geringen Strahlensensiblität und

der hohen Resistenz gegenüber Chemotherapeutika waren die

Therapieoptionen vor Beginn der „Targeted Therapy“ und Immuntherapie sehr

begrenzt. In dieser Arbeit soll das Augenmerk auf diese Karzinomform gelegt

werden. Da zudem beim RCC häufig aktualisierte Therapierichtlinien schnell

den Überblick verlieren lassen, soll ein Weg gefunden werden, es den

4

behandelnden Urologen zu erleichtern, die richtige Therapie für jeden Patienten

zu finden. Dafür ist es nötig, die Erfolge neuer Onkologika in ihrer Gänze zu

erfassen und zu dokumentieren. Da diese Erfolge stark von der Verfassung und

dem konkreten Krankheitsausmaß des behandelten Patienten abhängen,

müssen dessen Daten ebenfalls erfasst und standardisiert dokumentiert

werden.

Ist die Grundlage einer standardisierten Erfassung gegeben, kann über eine

internetbasierte Plattform ein sogenanntes Zweitmeinungssystem etabliert

werden. Dieses soll dem Benutzer ermöglichen, sich mit anderen Kollegen

auszutauschen, um die individuell beste Therapie für seine Patienten zu finden.

Hierdurch wird auch die Vernetzung von Wirtschaftlichkeit und

Behandlungserfolg stark gefördert, da vermieden werden kann, dass unnötige

und teure Medikamente eingesetzt werden, die keinen nennenswerten Benefit

für den Patienten bringen würden.

Auch ist es denkbar, dieses neu entwickelte Datensystem einer

Fachgesellschaft zugänglich zu machen. Dadurch könnten neue Verfahren im

klinischen Alltag beobachtet und der jeweilige Mehrnutzen besser abschätzt

werden.

Diese Arbeit wird sich mit der Entwicklung einer Datenbank beschäftigen, die

RCC-Patienten und deren Versorgung vom Zeitpunkt der Diagnose an

standardisiert dokumentiert.

5

Auswahl der zu dokumentierenden Parameter 2.

Im Folgenden sollen die einzelnen Parameter gefunden werden, die für eine

solche Datenbank benötigt werden. Dafür ist es zunächst nötig, alle möglichen

Parameter zu identifizieren und die tatsächlich relevanten in einem zweiten

Schritt festzulegen. Dies soll bewirken, dass eine Dokumentation sowohl

schnell, aber auch, in Bezug auf die klinische Relevanz, vollständig

durchgeführt werden kann. Gleichzeitig wird dadurch einer Ansammlung von

unnötigen und ungenutzten Daten vorgebeugt.

Es werden Parameter aus den Bereichen Diagnostik, Therapie, Nachsorge und

Prognose erhoben, die ein umfassendes Bild eines RCC-Patienten und dessen

Therapie, Verlauf und Nachsorge erkennen lassen sollen.

2.1. Diagnostische Parameter

An erster Stelle stehen die Parameter, die im Laufe der Diagnostik erhoben

werden. Diese sind wichtig, um den Allgemeinzustand des Patienten und den

adäquaten Diagnoseweg beurteilen zu können.

2.1.1. Anamnese

In der Anamnese sollen Aussagen zum Zustand des Patienten erfolgen. Im

Einzelnen sind das Symptome, die auf ein Nierenzellkarzinom hinweisen

können. Dies sind zum Beispiel Hämaturie, Schmerzen, Anorexie,

Gewichtsverlust, Unwohlsein oder evtl. sogar ein palpabler Abdominaltumor.

Ebenfalls stellen die Ermittlung des Karnofsky-Indexes bzw. des ECOG-

Performance Status (vgl. Tabelle 1) und die Erhebung von Begleiterkrankungen

und Risikofaktoren, wie Nikotinabusus, Dialyse und Diuretika-Einnahme

Eckpfeiler der Anamnese dar. [25]

6

Grad/Wert Beschreibung

ECOG-PS

0 Volle Aktivität; Fähigkeit alle Aufgaben wie vor der Erkrankung

ohne Einschränkungen auszuführen.

1

Eingeschränkt bei physikalisch ermüdender Aktivität, aber ambulant behandelbar und fähig leichte Arbeit oder sitzende

Tätigkeiten, wie leichter Hausarbeit oder Büroarbeit zu verrichten.

2

Ambulanter Patient. Fähig alle Selbstversorgungstätigkeiten zu verrichten. Nicht fähig zu arbeiten. Über 50% der Wachstunden

auf den Beinen.

3 Selbstversorgung nur im eingeschränktem Maße möglich.

Beschränkt auf Bett oder Stuhl länger als 50% der Wachstunden.

4 Vollbehinderung. Unfähig zu irgendeiner Form der

Selbstversorgung. Komplett beschränkt auf Bett oder Stuhl.

Karnofsky-PS

100 Keine Beschwerden, keine Zeichen der Krankheit.

90 Fähig zu normaler Aktivität, aber geringe Anzeichen für

Erkrankung.

80 Normale Aktivität mit Anstrengung möglich. Deutliche Symptome.

70 Selbstversorgung möglich. Normale Aktivität oder Arbeit nicht

möglich.

60 Selbständig in den meisten Bereichen, aber zusätzliche

Hilfestellung nötig.

50 Erhebliche Hilfestellung nötig. Häufige medizinische Versorgung

nötig. Selbstversorgung stark eingeschränkt.

40 Behindert. Qualifizierte Hilfe benötigt.

30 Schwerbehindert. Krankenhausaufenthalt erforderlich. Aber kein

drohender Tod.

20 Schwerkrank. Unterstützende Maßnahmen und/oder

Krankenhausaufenthalt erforderlich.

10 Drohender Tod.

0 Tot.

Tabelle 1: ECOG-PS und Karnofsky-Index [10]

7

Obwohl hereditäre RCCs nur einen Anteil von 3-5% an der Gesamtmasse des

RCC haben, sollte eine Familienanamnese generell erhoben werden. So spielt

das von Hippel Lindau Syndrom, das einen Defekt im VHL-Gen zeigt, die

HLRCC, das HPRCC, der TSC und das Birt-Hoog-Dubé-Syndrom neben

einigen anderen Syndromen bzw. Gendefekten eine entscheidende Rolle,

wenn es um die Entwicklung und die Behandlung von hereditären

Nierenzellkarzinomen geht. [19, 25, 49] So hat zum Beispiel ein Träger eines

Gendefekts im Tumorsuppressorgen VHL, va. beim Phänotyp 1 und 2B, eine

hohe Wahrscheinlichkeit ein klarzelliges Nierenzellkarzinom zu entwickeln. Das

VHL-Protein nimmt Einfluss auf die Angiogenese, unter anderem durch die

Regulation des VEGF und ist auch bei 60-70% der Patienten ohne

nachweisbares VHL-Syndrom in den Tumorzellen gestört. [29] Aus diesen

Erkenntnissen der hereditären RCCs ergeben sich neue Angriffspunkte gegen

das RCC, wie sie in der antiangiogenetischen Therapie verfolgt

werden. (siehe 2.2.3)

Auch laborchemische Veränderungen, wie ein erhöhtes Haptoglobin oder eine

hypochrome, mikrozytäre Anämie, können Hinweise auf ein malignes

Geschehen geben. Zudem ist bei einem positiven Test auf Erythrozyten im Urin

an einen Einbruch des Tumors in das Hohlsystem der Niere zu denken.

Da der altersspezifische Erkrankungsgipfel für RCC zwischen 65 und 75 Jahren

liegt, ist eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Begleiterkrankungen bei

Diagnosestellung gegeben. [20] Begleiterkrankungen können den

Krankheitsverlauf und zudem die Wahl der Therapie entscheidend

beeinflussen. [4] So könnten gewisse operative Verfahren u.U. bei Patienten mit

schweren Begleiterkrankungen nicht durchgeführt werden. Auch kann die Wahl

einer medikamentösen Therapie durch das Vorliegen von Vorerkrankungen

eingeschränkt sein. Zur Erfassung aller relevanten Begleiterkrankungen bietet

sich der von Charlson entwickelte und validierte Komorbiditätsindex an. [8] In

diesen werden bestimmten Erkrankungen bestimmte Punktwerte zugeordnet.

Je höher der Gesamtpunktwert, desto höher ist das jeweilige Risiko für die

negative Beeinflussung von Begleiterkrankungen auf das Outcome des

Patienten. Die genauen Punktewerte und die erfassten Erkrankungen können

aus Tabelle 2 abgelesen werden.

8

Original Charlson-Komorbiditätsindex

Komorbidität Definition Punkte

Herzinfarkt

Patient mit Krankenhausaufenthalt wegen elektrokardiographisch und/oder

enzymatisch nachgewiesenen Herzinfarkt

1

Herzinsuffizienz

Patient mit nächtlicher oder durch Anstrengung induzierter Dyspnoe mit

Besserung der Symptomatik unter Therapie

1

periphere arterielle

Verschlusskrankheit

Patient mit Claudicatio intermittens, nach peripherer Bypass-Versorgung, mit akuten arteriellen Verschluss oder Gangrän sowie nicht versorgten abdominellen oder thorakalen

Aortenaneurysma >6cm

1

Zerebrovaskuläre Erkrankungen

Patient mit TIA oder Apoplex ohne schwerwiegende Residuen

1

Demenz Patient mit chronischen kognitiven Defizit 1

chron. Lungenerkrankung

Patient mit pulmonal bedingter Dyspnoe bei leichter oder mäßig schwerer

Belastung ohne Therapie oder Patient mit anfallsweiser Dyspnoe (Asthma)

1

Kollagenose Polymyalgia rheumatica, Lupus erythe-

matodes, schwere rheumatoide Arthritis, Polymyositis

1

Ulkuskrankheit Patienten die bereits einmal wegen

Ulzera behandelt wurden 1

Leichte Lebererkrankung

Leberzirrhose ohne Portale Hypertension 1

Diabetes mellitus (ohne

Endorganschäden)

Patient mit Diabetes. mellitus und medikamentöser Therapie

1

Hemiplegie 2

Mäßig-schwere Nierenerkrankung

Dialysepflichtigkeit oder Kreatinin >3mg/dl

2

9

Diabetes mellitus mit Endorganschäden

oder zurückliegende Krankenhausaufnahmen wegen

hyperosmolaren Koma oder Ketoazidose 2

Tumorerkrankung Sämtliche solide Tumore ohne Nachweis

von Metastasen innerhalb der letzten fünf Jahre

2

Leukämie Akute oder chronische Leukämie 2

Lymphom Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome,

Multiples Myelom 2

Mäßig-schwere Lebererkrankung

Leberzirrhose mit portaler Hypertension ohne stattgehabte Blutung und Patienten

mit Varizenblutung in der Anamnese 3

Metastasierter solider Tumor

6

AIDS 6

Tabelle 2: Original Charlson-Komorbiditätsindex [8]

2.1.2. Bildgebende Verfahren

Durch immer weiter verbesserte Bildgebung erweitern sich auch die

Möglichkeiten in der radiologischen Diagnostik des RCC.

Durch die Ultraschalluntersuchung werden heutzutage die meisten RCCs

bereits in frühen Stadien entdeckt, was eine immense Prognoseverbesserung

im Vergleich zu früheren Jahren zur Folge hat. Moderne Ultraschallsysteme

lassen heutzutage eine sehr genaue Aussage zur Malignität einer zystischen

Masse an der Niere zu. Man bedient sich hier der sogenannten Bosniak

Klassifikation (siehe Tabelle 3). Der Ultraschall lässt sich auch zum Staging

verwenden, da er Hinweise auf einen eventuellen Tumorthrombus in der Vena

cava geben kann. [28, 52]

10

Bosniak-Klassifikation

Beurteilung Typ Beschreibung

benigne Zysten

I Echolose, einfache Zyste mit haardünner Wand;

ohne Septen; ohne Kalzifikation; ohne solide Komponenten; keine KM-Aufnahme

II

Zyste mit wenigen haardünnen Septen; feine Kalzifizierung in Wand oder Septen möglich;

homogene, hyperdense, scharf begrenzte Läsionen < 3 cm

Engmaschige Verlaufskontrollen

nötig, nicht eindeutig von

maligner Masse abgrenzbar

IIF

a) Zyste mit mehreren haardünnen Septen; minimale Kontrastverstärkung der Wand

oder eines Septums; minimale Verdickung der Wand oder Septen; knotige und dicke Kalzifikationen ohne KM-Anreicherung;

keine kontrastverstärkenden weichteiligen Elemente.

b) Komplett intrarenale, nicht kontrastverstärkte, hyperdense Läsionen

≥ 3 cm

Wahrscheinlichkeit für Malignität

>50% III

Unklare zystische Masse, verdickte, irreguläre Wand und Septen mit eventuellen

Kontrastverstärkungen

Sehr wahrscheinlich

maligne IV

Klar maligne zystische Masse, die kontrastverstärkendes Weichteilgewebe enthält

Tabelle 3: Bosniak-Klassifikation [28]

Auch CT und MRT haben einen hohen Stellenwert in der Diagnostik und im

Staging des RCC. So wird die bessere Auflösung und die Möglichkeit der

Verwendung von KM dazu verwendet, eine genauere Differenzierung von

auffälligen, jedoch nicht eindeutigen US-Befunden durchzuführen. [35]

Außerdem ist eine Identifizierung von Fett über die Bestimmung der

Houndsfield-Units erleichtert und die phasische KM Aufnahme im Hinblick auf

Malignität aussagekräftiger als der Ultraschall. Zudem kann ein Onkozytom auf

Grund der höheren Kontrastschärfe leichter identifiziert werden. [35]

Heutzutage ist überdies eine dreidimensionale Darstellung des Tumors möglich,

wodurch sich das operative Vorgehen, insbesondere bei schwierigen

anatomischen Verhältnissen, besser planen lässt. [35] Auch zum Staging wird

11

das CT heutzutage verwendet. Ein Thorax-Röntgen ist jedoch vor einem

Thorax-CT vorgeschrieben. Ein Kopf-CT und Knochen-CT ist nicht generell

notwendig, wenn keine klinischen Hinweise für Hirn- oder Knochenmetastasen

vorliegen. [28]

Durch die Entwicklung der CT-Angiographie und MR-Angiographie ist die

invasive Angiographie bis auf wenige Ausnahmen obsolet. [21] Durch diese

Verfahren können auch Tumorthromben in der Vena renalis bzw. der Vena

cava präoperativ festgestellt werden. Zur Ausdehnungsklassifizierung kann die

Mayo-Klassifikation (siehe Tabelle 4) herangezogen werden. [23].

Level 1 im oder am Eingang der Nierenvene bzw. < 2 cm

in IVC

Level 2 in IVC > 2cm, aber inferior der Lebervenen

Level 3 im intrahepatischen Anteil der IVC

Level 4 epiphrenisch bis in das rechte Atrium

Tabelle 4: Mayo-Klassifikation für Tumorthrombus bei RCC [23]

Als Vorteil der MRT im Vergleich zum CT ist eine bessere Abgrenzung einer

Pseudokapsel zu nennen und eine bessere Differenzierung von RCC-Subtypen,

jedoch ist die MRT mit höheren Kosten verbunden. [28, 33, 35]

PET-CTs sind heutzutage noch keine Standarduntersuchung, bieten aber die

Möglichkeit einer besseren Erhebung des LK-Status. [7, 28]

2.1.3. Biopsien

Tumorbiopsien werden beim Verdacht auf ein RCC nur in besonderen Fällen

durchgeführt. So zum Beispiel vor einer systemischen Therapie bei inoperablen

und metastasierten Primärtumor, da ein definitiver histologischer Nachweis

eines RCC obligat ist. Auch zur Gewinnung von histologischem Material vor

ablativen Therapieverfahren wird die Biopsie eingesetzt. Ebenfalls wird zur

Abklärung von nicht klar radiologisch bestimmbaren Läsionen eine Biopsie in

Ausnahmefällen zur Differenzierung herangezogen. [24, 28]

12

2.2. Therapeutische Parameter

Im Folgenden sollen die einzelnen therapeutischen Parameter, die für die

Datenbank erhoben werden, aufgezeigt werden. Diese sind wichtig, um die

genaue Behandlung bzw. Vortherapie, die für die Erstellung einer Zweitmeinung

nötig ist, für den jeweiligen Patienten vollständig darzustellen.

2.2.1. Chirurgische Therapie 2.2.2. Konventionelle chirurgische Verfahren

Bei der operativen Therapie des RCC gibt es mehrere mögliche Optionen, die

je nach Tumorbeschaffenheit, Expertise des Operateurs und

Ressourcenverfügbarkeit angewendet werden können. Im Groben lassen sich

die Verfahren in offene und laparoskopische Zugänge; die radikale bzw.

partielle Nephrektomie einteilen. Die häufigste OP-Methode ist die offene

radikale Nephrektomie. Hier gibt es wiederum die Möglichkeit eines

transperitonealen oder retroperitonealen Zugangs zur Niere. Nach Exploration

der Niere und des Nierenstiels werden zunächst die Arterien und im Anschluss

die Venen inklusive Lumbalvenen, Vena suprarenalis und der linken Gonaden

Vene bei Nephrektomie der linken Niere ligiert. Der Ureter erfährt vor der en

bloc Entnahme der Niere eine Doppelligatur. Bei großen Oberpoltumoren, die in

die Gerota-Faszie einstrahlen bzw. die Nebenniere infiltrieren, ist zusätzlich

nach Nephrektomie eine Adrenalektomie angezeigt, um mögliche

Tumorausläufer zu entfernen. [48]

Lymphknotendissektion (LND) und Spezialfälle, wie Tumorthrombus und nicht

pulmonale Metastasen, werden weiter unten behandelt.

Eine radikale Nephrektomie kann auch laparoskopisch erfolgen. Die

Kontraindikationen richten sich nach der Tumorgröße und -lage und nach dem

Vorhandensein eines Tumorthrombus, der eine eventuelle Kavotomie nötig

machen würde. Der laparoskopische Zugang kann sowohl transperitoneal, als

auch retroperitoneal erfolgen. Das weitere operative Vorgehen nach Platzierung

der Trokare und Exploration des Nierenstiels entspricht dem bei der offenen

radikalen Nephrektomie. [17, 46]

13

Die Indikation zur partiellen Nephrektomie stellt sich bei kleinen Tumoren, bei

bereits vorgeschädigter kontralateraler Niere mit der Tendenz zur

Verschlechterung oder bei Einzelniere. Sie kann sowohl offen als auch

laparoskopisch erfolgen.

Wie breit der Randsaum gewählt werden sollte, wurde von POPPEL UND

REUSEL diskutiert. Sie kamen zum Ergebnis, dass der Resektionsstatus

entscheidend ist. Eine R0 Resektion mit einem Abstand größer 0,5 cm bringt

dem Patienten keinen zusätzlichen Benefit, weswegen sie einen schmalen

Rand als ausreichend erachten. [36]

Nach Entfernung des Tumors, Verschluss des eventuell eröffneten

Hohlsystems und Blutstillung im Resektionsbett wird nach optionaler

Hämostyptikaeinlage der Defekt vernäht. Ebenso kann die Einlage von

umgebendem Fett erwogen werden. Danach werden die Nierengefäße

wiedereröffnet und nach Kontrolle der Hämostase die Gerota-Faszie vernäht.

Als Komplikationen können unter anderem Nierenversagen bei zu langer

Ischämiezeit und Urinfisteln auftreten. [45]

Zur Notwendigkeit einer Lymphknotenresektion haben sich ROOSEN ET AL.

geäußert. [40] Da der Tumor sehr schnell durch gute Neovaskularisation

Anschluss an das Gefäßnetz erhält und dadurch hämatogen metastasieren

kann, ist es nicht nötig standardmäßig eine Lymphknotendissektion

durchzuführen, zumal in Studien kein nennenswerter Benefit für den Patienten

gezeigt werden konnte. Auch die verlängerte OP-Zeit und das höhere

Komplikationsrisiko seien als Gegenargumente zu nennen. Lediglich

Lymphknoten, die makroskopisch, im CT/MRT oder durch Palpation aufgefallen

sind, sollen entfernt werden. Diese Lymphknoten können dann auch für das

vollständige Staging benutzt werden. [40]

Auch die Guidelines on Renal Cell Carcinoma der EAU kommen zum Schluss,

dass nur durch Palpation oder durch CT auffällig gewordene Lymphknoten

entfernt werden sollen, erstens, um ein vollständiges Staging durchführen zu

können und zweitens, weil eine LND den Patienten keinen

Langzeitüberlebensvorteil bringt. Die Verfasser beziehen sich hier auf eine

Phase 3 randomisierte Studie von BLOM ET AL. Hier wurde jedoch keine

signifikant höhere Komplikationsrate in beiden Gruppen, LND und keine LND,

gefunden. [6, 28]

14

Andere instrumentelle Verfahren 2.2.2.1.

Neben der offenen und der laparoskopischen Therapie des RCC gibt es noch

andere chirurgische, instrumentelle Verfahren, die hier kurz beleuchtet werden

sollen.

Bei der Kryoablation wird versucht, die Tumormasse mittels einer Gefriertechnik

zu zerstören. Als Indikation gelten periphere, erhabene, gut umschriebene

Tumore mit einer Größe <4 cm. Der Zugang erfolgt ähnlich dem der

laparoskopischen OP. Nach Einbringung mehrerer Trokare und Darstellung der

Tumormasse erfolgt in der Regel eine Feinnadelbiopsie, um Material für eine

pathologische Untersuchung und Diagnosesicherung zu gewinnen. Im

Anschluss wird die Tumormasse durch eine Kältesonde zerstört. Als

Komplikationen können unter anderem Parästhesien und Verletzung des

Kelchsystems auftreten. Daneben kann auch ein Wechsel auf die offene OP

nötig werden.

Als weiteres Verfahren sei die Radiofrequenz-Ablation genannt. Hier wird

perkutan ein Applikator unter radiologischer Kontrolle wie z.B. CT oder MRT in

den Tumor eingebracht. Nach zuvor erfolgter Biopsie zur Materialgewinnung für

die pathologische Untersuchung wird mittels Hitzeentwicklung durch

hochfrequenten Strom eine Thermonekrose des Gewebes erreicht. Die

Indikation für eine RFA ist mit der der Kryoablation identisch. Als

Kontraindikation gelten intraparenchymale Tumore, da hier die Gefahr der

Schädigung des Hohlsystems besteht. Als Komplikation kann die Zerstörung

von gesundem Gewebe durch falsche Platzierung des Applikators

auftreten. [34]

In der Literatur sind noch weitere minimalinvasive Verfahren zu finden, die

jedoch derzeit noch experimentell sind. Zu nennen sind hier Verfahren, wie der

„High-Intensity-Focused-Ultrasound“, kurz HIFU und die Photodynamische

Therapie. [31, 32]

Auch in den EAU Leitlinien wird eine Aussage zu den minimalinvasiven

Verfahren getroffen. Nur die Kryoablation und Radiofrequenz-Ablation werden

von der EAU als einzige sinnvolle minimalinvasive Alternativverfahren

angesehen, wenn ein herkömmlicher Eingriff nicht möglich sein sollte. [28]

15

Chirurgische Therapie von Tumorthromben 2.2.2.2.

Die Behandlung eines Tumorthrombus, der bei 4-10% aller RCC auftritt,

erfordert je nach dessen Ausdehnung eine besondere Herangehensweise. In

Bezug auf die Ausdehnung des Tumorthrombus wird das geeignetste OP-

Verfahren gewählt. So besteht die Möglichkeit bei Level 1 Tumorthromben

durch Zurückschieben des Thrombus in die Vena renalis oder eine kleine

Umschneidung des Eintritts der Vena renalis in die IVC eine größere Kavotomie

zu verhindern. [23]

Je nach Ausdehnung des Tumorthrombus muss die Abklemmung der IVC,

zunächst infrarenal, dann superior des Tumorthrombus, der Vena renalis und

Arteria renalis der Gegenseite, der Lumbalvenen oder der Lebertrias erwogen

werden. Auch ein veno-venöser Bypass und der Einsatz der Herz-

Lungenmaschine können in ausgeprägten Thrombusfällen nötig werden. Wenn

der Thrombus mit der IVC verwachsen ist, ist die Entfernung der Gefäßwand

nötig, wodurch eine Rekonstruktion dieser erforderlich werden kann. Dies kann

zum Beispiel durch eine PTFE-Prothese oder eine Perikard- bzw. Vena-

saphena-magna-Plastik erfolgen. Je höher das Mayo-Level des

Tumorthrombus, desto höher ist die perioperative Morbidität und Mortalität. [23]

Chirurgische Therapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom 2.2.2.3.

Da die Tumornephrektomie nur bei vollständiger Entfernung der Tumormasse

als kurativer Ansatz anzusehen ist, stellt sich die Frage, ob Patienten mit

metastasierten RCC einen Benefit aus einer Tumornephrektomie ziehen. Die

EAU verweist bei dieser Frage in ihren Leitlinien vom April 2010 auf eine

Metaanalyse zweier randomisierten Studien. Diese zeigten, dass eine

Tumornephrektomie in Kombination mit einer Immunotherapie einen

Überlebensvorteil gegenüber einer reinen Immunotherapie ohne

Tumornephrektomie zeigt. Deshalb empfiehlt die EAU bei Patienten, die

operabel und in guter physischer Verfassung sind, eine Tumornephrektomie

durchzuführen. Studien, die sich auf einen Benefit bei Tumornephrektomie in

Kombination mit einer anderen systemischen Therapie beziehen, fehlen bis

dato. [28]

16

Die EAU sieht eine wichtige Möglichkeit in der Prognoseverbesserung von

Patienten mit mRCC in der Resektion von operablen Metastasen. [28] Die

häufigste Lokalisation für Metastasen beim RCC ist die Lunge, gefolgt von

Weichteile, Knochen, Leber, ZNS und Haut. Auch ist die Überlebensrate von

der Lokalisation der Metastase abhängig. Diese ist in absteigender Reihenfolge

Lunge, Haut, Bauchorgane, Knochen (Extremität), ZNS und Knochen (Rumpf).

Somit ergeben sich verschiedene Empfehlungen und Sachverhalte bei der

Handhabung von Metastasen. So sollte eine ipsilaterale Adrenalektomie bei

Befall der Nebenniere, Tumorgrößen über 4cm, Oberpoltumoren und oder

Tumorthrombus erwogen werden. Zudem resultiert die Exzision von

Knochenmetastasen sowohl in einer höheren Lebensqualität, als auch in einer

Prognoseverbesserung. Dem gegenüber stehen Hirnmetastasen, die meist nur

unter palliativen Gesichtspunkten therapiert werden sollten. Des Weiteren hat

das Vorhandensein von Lebermetastasen wegen der perioperativen Mortalität

eine schlechte Prognose. Jedoch sind Lebermetastasen <5cm prognostisch

günstiger. [50]

2.2.3. Medikamentöse Tumortherapie

Im metastasierten Zustand ist die alleinige Entfernung des Primärtumors nicht

ausreichend. In diesem Stadium finden die medikamentösen Therapieregime

ihre Anwendung. Leider zeigt das RCC bei der Untersuchung eine hohe

Resistenzrate gegenüber zytotoxischen Chemotherapeutika. Diese

ernüchternden Erkenntnisse schlagen sich auch in der Empfehlung der EAU

nieder, die sich gegen eine zytotoxische Monochemotherapie ausspricht.

Lediglich den Einsatz von 5-FU in Kombination mit Immuntherapeutika zieht sie

bei mRCC in Erwägung. Dem Nachteil der hohen Resistenz gegenüber

zytotoxischen Substanzen wird aber durch die Entwicklung neuer Onkologika

mit anderen Angriffspunkten in der Tumorgenese immer erfolgreicher

entgegengewirkt. [28, 44]

In früheren Jahren erforschte man die Wirkung von Zytokine gegen RCC.

Jedoch konnte nur Interferon-alpha und Interleukin 2 eine effektive Wirkung in

Studien zeigen. Dem steht jedoch ein hohes Nebenwirkungsprofil dieser

Substanzen, wie Fieber, Müdigkeit, mitunter lebensbedrohlichen Infektionen

17

und vaskuläre Schäden, die zu Ödemen führen können, gegenüber. Dabei

besitzt IL-2 ein stärkeres UAW-Profil als INF-α.

Die genaue Wirkung der Zytokine ist bis heute noch nicht im Detail geklärt. Sie

führen jedoch über die Aktivierung von T-Zellen und NK-Zellen zum direkten

Abtöten von Tumorzellen. Auch antiangiogenetische Effekte sind beschrieben

worden. [18]

Zu dieser ernüchternden onkologischen Konstellation nimmt die EAU indirekt

Stellung. INF-α ist nicht mehr als first-line-Therapie bei mRCC empfohlen. Nur

in ausgewählten Fällen kann INF-α noch zum Einsatz kommen, nämlich bei

Patienten mit histologisch gesicherten klarzelligen mRCC mit ausschließlichen

Lungenmetastasen, die zudem einen guten Allgemeinzustand aufweisen. Auf

Grund der stärkeren UAWs ist IL-2 als Monotherapie nur noch bei Patienten mit

gutem Prognoseprofil und klarzelligen RCC in Erwägung zu ziehen. [28]

Eine Kombination von zwei Zytokine konnte in Studien keinen Vorteil zeigen

und wird zudem von der EAU nicht empfohlen. [18, 28]

Den bedeutendsten Pfeiler bei der medikamentösen Therapie des mRCC bilden

heutzutage die antiangiogenetischen Medikamente, weshalb es sinnvoll ist, den

groben Pathomechanismus des RCC und damit die Wirkungsweise dieser

Medikamentensparte zu kennen.

Beim RCC ist das Gleichgewicht zwischen angiogenetischen und

antiangiogenetischen Faktoren gestört. Dies ist vor allem auf die Mutation des

VHL-Gens zurückzuführen. Dies hat die Aktivierung von HIF zur Folge, was zur

Induktion von VEGF und damit zur Angiogenese führt. Im Detail betrachtet dient

das VHL-Gen als supprimierender Faktor von HIF. HIF liegt in drei Formen vor,

wovon jedoch für diesen Pathway nur HIF1α und HIF2α von Bedeutung sind.

Das VHL-Gen kodiert ein Protein, das mit Elongin B, Elongin C, Cul2 oder Rbx1

eine Bindung eingeht, sich damit an HIF anlagert und dieses hydroxyliert. Dies

geschieht jedoch nur bei normoxischen Zuständen. Das bedeutet, dass HIF bei

Ausfall des VHL-Gens oder Hypoxie nicht mehr hydroxyliert werden kann und

dadurch akkumuliert. Diese Akkumulation von HIF führt zur Aktivierung von

vielen Genen, wie VEGF, GLUT1 für den Glukose-Transport, IGF, ein

Wachstumsfaktor, CAIX für die pH-Regulation und CXCR4 für die Proliferation

und Metastasierung des Tumors. HIF kann auch durch andere Proteine

beeinflusst werden. So wird es zum Beispiel durch mTOR hochreguliert, was

wiederum zu einer Akkumulation von HIF führt. Hier kann mit Hilfe von mTOR-

18

Inhibitoren entgegengesteuert werden. [37] Ziel der antiangiogenetischen

Medikamente sind diese Pathways, wobei sich die Medikamente in zwei

Gruppen einteilen lassen und zwar in die Signaltransduktionsinhibitoren und die

monoklonalen Antikörper.

Im Folgenden seien kurz die zugelassenen und von der EAU empfohlenen

Medikamente genannt. Die Signaltransduktionsinhibitoren bestehen aus

Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib. Die Gruppe der mTOR-

Inhibitoren bilden Temsirolimus und Everolimus. Auch der Einsatz monoklonaler

Antikörper (mAK) hat in die Therapie des mRCC Einzug gehalten. Monoklonale

Antikörper basieren auf einer Verschmelzung einer B-Zelle mit einer Zelle der

Myelom-Zelllinie, was ermöglicht, dass spezifische Antikörper durch diese

entstandene hybride Zelle, produziert werden. Der einzige, von der EAU

empfohlene mAK ist Bevacizumab, der gegen VEGF gerichtet ist.

Zur besseren Übersichtlichkeit können aus der Tabelle 5 die evidenzbasieren

Empfehlungen der EAU von 2013 zur medikamentösen Tumortherapie

abgelesen werden. [27]

19

2013 EAU evidenzbasierte Empfehlung zur medikamentösen first- und second- und third-line Therapie beim klarzelligen mRCC

Behandlung

Risiko(nach MSKCC, vgl. 2.3.5) oder

vorausgegangene Behandlung

Empfohlenes Medikament

First-line

Geringes Risiko

(0 MSKCC Punkte)

Mittleres Risiko (1-2 Punkte)

Sunitinib

Bevacizumab + INF-alpha

Pazopanib

In ausgewählten Patientengruppen:

IFN-α

Hochdosis IL-2

Hohes Risiko (>2 Punkte) Temsirolimus

Second-line

Vorausgegangene Zytokintherapie

Sorafenib

Axitinib

Pazopanib

Vorausgegangene Tyrosinkinase-Inhibitor-

Therapie

Axitinib

Sorafenib

Everolimus

Third-line Vorausgegangene

Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie

Everolimus

Tabelle 5: 2013 EAU evidenzbasierte Empfehlung zur medikamentösen first-, second- und third-line Therapie beim klarzelligen mRCC [27]

Im Dezember 2011 wurde in „THE LANCET“ das Ergebnis einer randomisierten

Phase 3 Studie veröffentlicht, in der erstmals zwei

Signaltransduktionsinhibitoren miteinander verglichen wurden. Dies waren

Axitinib, ein Inhibitor von VEGFR 1, 2 und 3 der zweiten Generation und

Sorafenib. In dieser Studie zeigte sich bei Axitinib eine signifikant höheres

progressionsfreies Überleben von median 6,7 Monaten versus 4,7 Monaten bei

Sorafenib (p < 0,0001). Zugelassen wurden zur Studie Patienten, die bereits

eine first-line Therapie erhalten hatten. Ein größerer Unterschied zeigte sich in

20

der Gruppe der Patienten mit vorangegangener Zytokintherapie. Hier lag das

mediane Überleben bei 12,1 Monaten versus 6,5 Monaten bei Sorafenib

(p < 0,0001). [39]

Weitere Therapieansätze (z.B. Einsatz dendritischer Zellen, photodynamische

Therapie) sind bisher noch Studien vorbehalten [28, 30, 42]

2.2.4. Spezielle Therapie von Knochenmetastasen

Im Gegensatz zu vielen anderen Tumorarten zeigt das RCC eine

Knochenmetastasierung vom osteolytischen Typ, worin die schwierigere

Handhabbarkeit dieser Metastasen begründet ist. So ist eine Behandlung mit

Radionukliden, wie Strontium-89 und Samarium-153, die bei osteoplastischen

Metastasen Wirkung zeigen, von geringem Erfolg gekennzeichnet. [51]

Die Aggressivität der RCC-Knochenmetastase liegt in der Pathophysiologie

ihres Wachstums. So führt die Adhäsion von Tumormetastase-Zellen am

Knochenmarkstroma zur Sezernierung von TGF-β, PTHrP und IL-6 und damit

zur Aktivierung von Osteoklasten. Dies resultiert in einer Knochenlyse, was zur

weiteren Freisetzung von TGF-β und IL-6, die in der Knochenmatrix eingelagert

sind, führt. Dadurch wird die Lyse weiter vorangetrieben und der Tumor kann

weiter wachsen, der wiederrum TGF-β, PTHrP und IL-6 freisetzt. (Circulus

vitiosus). [41]

Die Symptome einer Knochenmetastase umfassen Knochenschmerzen,

Knochenbrüche, Hyperkalzämie, Myelosuppression und Nervenkompression.

Es bieten sich bei der Behandlung von Knochenmetastasen drei mögliche

Behandlungswege an: die Radiotherapie, die Chirurgie und/oder die

systemische medikamentöse Behandlung (Bisphosphonate, Anti-RANKL-

Antikörper). [51]

2.2.5. Schmerz- und Palliativtherapie

Die Schmerztherapie richtet sich vorrangig nach dem WHO-Stufenschema. In

fortgeschrittenen, inkurablen Krankheitsstadien liegt der Fokus der Therapie im

Erhalt von Lebensqualität. Dabei muss im Besonderen an die Auswirkungen

von paraneoplastischen Syndromen, wie Kachexie, Gewichtsverlust, Anorexie,

Fatigue, Hypalbuminämie, Fieber, Nachtschweiß, Hyperkalzämie,

Erythrozytose, Leberdysfunktion und Hypertension gedacht werden.

21

Ebenso müssen die UAWs der medikamentösen Tumortherapie, wie zum

Beispiel grippeähnliche Symptome bei der Behandlung mit Immuntherapeutika

dokumentierbar sein. [38]

2.3. Prognostische Parameter

Neben anamnestischen und therapeutischen Parametern sind auch solche

Parameter entscheidend, die einen Rückschluss auf die Prognose des

jeweiligen Patienten zulassen. Diese Parameter sind entscheidende

Richtungsgeber für die adäquate medikamentöse Therapie des Patienten

gemäß den gültigen Leitlinien.

2.3.1. Diagnostische Prognosefaktoren

Bei Erfassung der anatomischen Faktoren muss die Tumorgröße, die Invasion

des Tumors, vor allem in die Nierenkapsel, das venöse System, die Nebenniere

und in regionale Lymphknoten berücksichtigt werden. Auch das Vorhandensein

von Fernmetastasen ist entscheidend für die Prognose. Um diese Faktoren im

Kurzen zusammenfassen zu können und in ihrer jeweiligen Schwere zu

objektivieren, bedient man sich der TNM-Klassifikation (siehe Tabelle 6).

T

Primärtumor

TX Primärtumor nicht beurteilbar

T0 kein Primärtumor nachweisbar

T1

T1a Tumor ≤ 4cm im größten Durchmesser; auf Niere

beschränkt

T1b Tumor > 4cm, aber ≤ 7cm im größten Durchmesser; auf

Niere beschränkt

T2

T2a Tumor > 7cm aber ≤ 10cm im größten Durchmesser, auf

Niere beschränkt

T2b Tumor > 10cm; auf Niere beschränkt

22

T3

T3a Tumorausdehnung in die Vena renalis, den renalen Sinus

oder perirenales Gewebe

T3b Tumorausdehnung in die IVC unterhalb des Zwerchfells

T3c Tumorausdehnung in die IVC oberhalb des Zwerchfells oder infiltriert die Wand der IVC, egal in welcher Höhe

T4 Tumor wächst über die Gerota-Faszie hinaus oder direkt in die

Nebenniere

N

Regionale Lymphknoten

NX regionale Lymphknoten nicht beurteilbar

N0 kein Befall regionaler Lymphknoten

N1 Metastase in einem regionalen Lymphknoten

N2 Metastase in mehr als einen Lymphknoten

M

Fernmetastasierung

M0 keine Fernmetastasierung

M1 Fernmetastasierung

Tabelle 6: 7. Edition der TNM-Klassifikation des RCC, 2010 [14]

Debatten zur T-Einteilung in der TNM-Klassifikation über den genauen Cut-off

bei der Tumorgröße haben dazu geführt, dass sich das T1-Stadium in ein T1a

und T1b aufgespaltet hat. Damit wird verdeutlicht, dass ein Tumor, der nicht

größer als 4cm ist, eine bessere Prognose zeigt, als einer, der über 4cm, aber

unter 7cm misst. [3, 26, 28]

Auch die Existenz eines Tumorthrombus hat einen Effekt auf die Prognose des

Patienten. So korreliert die Ausbreitungshöhe des Tumorthrombus mit der

Wahrscheinlichkeit einer Lymphknoten- bzw. Fernmetastasierung, einem

höheren Tumorgrading und einer simultanen perirenalen Fettgewebsinfiltration.

Diese Tatsache findet auch in der TNM-Klassifikation Beachtung, da das T3-

23

Stadium vor allem anhand der Ausbreitung des Tumorthrombus in die drei

Unterstadien T3a, T3b und T3c aufgeteilt wird. [26, 28]

Jedoch findet der von BERTINI ET AL. nachgewiesene Sachverhalt, dass die

Konsistenz des Thrombus einen weiteren negativen Effekt auf die Prognose

des Patienten hat, bisher keine entsprechende Unterteilung in der TNM-

Klassifikation. So geht ein Tumorthrombus mit bröckeliger Konsistenz mit einer

schlechteren Prognose einher als ein solider Tumorthrombus. [5]

Auch, ob ein Cavathrombus, der die IVC-Wand infiltriert, resektabel ist, ist von

Bedeutung. So konnten HATCHER ET AL. nachweisen, dass die 5-

Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 26% (im Mittel 1,2 Jahre) bei nicht

resektablen, die IVC-Wand infiltrierenden Cavathrombus auf 57% (im Mittel 5,3

Jahre) steigt, wenn der, die IVC-Wand infiltrierende, Cavathrombus vollständig

reseziert werden kann. [16]

Mit Hilfe der TNM-Klassifikation lässt sich das Einteilen in sogenannte TNM-

Stadien vornehmen. Je höher das Stadium eines Patienten, desto schlechter ist

seine Prognose. Die Einzelheiten dieser Stadien lassen sich aus Tabelle 7

ablesen. [28]

TNM Stadium

Stadium 1 T1 N0 M0

Stadium 2 T2 N0 M0

Stadium 3 T3 N0 M0

T1, T2, T3 N1 M0

Stadium 4

T4 jedes N M0

jedes T N2 M0

jedes T jedes N M1

Tabelle 7: TNM-Stadieneinteilung von 2009 [28]

2.3.2. Histologische Prognosefaktoren

Das RCC weist viele verschiedene histologische Subtypen auf. Dies ist auch in

der Tatsache begründet, dass das Karzinom von den verschiedenen Zellen des

Nierenparenchyms ausgehen kann. Diese Subtypen weisen in Studien auch

24

unterschiedliche Ergebnisse im Hinblick auf die Überlebensrate auf. Im

Folgenden soll auf die häufigsten, klinisch relevantesten und von der EAU als

Nierenzellkarzinom klassifizierten Subtypen eingegangen werden.

Der mit einem Anteil von 70-90% aller RCC häufigste Subtyp ist das klarzellige

Nierenzellkarzinom. Dieses geht von den Zellen des proximalen Tubulus aus.

Es zeigt histologisch ein solides Zellmuster, das jedoch auch tubulär oder

zystisch sein kann. Papilläre Muster zeigen sich nur sehr selten. Vorherrschend

sind Zellen mit klarem Zytoplasma, diese können aber auch bei höherer

Mitochondriendichte eosinophil und granulär erscheinen (vgl. Abbildung 1).

Immunhistochemisch ist das klarzellige Nierenzellkarzinom in 94% der Fälle

CD10 positiv. Vimentin lässt sich in 82,6% der Fälle anfärben, wohingegen c-kit,

RON-Protoonkogene und AMACR in den allermeisten Fällen negativ sind. Bei

diesem Subtyp zeigen sich vor allem genetische Veränderungen in Form einer

3p Deletion und einer Mutation im VHL-Gen. Auch eine Duplikation in 5q22 und

Deletionen in 6q, 8p, 9p und 14q sind möglich. [3, 28]

25

Abbildung 1: Klarzelliges Nierenzellkarzinom [3] (A) Klare Zellen mit leerem Zytoplasma in solidem Wachstums-muster. (B) Variante mit eosinophilen Zellen in einem soliden Wachstumsmuster. (C) Tubuläres Muster. (D) Fokal papilläres Muster. [3]

Mit einem 10-20% Anteil beim RCC ist das papilläre Nierenzellkarzinom der

zweithäufigste Subtyp. Wie das klarzellige Nierenzellkarzinom geht das

papilläre RCC von den proximalen Tubuluszellen aus. Das Karzinom weist

kleine Zellen mit spärlichem Zytoplasma auf. Auch baso- bzw. eosinophile oder

schwach gefärbte Zellen können vorkommen. Typisch sind auch makroskopisch

wie mikroskopisch sichtbare Nekrose- und Hämorrhagie-Areale. Das

Zellwachstum ist der Namensgebung entsprechend papillär. Es lassen sich

beim papillären Nierenzellkarzinom zwei Typen unterscheiden. Ersterer weißt

kleine basophile Zellen, die in einem einreihigen Muster wachsen, auf,

wohingegen letzterer große Zellen mit eosinophilen Zytoplasma aufweist und

eine schlechtere Prognose zeigt (vgl. Abbildung 2). Immunhistochemisch zeigt

sich in 87% aller Typ 1 papillären Nierenzellkarzinome CK7 positiv, hingegen

bei Typ 2 nur in 20% der Fälle. Vimentin ist zu 85% positiv, CD10 zwischen

63% und 93%. AMACR ist positiv wohingegen c-kit, RON-Protoonkogene und

26

Ulex europaeus in der Regel negativ sind. Genetisch zeigen sich vor allem

Trisomien von Chromosom 3q, 7, 8, 12 und ein Verlust des Y-Chromosoms. [3,

28]

Abbildung 2: Papilläres Nierenzellkarzinom[3] (A) Basophile Zellen in einem papillären Wachstumsmuster (Type 1). (B) Eosinophile Zellen in einem papillären Wachstums-muster (Typ 2). (C)Schaumzellen im Stroma. (D) Solide Variante eines papillären Nierenzellkarzinoms [3]

Das vom kortikalen Anteil des Sammelrohrs ausgehende chromophobe

Nierenzellkarzinom ist mit 4-10% der dritthäufigste Subtyp des

Nierenzellkarzinoms. Große blasse, „klarzellige“ bzw. eosinophile Zellen, die

unter Umständen einen perinukleären Halo aufweisen können, entsprechen

dessen histologischen Bild. Eine sarkomatoide Transformation tritt nur in rund

8,7% auf. (vgl. Abbildung 3). Immunhistochemisch lässt sich eine stark positive

Färbung mit Hale-Eisen-Kolloid nachweisen. Genetisch zeigen sich

Kombinationen aus Verlusten in Chromosom 1, 2, 6, 10, 13 und 17. [3, 28]

27

Abbildung 3: Chromophobes Nierenzellkarzinom [3] (A) „Klarzellen“ Variante mit einen granulären zytoplasmatischen Aspekt. (B) „Klare Zellen“ unter eosinophilen Zellen. (C) Eosinophile Zellen, einige davon kleiner und mit perinukleären Halo. (D) Sarkomatoide Komponenten [3]

Neben diesen Typen gibt es noch weitere Typen des Nierenkarzinoms. So ist

das aggressive Bellini-Duct-Karzinom oder auch Sammelrohrkarzinom, das

vom medullären Teil des Sammelrohrs ausgeht, am Scheitelpunkt zum

Urothelsystems gelegen. Mit einer Häufigkeit von 2% zählt es zu den seltenen

Subtypen des RCC. Es zeigt eine irreguläre tubuläre Architektur mit hohen

Zellkerngraden und ein inflammatorisches desmoplastisches Stroma mit

reichlich Granulozyten (vgl. Abbildung 4). Immunhistochemisch ist das Bellini-

Duct-Karzinom CK19 und Ulex europaeus positiv. AMACR ist negativ.

Genetisch zeigt sich ein Monosomie der Chromosomen 1, 6, 8, 14, 15

und 22. [3, 47]

28

Abbildung 4: Bellini-Duct-Karzinom [3] (A) Schlecht differenzierte eosinophile Zellen. (B) Schlecht differen-zierte Zellen mit Vakuolen. (C) Anguliertes tubuläres Muster eines malignen Wachstums. (D) Intratubulär gelegene maligne Zellen im Bellinischen Sammelrohr [3]

Die unterschiedlichen Subtypen des RCC zeigen auch in der Überlebensrate

Unterschiede. So hat das aggressive Bellini-Duct-Karzinom die schlechteste

und das chromophobe RCC die beste Prognose. In der Mitte stehen das

papilläre und das klarzellige Nierenzellkarzinom. [9] Auch eine sarkomatoide

Komponente in der Histologie des Tumors oder eine histologische

Tumornekrose resultieren in einer schlechteren Prognose. Die Infiltration der

Sammelrohre verschlechtert ebenfalls die Prognose. [26]

Neben der Differenzierung nach histologischen Subtypen ist auch eine

Einteilung nach Fuhrman, auch Grading genannt, möglich. Die Einteilung in den

jeweiligen Fuhrman-Grad 1-4 richtet sich nach der Größe und Form der

Zellkerne und dessen Nukleoli. Je mehr diese von der Norm abweichen, desto

höher ist der Fuhrman-Grad (G). Es konnte gezeigt werden, dass mit Zunahme

des Fuhrman-Grades die Metastasierungswahrscheinlichkeit ebenfalls steigt.

So zeigt zum Beispiel ein G1 Tumor innerhalb von 5 Jahren keine

Metastasierung. [3, 9, 15] Auch konnte eine Abhängigkeit der Überlebensrate

29

vom Grading gezeigt werden. Je niedriger der Fuhrman-Grad, umso besser die

Überlebensrate (vgl. Abbildung 5). [14]

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve nach Fuhrman-Grad des RCC [12]

2.3.3. Klinische Prognosefaktoren

Auch die Klinik des Patienten lässt Rückschlüsse über dessen jeweilige

Prognose zu. So konnten KIM ET AL. nachweisen, dass ein Symptom für

Kachexie, hier wurden Hypalbuminämie, Gewichtsverlust, Anorexie oder

Unbehagen als Symptome definiert, ausreicht, um die Prognose des Patienten

zu verschlechtern. Auch wenn man das Grading des Patienten mit in die

Beobachtung einbezieht, zeigt sich, dass bei Patienten mit Fuhrman-Grad 1

oder 2 die 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 91% ohne Kachexie-

Symptom auf 81% mit Kachexie-Symptom sinkt. Bei Patienten mit Fuhrman-

Grad 3 oder 4 sinkt sie um absolute 20% von 75% auf 55% mit Kachexie-

Symptomen. Mehr als ein Kachexie-Symptom bringt hingegen keine signifikante

Prognoseverschlechterung im Vergleich zu Patienten mit nur einem Symptom

mit sich. [22]

Der ECOG-PS kann bei der Prognosestellung ebenfalls zur Hilfe genommen

werden. So wurde nachgewiesen, dass Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 1 eine

signifikant niedrigere 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 51% im

Vergleich zu Patienten mit ECOG-PS = 0, die eine 5-

Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 81% zeigen, haben. [26]

Manche Laborwerte können als prognostischer Faktor genutzt werden. So

bedeuten niedrige Hämoglobinwerte, hohe Laktatdehydrogenase-Werte und

30

hohe korrigierte Kalziumwerte eine schlechte Prognose für den jeweiligen

Patienten. [9]

2.3.4. Molekulare Marker als Prognosefaktoren

Laut den Leitlinien der EAU vom April 2010 konnte kein molekularer Marker, der

bis jetzt für das RCC untersucht wurde, die Vorhersagekraft der aktuellen

Prognosesysteme verbessern. Somit gibt es bisher keinen molekularen Marker,

der im klinischen Alltag angewandt werden kann. Es wurden zahlreiche Marker

untersucht, darunter auch Carboanhydrase IX, VEGF, HIF, Ki67, p53, PTEN, E-

Cadherin und CD44. [28]

2.3.5. Nomogramme

Auch Nomogramme finden beim RCC Anwendung. Je nach Nomogramm

werden verschiedene wichtige prognostische Faktoren berücksichtigt. Durch

einen für jedes Nomogramm spezifischen Algorithmus können dann

Lebenserwartungen einzelner Patienten berechnet werden. Aus Tabelle 8 sind

die gängigsten Nomogramme mit ihren jeweilig berücksichtigten

Prognosefaktoren ersichtlich. [28]

31

Prognosemodele

Prognosefaktor

TN

M-S

tad

ium

EC

OG

-PS

Karn

ofs

ky

PS

Mit

RC

C a

ss

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Dia

gn

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in

Neu

tro

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ile

n-Z

ah

l

Blu

tplä

ttc

he

n-Z

ah

l

Lo

ka

les

RC

C

UISS X X X

SSIGN X X X X

post-operatives

Kara-kiewicz’s

Nomogramm

X X X X

mR

CC

MSKCC Prognose-

System X X X X X

Heng’s Model

X X X X X X

Tabelle 8: Die gebräuchlichsten Prognosemodelle [28]

Die EAU bedient sich in ihren Empfehlungen für die medikamentöse

Tumortherapie der MSKCC Kriterien nach Motzer. Dadurch können die

Patienten in drei verschiedene Risikogruppen unterteilt werden, in Patienten mit

niedrigen, mittleren oder hohen Risikoprofil. Je höher das Risikoprofil, desto

geringer die Überlebenserwartung. Die genauen Definitionen der Risikofaktoren

können aus Tabelle 9 entnommen werden. In dieser Tabelle werden die

Original-Risikofaktoren genannt. Heute wird jedoch der Risikofaktor „Zeit

zwischen Diagnose und Behandlung mit IFN-α“ im Sinne von „Zeit zwischen

Diagnose und Start einer medikamentösen Tumortherapie“ gehandhabt. [28]

32

Risikofaktor Cut-Point Punktwert

Karnofsky-Index < 80 1

Zeit zwischen Diagnose und Behandlung mit IFN-

α < 12 Monate 1

Hb unterhalb des unteren,

geschlechtsspezifischen Normwertes

1

LDH > 1,5 Faches des oberen

Normwertes 1

Korrigiertes Calcium > 2,5 mmol / l (> 10 mg / dl) 1

Niedriges Risikoprofil bei 0 Punkten; mittleres bei 1-2 Punkten; hohes bei ≥3 Punkten

Tabelle 9: Motzer-Kriterien zur Vorhersagen der Überlebenszeit bei fortgeschrittenem RCC [28]

2.4. Nachsorgeparameter

Um den Krankheitsverlauf des Patienten und den Erfolg der Behandlung zu

überprüfen, bedarf es der Erhebung von definierten Nachsorgedaten. Da in der

Literatur eine Reihe von unterschiedlichen Empfehlungen hinsichtlich der

Zeitintervalle und Untersuchungsmethoden vorherrschen, soll sich hier auf die

Leitlinie der EAU vom März 2013 beschränkt werden.

Neben der klinischen und laborchemischen Untersuchung des Patienten, um

eventuelle Hinweise auf Metastasen oder Zweittumore zu finden, gibt es

hauptsächlich zwei apparative Untersuchungsmethoden, die je nach Risikoprofil

des Patienten abgestimmt werden müssen. Diese sind der Ultraschall der

Nieren und des Nierenbettes und das Thorax- und Abdomen-CT.

Die einzelnen Zeitintervalle und Untersuchungsmethoden sind aus Tabelle 10

ersichtlich.[28]

33

Risiko-profil

Be-handlung

Überwachung

6 M

on

ate

1 J

ah

r

2 J

ah

re

3 J

ah

re

4 J

ah

re

5 J

ah

re

Nac

h

5 J

ah

ren

Niedrig Nur RN/PN US CT US CT US CT Ende

Follow-Up

Mittel RN/PN/

cryo/RFA CT US CT US CT CT

CT alle 2 Jahre

Hoch RN/PN/

cryo/RFA CT CT CT CT CT CT

CT alle 2 Jahre

RN = Radikale Nephrektomie; PN= Partielle Nephrektomie; US= Ultraschall Nieren und Nierenbett; CT= Thorax- und Abdomen-CT; cryo= Kryoablation; RFA=

Radiofrequenzablation

Tabelle 10: Follow-Up Algorithmus für RCC nach EAU [27]

2.5. Zusammenfassung der zur Verfügung stehenden Parameter

Nach ausführlicher Diskussion der Relevanz der einzelnen Parameter und

Abschätzen der Wahrscheinlichkeit für ihre zuverlässige Dokumentation im

klinischen Alltag (Klinikbetrieb, Praxisbetrieb) wurden die in Tabelle 11

aufgeführten Parameter als „dokumentationswürdig und –notwendig“ erachtet.

34

Zusammenfassung der zu dokumentierenden Parameter

Dia

gn

osti

sc

he P

ara

me

ter

An

am

ne

se

Symptome

- Hämaturie

- Palpable Masse

- Schmerzen

- Gewichtsverlust

- Anorexie

- Unwohlsein

Karnofsky-Index

Familienanamnese/Risikofaktoren

- Nierentumore in der Familie

- Nikotinabusus

- Dialyse

- Diuretika

Begleiterkrankungen

- Charlson-Komorbiditätsindex vgl. Tabelle 2

Blutuntersuchungen

- Hb

- LDH

- BSG

- Calcium

- Haptoglobin

- Alkalische Phosphatase

- Neutrophilenzahl

- Thrombozytenzahl

Urinstatus

- Erythrozyturie

Urinzytologie

Schmerzstatus

- Karzinombedingte Schmerzen

35

Dia

gn

osti

sc

he P

ara

me

ter

Bild

ge

be

nd

e V

erf

ah

ren

Sonographie Nieren

- Zyste

Bosniak-Klassifikation

- Solide Raumforderung

- Cavathrombus

i.v. Pyelogramm

- Raumforderung

- Dilatation des Hohlsystems

CT-Abdomen

- Zyste

Bosniak-Klassifikation

- Nierenzellkarzinom

- Angiomyolipom

- Onkozytom

- Cavathrombus

- Metastasen

Nebenniere

Leber

Lunge

Knochen

MRT Abdomen (vgl. CT-Abdomen)

PET-CT-Abdomen (vgl. CT-Abdomen)

Röntgen Thorax

- Metastasen

CT-Thorax

- Metastasen

Knochenszintigraphie

- Metastasenverdächtige Herde

Röntgen Knochensystem

- Metastasen

CT-Knochen

- Metastasen

Angiographie (Niere)

36

Bio

psie

n

Nierenbiopsie

- Lokalisation

- Biopsie-Anzahl

- Histologische Diagnose

Nierenzellkarzinom T

hera

pe

uti

sc

he

Pa

ram

ete

r

Ch

iru

rgis

ch

e T

he

rap

ie

Offene radikale Nephrektomie

- OP-Seite

- OP-Zugang

Transperitoneale Inzision

Mediane Laparotomie

Laparothorakotomie

Flankenschnitt (retroperitoneal)

Laparoskopische radikale Nephrektomie

- OP-Seite

- OP-Zugang

Transperitoneal

Retroperitoneal

Offene partielle Nephrektomie (vgl. offene radikale Nephrektomie)

Laparoskopische partielle Nephrektomie (vgl. laparoskopische radikale Nephrektomie)

37

Th

era

pe

uti

sc

he

Pa

ram

ete

r

Ch

iru

rgis

ch

e T

he

rap

ie

Details zur OP

- OP-Zeit

- Thrombektomie

- Eröffnung des Hohlsystems

- Adrenalektomie

- Nephrostomie-Einlage

- Harnleiterschienen-Einlage

- Komplikationen

Infektion

Transfusionspflichtige Blutung

Urinom

Pneumothorax

- TNM und Histologie (vgl. Prognostische Parameter

- Stationäre Aufenthaltsdauer

- Verabreichte EKs während des Aufenthalts

- Notwendige Zweiteingriffe

Kryotherapie

- OP-Seite

- Tumorlokalisation

- OP-Zugang

Transperitoneal

Retroperitoneal

- OP-Details

OP-Zeit

Größe des Präparats

Komplikationen (vgl. oben)

- Biopsie

Histologie

- Stationäre Aufenthaltsdauer

- Verabreichte EKs während des Aufenthalts

- Notwendige Zweiteingriffe

Radiofrequenzablation (vgl. Kryotherapie)

38

Th

era

pe

uti

sc

he

Pa

ram

ete

r

Me

dik

am

en

töse

Tu

mo

rth

era

pie

Stationäre Aufenthaltsdauer insgesamt

Einmaldosis

Dauer in Wochen

Gesamtdosis

Zytotoxische Chemotherapie

- 5-Fluoruracil

Immuntherapie

- Medikamente

INF-α

IL-2

- Applikationsweg

Subkutan

i.m.

oral

p.i.

Antiangiogenetische Therapie

- Sunitinib

- Axitinib

- Sorafenib

- Pazopanib

- Bevacizumab

- Everolimus

- Temsirolimus

39

Th

era

pe

uti

sc

he

Pa

ram

ete

r

An

de

re T

he

rap

ien

Wait-and-see

Metastasentherapie

- Lokalisation

Nebenniere

Leber

Lunge

Knochen

Extremitäten

Wirbelsäule

Becken

Schädel

- Form der Therapie

Strahlentherapie

Anzahl der Sitzungen

Strahlendosis

Chirurgische Therapie

Stationäre Aufenthaltsdauer

Verabreichte EKs während Aufenthalt

Bisphosphonate und ANTI-RANKL-Antikörper

Zoledronat

Medikamentöse Schmerz- und Symptomtherapie

- Form der Therapie

nur peripher wirksame Analgetika

periphere und zentral wirksame Analgetika

Corticosteroide

Nerven Block

- Stationäre Aufnahme notwendig

Vakzine

- Einmaldosis

- Dauer in Wochen

- Gesamtdosis

- Vakzin

40

Th

era

pe

uti

sc

he

Pa

ram

ete

r

An

de

re T

he

rap

ien

hämatopoetische Stammzelltransplantation

- HLA Match

- RIST

- Graft versus Host

- Stationäre Aufenthaltsdauer

Therapie im Rahmen eines Studienprotokolls

Pro

gn

os

tis

ch

e P

ara

me

ter

Dia

gn

osti

sc

he

Tumorthrombuslevel

Karnofsky-Index

LDH

Calcium

Hb

Neutrophilenzahl

Thrombozytenzahl

His

tolo

gis

ch

e

Histologie

- Klarzelliges Karzinom

- Papilläres Karzinom

- Chromophobes Karzinom

- Sammelrohr Karzinom

Grad nach Fuhrman-System

Klin

isc

he

TNM-Klassifikation

Metastasen

- Lokalisation

Nebenniere

Leber

Lunge

Knochen

Spanne zwischen Diagnose und Behandlung

Tabelle 11: Zusammenfassung der zur Verfügung stehenden Parameter

41

Entwicklung der Datenbankstruktur 3.

Nach der Festlegung der einzelnen Parameter war es nun notwendig, eine

Plattform zu entwickeln, in welche diese Parameter in einem geeigneten

Format vom Benutzer hinterlegt werden können, um sie für spätere strukturierte

Abfragen archivieren zu können.

Die Datenbank-Plattform sollte web-basierten sein, um eine möglichst weite

Vernetzung und Zugänglichkeit (Klinik, Praxis) zu garantieren. Die

Programmierung übernahm die Firma „DOCXCELLENCE GmbH“ aus Berlin.

Für die Programmierung benötigte die Firma eine Programmiervorlage, welche

die als relevant bezeichneten Parameter beinhaltet. Diese Programmiervorlage

wird in diesem Kapitel vorgestellt.

3.1. Informationstechnologische Grundlagen der Datenbank

Vor Auswertung und Umsetzung der Datenerfassung ist es nötig, die

geeigneten und notwendigen informationstechnischen Grundlagen

festzusetzen. Um den technischen Voraussetzungen aller Benutzer der

Datenbank ausreichend gerecht zu werden, wurde die Datenbank auf

Grundlage einer webbasierten Client-Server-Lösung aufgebaut. Somit sind auf

Benutzerseite lediglich ein Internetzugang und ein Webbrowser, der bei jedem

Betriebssystem vorhanden ist, erforderlich. Dadurch wird die Rechenkapazität

des Benutzer-PC (Client-PC) und dessen Speicherkapazität nicht übermäßig

belastet, da die Verarbeitung und Speicherung der eingegebenen Daten

serverseitig getätigt werden. Auch die Wartung des Programms wird dadurch

erleichtert, da diese lediglich auf dem Server stattfindet, da keine Installation,

wie es bei Desktop-Applikationen der Fall ist, auf dem Anwender-PC nötig ist.

Um ein beliebiges Hinzufügen von Benutzern zu verhindern, werden zwei

Client-Typen mit unterschiedlichen Rechten verwendet. Der Client, der weitere

Benutzer hinzufügen kann, wird als Administrator bezeichnet, der zweite Client

als Arzt-Client. Der Administrator hat ebenfalls die Möglichkeit Daten, die einem

Arzt-Client zugeordnet sind, zu ändern und zu löschen. Somit wird ermöglicht,

etwaige falsch ausgefüllte und abgeschlossene Bögen zu löschen. Dies ist dem

Arzt-Client nicht erlaubt, um etwaigen Datenmissbrauch und Manipulationen

42

vorzubeugen. Einem Arzt-Client ist es nicht erlaubt, Bögen eines anderen Arzt-

Clients zu bearbeiten, jedoch ist es ihm möglich, abgeschossene Bögen

einzusehen. Damit wird erreicht, dass ein Patient in seiner Gänze und nur

einmalig erfasst wird, sollte er in mehreren Fachbereichen, wie zum Beispiel

Urologie, Onkologie und Strahlentherapie, in Behandlung sein. Somit muss

beispielsweise ein Onkologe, der die medikamentöse Tumortherapie eines

bereits vom Urologen behandelten Patienten übernimmt, keinen neuen Fall im

Programm generieren, sondern kann mit dem den Patienten ausgehändigten

Pseudonym auf dessen Daten zugreifen und neue Bögen gemäß seiner

Behandlung anlegen.

Zur Programmierung der Datenbank wird sich, da die Datenbank auf einer

webbasierten Client-Server-Lösung besteht, der gängigen

Programmiersprachen HTML mit CSS und Java bedient. Zudem wird durch die

Verwendung eines SSL-Protokolls ein sicherer Datenverkehr über das Internet

gewährleistet. Als Datenbankmanagementsystem wurde PostgreSQL

verwendet. Zur Verbindung dieser einzelnen Technologien wurde sich dem

Applikations-Server WebObjects bedient. Da sich diese Arbeit nicht mit der

genauen informationstechnischen Umsetzung der Datenerfassung beschäftigt,

soll auf eine genauere Ausführung und Nennung weiterer Unterprogramme zur

Umsetzung des Projekts hier verzichtet werden.

Um den rechtlichen Sicherheitsanforderungen gerecht zu werden, wird, wie

bereits genannt, eine Pseudonymisierung der Patienten vorgenommen. Im Netz

ist aufgrund der Pseudonymisierung keine Identifikation des Patienten möglich.

Nur in der Klinik oder Praxis der Datenersterhebung ist eine Zuordnung von

Krankheitsparametern und Patient möglich. Wie in ProstaWeb müssen alle

Patienten der pseudonymisierten Erfassung ihrer Daten in einer Web-basierten

Datenbank zustimmen. Dieses Vorgehen wurde mit dem Leiter einer

Datenschutzbehörde eines Landes der Bundesrepublik Deutschland

abgestimmt und als unbedenklich erklärt.

Zudem wird eine eindeutige Benutzer-Authentifizierung mit Passwort, ein SSL-

Netzwerkprotokoll und ein mit einer aktuellen Firewall abgesicherter Server

verwendet. Um die dauerhafte Verfügbarkeit der Datenbank-Daten zu

gewährleisten, wird die Datenbank auf einem RAID-5-System, einem

Festplattenverbund, das bei einem Ausfall einer Festplatte die Daten

43

rekonstruieren kann, ausgeführt. Regelmäßige Backups, die sicher verwahrt

werden, werden ebenfalls vorgenommen.

3.2. Orientierung an bisherigen Dokumentationssystemen 3.2.1. ProstaWeb

Für das Gerüst der Datenbank diente „ProstaWeb“ als Vorlage. Hier wird, wie in

der RCC-Datenbank, der Patient durch eine Nummer pseudonymisiert. Nach

der Diagnosestellung erfolgt dann die Dokumentation der einzelnen Schritte des

Behandlungsprozesses jeweils durch einen sogenannten Bogen. Je nach

Behandlungsschritt werden andere Daten in Form von „Drop Down-Listen“,

„Checkboxen“ und „Radiobuttons“ in diesen Bögen erhoben, was die

Bearbeitungszeit eines Bogens minimieren soll. Nur selten wird der Benutzer zu

einer Texteingabe aufgefordert. [12]

Die einzelnen Bögen sind miteinander verknüpft. Das heißt, dass nur nach

Anwahl eines bestimmten Unterpunktes eines Bogens sich ein entsprechender

folgender Detailbogen bearbeiten lässt bzw. bearbeitet werden muss. Auch

muss ein jeweiliger Hauptbogen erst abgeschlossen werden, bevor ein nächster

Hauptbogen bearbeitet werden kann. Dies hat zum Ziel, dass keine unnötigen

Bögen bearbeitet und zu bearbeitende Bögen komplettiert werden. [12]

Entwickelt wurde das Programm von der Firma „DOCXCELLENCE GmbH“ in

Berlin und dem „Prostatakompetenznetz Nürnberg-Fürth“ im Rahmen eines

Projekts zur Dokumentation des Krankheits- und Behandlungsverlaufs von

Prostatakarzinompatienten im Jahre 2006. ProstaWeb dient zur Sammlung von

Studiendaten. So wurden z.B. diese Daten im November 2011 für die „HAROW-

Studie“ von der Stiftung Männergesundheit und für die „AUO-Studien“ der

Deutschen Krebsgesellschaft verwendet.

Seit November 2011 sind unter anderem folgende Zentren im ProstaWeb

vertreten: „Berlin UKB“, „Prostatazentrum Bocholt“, Prostatazentrum Emsland“,

„EURO Prostatazentrum Aachen“, „Prostatazentrum Fichtelgebirge“,

„Barmherzige Brüder München-Nymphenburg“, „Prostatazentrum Pfalz“ und

das „Prostata Zentrum Metropolregion Nürnberg“. [12]

44

3.2.2. Projekt Zweitmeinung Hodentumor

Als Vorlage diente dem RCC-Projekts ebenfalls das Zweitmeinungsprojekt der

Deutsche Hodentumor Studiengruppe „Zweitmeinung Hodentumor“. [43]

Die Datenerfassung ist ähnlich der bei ProstaWeb. Jedoch ist es zusätzlich

möglich, seine Daten an ein sogenanntes Zweitmeinungszentrum zu schicken,

mit der Bitte um einen Therapievorschlag bzw. der Bewertung der geplanten

Therapie. [11]

Das Zweitmeinungszentrum setzt sich aus renommierten Zentren in der BRD

und Österreich zusammen. Gleichzeitig werden alle Daten, auch die der Ärzte

im Zweitmeinungssystem, an ein Datenzentrum übermittelt, die diese archiviert

und den Verlauf der einzelnen Patienten nach Therapie und Zweitmeinung

kontrolliert. Unterstützt wird dieses Zweitmeinungssystem von der Deutschen

Krebsgesellschaft.

3.3. Strukturierung der Datenerfassung

Da die zu entwickelnde Datenbank auf der Bearbeitung von einzelnen

Datenbögen beruht, muss zunächst der Ablauf für die Erfassung der Parameter

definiert werden.

Zur Verdeutlichung der Verknüpfungen und der einzelnen

Entscheidungspunkte, die ein Bearbeiten neuer Folgebögen erst ermöglichen,

dient das unter Abbildung 8 ersichtliche Flussdiagramm.

Zunächst sollen hier die Ergebnisse der Erstellung der ausführlichen

Erstversion dieser Datenerfassung präsentiert werden. Diese wurde danach im

Hinblick auf Zeit und klinische Handhabbarkeit zu einer endgültigen und

gekürzten Datenerfassung überarbeitet und nach einem Testlauf des

Programms in eine vorläufig endgültige Datenerfassung umgewandelt (siehe

Absatz 4).

Vor dem Bearbeiten eines neuen Bogens muss die jeweilige „Entscheidung“

(siehe Abbildung 8) erfolgen und der zurzeit bearbeitete Bogen abgeschlossen

werden. Nach dem Abschließen eines Bogens kann dieser nicht mehr verändert

werden. Um eine schnelle Eingabe der abgefragten Daten zu erreichen, werden

diese in Form von „Drop-Down-Listen“, „Radiobuttons“ und „Checkboxen“

erfragt. Eine Texteingabe wurde nahezu vollständig vermieden, da deren

45

strukturierte Auswertung nicht möglich ist. Durch die Verwendung von

„Radiobuttons“ soll eine falsche Mehrfachauswahl, wie z.B. bei der

Dokumentation des Karnofsky-Indexes, verhindert werden (vgl.

Abbildung 6). Hingegen ermöglichen „Checkboxen“ eine Mehrfachauswahl, wie

zum Beispiel bei der Dokumentation der einzelnen Untersuchungen

(Abbildung 7) verdeutlicht werden soll.

Abbildung 6: Screenshot aus Programm: Erhebung des Karnofsky-Index

Abbildung 7: Screenshot aus Programm: Erhebung der durchgeführten Untersuchungen

46

Legende

Eingangsdiagnose Nierenzellkarzinom

Aufnahme in das Projekt

Diagnose in Stammdaten

Nierenzellkarzinom

Ersterhebungsbogen Nierenzellkarzinom

Karzinomtherapie

Karzinomtherapie-Bogen

Kontrolle oder Therapie?

Therapie

Karzinomkontroll-untersuchung

Kontrolle

Kontrollbogen Karzinom

Therapie-änderung?

nein

ja

Prozess

Entscheidung

Dokument

Abbildung 8: Flussdiagramm des Programms

47

Nach Erhebung der Stammdaten und der Pseudonymisierung. wird der

sogenannte „Ersterhebungsbogen“ ausgefüllt. Anhand dieses

Ersterhebungsbogens soll die Struktur der Datenerfassung exemplarisch

dargestellt werden.

Im Gegensatz zu einem Studienprotokoll werden in der Datenbank nur

diejenigen Untersuchungen oder Therapien detailliert abgefragt, die tatsächlich

bei dem Patienten durchgeführt wurden. So werden bei dem

„Ersterhebungsbogen“ dem Dokumentierer die Diagnoseparameter angeboten,

die für den Nierentumor als relevant (siehe Abschnitt 2.5) definiert wurden.

Diese „erste“ Ebene des Erhebungsbogens im Programm zeigt Abbildung 9.

Abbildung 10 zeigt den entsprechenden Auszug der Datenerfassung. Der

Dokumentierer wählt dann per Klick diejenigen Untersuchungen aus, die

stattgefunden haben. Es öffnet sich dann für die ausgewählten diagnostischen

Verfahren die „zweite“ Ebene. Dort können dann Ergebnisdetails dieser

stattgefundenen Untersuchungen ebenfalls über „Auswahl-Klicks“ dokumentiert

werden. Zur Verdeutlichung zeigt Abbildung 11 die Dokumentation der Nieren

Sonographie im Programm und Abbildung 12 den dazugehörigen Auszug aus

der Datenerfassung.

48

Abbildung 9: Screenshoot aus Programm: Ersterhebungsbogen

49

Abbildung 10: Auszug aus Datenerfassung: Ersterhebungsbogen

Abbildung 11: Screenshoot aus Programm: Sonographie Nieren

50

Abbildung 12: Auszug aus Datenerfassung: Sonographie Nieren

Diese Struktur der Datenabfrage hat den Vorteil, dass der Dokumentierer nur

dann nach zusätzlichen Informationen „gefragt“ wird, wenn diese vorliegen.

Umgekehrt gilt: wenn z.B. ein MRT nicht durchgeführt wurde, erscheinen

weitere Abfragefelder zu dieser Untersuchung nicht.

Nach diesem Prinzip wurde die gesamte Datenbank aufgebaut. Auch bei der

Abfrage nach den durchgeführten Therapien wird nach einer

Primärdokumentation in den nächsten Ebenen nach Details der Therapie (z.B.

OP-Zugang, welche Medikamente, Zeitpunkt der Therapien, etc.) gefragt. Auf

diese Weise wird der gesamte Krankheitsverlauf des Patienten abgebildet. Da

mit jeder Maßnahme eine Datumseingabe verbunden ist, können bei einer

späteren Analyse des Krankheitsverlauf exakte Angaben zu tumorrelevanten

Daten (z.B. Dauer von Remissionen, Überlebenszeit von Erstdiagnose oder

vom Auftreten der ersten dokumentierten Metastase) gemacht werden.

51

3.4. Überarbeitete Datenerfassung in Anlehnung an den klinischen Alltag

Nach Erstellung dieser ersten Datenerfassung wurde unter Berücksichtigung

der Machbarkeit im klinischen Alltag eine überarbeitete derzeit endgültige

Datenerfassung erstellt. Hauptsächlich wurde sich hier an den Leitlinien der

EAU von 2010 und im späteren Verlauf dieser Arbeit an die Leitlinien der EAU

von 2013 orientiert.

So wurde in den Ersterhebungsbögen eine zusätzliche Untersuchung

hinzugefügt, die Erfassung der Begleiterkrankungen. Die Detailbögen

Genetischer Test und molekulare Tumormarker wurden entfernt. Die

Urinuntersuchung wurde auf den für das Nierenzellkarzinom wesentlichen Teil

reduziert, den Nachweis von Erythrozyten. Gestrichen wurden die

Urethrozystoskopie und die Urinzytologie, sowie die separate Erhebung des

Schmerzstatus von Metastasen: diese Schmerzen werden in dieser Version im

Bereich Symptome mit abgedeckt.

Im Detailbogen Familienanamnese/Risikofaktoren wurden die Punkte

„Genetische Exposition“ und „Schwermetallexposition“ entfernt.

In der Bildgebung wurde die Dokumentation von auffälligen Befunden

vereinfacht. So kann fortan beim Detailbogen Sonographie Nieren zwischen

„beidseits unauffällig“, „Zyste“, „solide Raumforderung“ und „Cavathrombus“

und bei CT-Abdomen, MRT-Abdomen und PET-CT zusätzliche zwischen

„Angiomyolipom“, „Onkozytom“ und „Metastasen“ unterschieden werden. Die

Erhebung der Bosniakklassifikation wurde entfernt, da in die Datenbank nur

Patienten mit nachgewiesenem Nierenkarzinom aufgenommen werden. Hiermit

wird einer Anreicherung von ungenutzten Daten vorgebeugt. Ein zusätzlicher

Bogen für die Lokalisation einer eventuellen Metastase wurde erstellt.

Der Detailbogen Nierenbiopsie wurde auf die Punkte „Lokalisation“ und „Anzahl

der Biopsien“ beschränkt, die genaue Biopsie-Art wird nicht mehr erfasst.

In den Therapiebögen wurden die Therapien „externe Strahlentherapie“,

„Kryochirurgie“ und „Radiofrequenzablation“ entfernt. Die Schmerz- und

Palliativtherapie wird fortan aufgeteilt in die Therapiebögen Strahlentherapie

von Metastasen und Medikamentöse Schmerz-/Palliativtherapie.

52

Bei der Erfassung des OP-Zugangs bei der offenen radikalen Nephrektomie

und der offenen partiellen Nephrektomie wurde sich auf die drei Zugangswege

„transperitoneale Inzision“, „thorakoabdominale Inzision“ und „Flankenschnitt

(retroperitoneal)“ beschränkt. Der Punkt „Tumorlokalisation“ bei partiellen

Nephrektomien wurde gestrichen.

Die OP-Details wurden auf die Punkte „OP-Zeit“, „Thrombektomie“, „Eröffnung

des Hohlsystems“, „Adrenalektomie“, Nephrostomie-Anlage“, Harnleiter-

schienen-Einlage“ und den Punkt „Komplikationen“, der dann separat in die

Punkte „Infektion“, transfusionspflichtige Blutung“, „Urinom“ und

„Pneumothorax“ unterteilt wird, zusammengefasst.

Der neue Detailbogen Strahlentherapie von Metastasen fragt die „Anzahl der

Sitzungen“, die „Strahlendosis“ und die „Lokalisation“ der bestrahlten

Körperregion ab. Der Detailbogen medikamentöse Schmerz-/Palliativtherapie

wurde dahingehend überarbeitet, sodass die Medikamente nun in die Gruppen

„nur peripher wirksame Analgetika“, „Peripher und zentral wirksame

Analgetika“, „Corticosteroide“, „Nerven Block“ und „Bisphosphonate“ unterteilt

werden. Für die Bisphosphonate-Gruppe werden die einzelnen Medikamente

nochmals abgefragt. Zur Auswahl stehen hier „Pamidronat“, „Zoledronat“,

„Clodronat“, „Etidronat“ und „Ibandronat“.

Die Details zur Medikamentösen Tumortherapie wurden ohne inhaltliche

Änderungen belassen, jedoch werden nun alle Medikamente auf einer Seite

angezeigt um ein schnelleres Bearbeiten dieses Bogens zu erreichen.

Die Kontrollbögen haben keine Änderungen erfahren.

53

Implementierung der Nierentumor-Datenbank in der 4.„UroCloud“

4.1. Die „UroCloud“

Wie auch schon das oben genannte „ProstaWeb“ ist das in dieser Arbeit

entwickelte Dokumentationssystem dazu gedacht, eine möglichst große Menge

an urologischen Zentren, aber auch Zentren anderer Fachgebiete, miteinander

hinsichtlich ihrer Patientenbetreuung zu vernetzten. Um eine möglichst große

Schnittmenge an urologischen Erkrankungen übersichtlich auf nur einer

Plattform abzubilden, wurde von der Firma „DOCXCELLENCE GmbH“ die

urologische Dokumentationsplattform „UroCloud“ entwickelt. [13] Auf dieser

Plattform sind Dokumentationsprogramme wie zum Beispiel „ProstaWeb“ für die

Erkrankungen Prostatitis, Prostataadenom, Prostatakarzinom und

Urothelkarzinom der Blase miteinander vernetzt. Ein weiterer großer Schritt für

das in dieser Arbeit entwickelte Dokumentationsprogramm ist die Integration in

die „UroCloud“, um somit einer großen Benutzergruppe einen schnellen und

unkomplizierten Zugang zur Dokumentation des Nierenzellkarzinoms zu

ermöglichen. Allein durch diese Vernetzung wird es möglich werden, die

Therapie des Nierenzellkarzinoms zu erleichtern und transparenter zu

gestalten. Es wird möglich werden, eigene Zentrumsstatistiken zu erstellen,

ortsunabhängige Tumorkonferenzen abzuhalten und ein unkompliziertes

Qualitätsmanagement durchzuführen.

4.2. Betaversion der Nierentumor-Datenbank

Nach der Programmierung und Fertigstellung des Programms durch die Firma

„DOCXCELLENCE GmbH“ wurde dieses einem Testlauf unterzogen, um

etwaige Schwächen und Fehler vor der endgültigen Veröffentlichung des

Programms auszubessern.

Wie in Abbildung 13 und Abbildung 14 ersichtlich, wurde durch die Reduzierung

von Freitexteingaben und die Aufteilung der Dokumentation in einzelne Bögen,

ein übersichtliches Userinterface, das zudem eine flache Lernkurve bei der

Bedienung des Programmes ermöglichen soll, geschaffen. Auch der wie in

Abbildung 15 ersichtliche Homebildschirm mit der Auflistung aller Patienten

54

eines Arzt-Clients mit einer Such- und Filterfunktion lässt einen schnellen

Zugriff auf einen individuellen Patienten zu.

Abbildung 13: Screenshot aus Programm: Userinterface Dokumentation

55

Abbildung 14: Screenshot aus Programm: Bogenübersicht eines Patienten

Abbildung 15: Screenshot aus Programm: Patientenliste eines Arzt-Clients mit Such- und Filterfunktion

Die endgültigen, der Datendokumentation in der UroCloud zu Grunde liegenden Erfassungsbögen sind im Anhang 8.1 zusammengefasst.

56

Diskussion 5.

Bereits heute werden in der modernen Medizin Daten zur Therapie bei

fortgeschrittenen urologischen Tumoren erhoben. Beleuchtet man jedoch

kritisch die hierzu zur Verfügung stehenden Dokumentationsmöglichkeiten in

den momentan vorhandenen Softwarelösungen, wie sie zum Beispiel in den

Krankenhaus- und Arztinformationssystemen zu finden sind, ist festzustellen,

dass die angemessene Abbildung der nötigen Parameter unzureichend möglich

ist. Auch klinikindividuelle klinische Krebsregister vermögen diese Lücke nicht

zu schließen. Zumal diese Systeme durch ihre individuelle Vielfalt die reelle

Gefahr des Informationsverlustes mit sich bringen, wenn sich die einzelnen

Behandlungssektoren unterscheiden und der jeweilige Behandlungsverlauf sich

über einen langen Zeitraum, was bei urologischen Tumoren im allgemeinen

nicht ungewöhnlich ist, erstreckt. Somit mangelt es diesen Systemen meist an

einer kompletten longitudinalen und sektorübergreifenden Dokumentation.

Ziel muss es heutzutage sein, ein verbindlich kooperierendes

Kompetenznetzwerk zu etablieren, das einheitliche und moderne

Kommunikations- und Informationstechnologie nutzt.

Mit dem hier entwickelten Programm sind alle Voraussetzungen für ein

zentrales urologisches Register gegeben. Die webbasierte Ausführung macht

es ortsunabhängig, zentral koordinierbar, stets verfügbar und zeitgleich

aktualisierbar.

Ein Angriffspunkt von Dokumentationssystemen ist der zeitliche Mehraufwand

für eine Dokumentation. Die Leitlinien der EAU beschränken sich auf

evidenzbasierte Daten und fundierte Expertenmeinungen. Auch durch die

Begrenzung auf diese Parameter im hier entwickelten System wird der zeitliche

Aufwand zur Eingabe der zu dokumentierenden Daten auf ein Nötigstes

reduziert. Auch eine bessere Übersichtlichkeit des Programms wird dadurch

erreicht. Sollten sich etwaige Therapieoptionen, die dadurch im

Entwicklungsprozess aus dem Programm genommen wurden, sich in der

Zukunft als erfolgreich und behandlungsrelevant erweisen, wird ein Einfügen

dieser Parameter in das bisherige Programm keine Schwierigkeiten darstellen,

auch neue Therapieoptionen können problemlos eingefügt werden.

57

Durch das in dieser Arbeit entwickelte Dokumentationsprogramm werden all

jene Patienten erfasst, die ein Nierenzellkarzinom als Diagnose vorweisen. Das

bedeutet, dass die Dokumentation ab Zeitpunkt der Erstdiagnose getätigt wird

und nicht wie in anderen Programmen erst ab Zeitpunkt der

Tumormetastasierung. Hier sei besonders das Programm von Herrn Dr. med.

Norbert Marschner zu erwähnen, das sich speziell auf die medikamentös

onkologische Therapie des Nierenzellkarzinoms beschränkt.

Durch die Dokumentation von Patienten und deren genauen individuellen

Krankheitseigenschaften ist es möglich, durch eine Auswertung dieser

Datenbank eine Häufigkeitsverteilung von bestimmten Patientensubgruppen zu

ermitteln. Auch kann durch die Auswertung der Daten eine Überprüfung der

Wirksamkeit neuer Medikamente und Behandlungsmethoden überprüft werden.

Durch dieses Programm ist die ortsunabhängige Akquirierung erleichtert, da

mehrere Zentren ihre Daten in ein und dasselbe System eingeben. Somit

können Patienten, die bestimmten vorher definierten Kriterien entsprechen,

herausgefiltert werden. Durch die großflächige Nutzung eines derartigen

Systems kann leicht die Umsetzung und Beachtung neuer Leitlinien und

Empfehlungen überprüft werden. Auch ist daran zu denken, dass auf Grundlage

eines solchen Programms und dessen Modifizierung in Zukunft es leichter sein

wird, leitliniengetreue Therapievorschläge für viele Patienten anzubieten.

Die großflächige und interdisziplinäre Nutzung eines einheitlichen Systems

macht es ebenfalls möglich, das Programm für die Versorgungsforschung zu

nutzen. So kann geprüft werden, in wieweit sich gewisse Behandlungs- und

Diagnoseschritte vom stationären in den ambulanten Sektor verschieben und

ob damit die ausreichende ambulante Versorgung allerorts gegeben ist. Auch

kann ermittelt werden, ob es lokale Behandlungsunterschiede gibt und was

deren eventuelle Ursachen sind. Aber nicht nur die Vernetzung mehrerer

Zentren bietet Möglichkeiten, sondern auch jedes einzelne Zentrum kann

Vorteile aus der Nutzung dieses Programms ziehen. So können die Daten

durch Benchmarking von definierten Parametern der Qualitätssicherung und

dem anonymen Vergleich zu anderen Zentren dienen, was wiederum der

Förderung der Behandlungsqualität aller erfassten Patienten dient.

Durch neue und gut verträgliche medikamentöse Krebstherapien wird eine

nichtstationäre Patienten-Administration in spezialisierten Zentren, Praxen und

58

Ambulanzen ermöglicht. Durch die Vielfalt der Medikamente kann es in Zukunft

nötig werden, sich eine Zweitmeinung für die individuelle Patiententherapie

einzuholen. Durch die Web-Basis des Programms ist die Möglichkeit der

Etablierung eines Zweitmeinungssystems gegeben. So kann für solche

Patienten auf Wunsch des behandelnden Arztes eine Zweitmeinung eines

anderen Zentrums, das ebenfalls dieses Programm nutzt, erbeten werden.

Durch die Vertrautheit des anderen Zentrums mit dem Programm, dessen

alltäglichen Zugang und der Erhebung aller relevanter Patientendaten kann so

schnell eine Zweitmeinung abgegeben werden. Somit wird die Grundlage für

eine ortsunabhängige Tumorkonferenz geschaffen. Auch wird eine Kosten-

Nutzen-Abwägung besser verifiziert, was eventuelle unnötige Mehrausgaben

verhindern kann.

Neben den Kliniken und niedergelassenen Urologen kann auch die

Fachgesellschaft für Urologie ihren Nutzen aus diesem Dokumentationssystem

ziehen. Deren Ziel ist es, eine effiziente onkologische Behandlung

sicherzustellen. Die flächendenkende einheitliche Dokumentation, die

unabhängige Auswertbarkeit und den dadurch produzierten validen

Erkenntnisgewinn verschafft diesem Tool nicht nur ein enormes

wissenschaftliches sondern auch politisches Potential. Die Fachgesellschaft für

Urologie kann mit diesem Tool schlagkräftige Argumente bei Verhandlungen mit

Krankenkassen und der Politik vorbringen. Dies ist im Zeitalter von DRG, EBM

und immer weiter steigenden Behandlungskosten ein nicht zu unterschätzendes

Potential.

Am 22.08.12 wurde mit der Vorlage eines Gesetzentwurfes des

Gesundheitsministeriums der BRD der Grundstein für eine flächendeckende

Dokumentation von Krebserkrankungen geschaffen. Dieser Entwurf wurde am

31.01.13 vom Bundestag und schließlich am 01.03.13 vom Bundesrat als

sogenanntes Krebsregistergesetz verabschiedet. Somit besteht jetzt das

gesetzlich verpflichtende Bestreben, nicht nur im stationären, sondern fortan

auch im niedergelassenen Bereich jegliche Krebserkrankung und deren

Therapie zu dokumentieren. Diese Verpflichtung stellt vor allem die

niedergelassenen Urologen vor Probleme. Bisher nie mit der lückenlosen und

umfassenden Dokumentation eines Behandlungsverlaufs konfrontiert, stehen

sie jetzt vor der Aufgabe dieser Verpflichtung gerecht zu werden. Durch dieses

59

Programm kann diesen Problemen kostengünstig, mit wenig zeitlichem

Mehraufwand und frei von durch den Niedergelassenen eigens getätigter

Wartung begegnet werden.

Aber auch die Kliniken stehen vor der Aufgabe die uneinheitliche, dezentrale

inkompatible Dokumentationslandschaft auf verschiedenen Systemen zu

ordnen und zentral zu organisieren. Hier arbeitet die Firma DOCXELLENCE

bereits an einem Tool, das die bereits erhobenen Daten aus diesen Systemen

per Knopfdruck auslesen und in das neue Urocloud System einpflegen kann.

60

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64

6.2. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Klarzelliges Nierenzellkarzinom [3] .............................................. 25

Abbildung 2: Papilläres Nierenzellkarzinom[3] .................................................. 26

Abbildung 3: Chromophobes Nierenzellkarzinom [3] ........................................ 27

Abbildung 4: Bellini-Duct-Karzinom [3] .............................................................. 28

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve nach Fuhrman-Grad des RCC [12] .............. 29

Abbildung 6: Screenshot aus Programm: Erhebung des Karnofsky-Index ....... 45

Abbildung 7: Screenshot aus Programm: Erhebung der durchgeführten Unter-

suchungen ................................................................................... 45

Abbildung 8: Flussdiagramm des Programms .................................................. 46

Abbildung 9: Screenshoot aus Programm: Ersterhebungsbogen ..................... 48

Abbildung 10: Auszug aus Datenerfassung: Ersterhebungsbogen ................... 49

Abbildung 11: Screenshoot aus Programm: Sonographie Nieren ..................... 49

Abbildung 12: Auszug aus Datenerfassung: Sonographie Nieren .................... 50

Abbildung 13: Screenshot aus Programm: Userinterface Dokumentation ........ 54

Abbildung 14: Screenshot aus Programm: Bogenübersicht eines Patienten .... 55

Abbildung 15: Screenshot aus Programm: Patientenliste eines Arzt-Clients mit

Such- und Filterfunktion ............................................................. 55

65

6.3. Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: ECOG-PS und Karnofsky-Index [10] .................................................. 6

Tabelle 2: Original Charlson-Komorbiditätsindex [8] ........................................... 9

Tabelle 3: Bosniak-Klassifikation [28] ............................................................... 10

Tabelle 4: Mayo-Klassifikation für Tumorthrombus bei RCC [23]...................... 11

Tabelle 5: 2013 EAU evidenzbasierte Empfehlung zur medikamentösen first-,

second- und third-line Therapie beim klarzelligen mRCC [27] ......... 19

Tabelle 6: 7. Edition der TNM-Klassifikation des RCC, 2010 [14] ..................... 22

Tabelle 7: TNM-Stadieneinteilung von 2009 [28] .............................................. 23

Tabelle 8: Die gebräuchlichsten Prognosemodelle [28] .................................... 31

Tabelle 9: Motzer-Kriterien zur Vorhersagen der Überlebenszeit bei

fortgeschrittenem RCC [28] .............................................................. 32

Tabelle 10: Follow-Up Algorithmus für RCC nach EAU [27] ............................. 33

Tabelle 11: Zusammenfassung der zur Verfügung stehenden Parameter ........ 40

66

Abkürzungsverzeichnis 7. 5-FU = 5-Fluoruracil

Abb. = Abbildung

AP = Alkalische Phosphatase

BSG = Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

CSS = Cascading Style Sheets

DC = dendritische Zellen

DRG = Diagnosis Related Groups

EAU = European Association of Urology

EBM = Einheitlicher Bewertungsmaßstab

ECOG-PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

EKs = Erythrozytenkonzentrate

et al = und andere

FLT-3 = Fms-like tyrosine kinase 3

Hb = Hämoglobin

HIF = Hypoxie-induzierter Faktor

HLRCC = Hereditäre Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom

HPRCC = Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom

HTML = Hypertext Markup Language

HU = Houndsfield Units

INF-α = Interferon-alpha

IL-2 = Interleukin-2

IL-6 = Interleukin-6

IVC = Vena cava inferior

KM = Kontrastmittel

LDH = Lactatdehydrogenase

LND = Lymphknotendissektion

mAK = monoklonale Antikörper

mAK = monoklonaler Antikörper

mRCC = metastasiertes Nierenzellkarzinom

MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

NK-Zellen = natürliche Killerzellen

67

OP = Operation

PDGFR = platelet-derives growth factor receptor

PFS = progression-free survival = progressionsfreies Überleben

PTEN = Phosphatase and Tensin homolog

PTHrP = Parathyroid-Hormone-related Protein

RAID = Redundant Array of Independent Disks

RCC = Nierenzellkarzinom

RFA = Radiofrequenz-Ablation

RIST = reduced intensity stem cell transplantation

SSL = Secure Sockets Layer

Tab. = Tabelle

TENS = Transkutane Elektrische Nervenstimulation

TEP = Total-Endo-Prothese

TGF-β = Transforming growth factor beta

TIA = Transitorische ischämische Attacke

TSC = Tuberöse Sklerose Komplex

UAW = unerwünschte Arzneimittelwirkung

UAWs = unerwünschte Arzneimittelwirkungen

UCLA = University of California, Los Angeles

US = Ultraschall

VEGF = vascular endothelial growth factor

VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor

VHL = Von Hippel Lindau

WHO = World Health Organization = Weltgesundheitsorganisation

68

Anhang 8. 8.1. Endgültige Datenerfassung

Datenerfassung –

Projekt Nierenzellkarzinom-Datenbank

Stand: Mittwoch, 29.November 2012 Version 3.0

69

A1.Inhaltsverzeichnis

A1.1. Beschreibung der Anforderungen: 71

A1.2. Prozessmodell der Bogenverknüpfung 72

A1.3. Ersterhebungsbögen 73

A1.3.1. Ersterhebungsbogen 73

A1.3.2. Details der Untersuchungen 74

A1.3.2.1. Symptome 74

A1.3.2.2. Karnofsky-Index 74

A1.3.2.3. Familienanamnese/Risikofaktoren 75

A1.3.2.4. Begleiterkrankungen 76

A1.3.2.5. Blutuntersuchung 77

A1.3.2.6. Urinuntersuchung 77

A1.3.2.7. Sonographie Nieren 78

A1.3.2.8. i.v.-Pyelogramm 78

A1.3.2.9. CT-Abdomen 79

A1.3.2.10. MRT Abdomen 79

A1.3.2.11. PET-CT-Abdomen 79

A1.3.2.12. Rö-Thorax 79

A1.3.2.13. CT-(Thorax) 79

A1.3.2.14. Knochenszintigraphie 80

A1.3.2.15. Rö- Knochensystem 80

A1.3.2.16. CT-(Knochen) 80

A1.3.2.17. Schmerzstatus 80

A1.3.2.18. Nierenbiopsie 80

A1.3.2.19. Angiographie (Niere) 81

A1.3.2.20. Andere Untersuchungen 81

A1.3.2.21. Detailbögen 82

A1.3.2.21.1. Details zum Nierenzellkarzinom 82

A1.3.2.21.2. Details zur Metastase 82

A1.4. Therapiebögen 83

A1.4.1. Details zur Operative Therapie des Primärtumors 84

A1.4.2. Details zur Kryochirurgie 86

A1.4.3. Radiofrequenzablation 87

A1.4.4. Details zur Medikamentösen Tumortherapie 87

A1.4.4.1. Zytotoxische Chemotherapie 87

70

A1.4.4.2. Details zur Immuntherapie 88

A1.4.4.3. Details zur Antiangiogenetischen Therapie 88

A1.4.5. Details zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation 88

A1.4.6. Details zu Vakzin-Therapie 89

A1.4.7. Metastasentherapie 89

A1.4.7.1. Strahlentherapie 90

A1.4.7.2. Chirurgische Therapie 90

A1.4.7.3. Details zu Bisphosphonate 90

A1.4.8. Details Schmerz- und Symptomtherapie 91

A1.4.9. Details zur Therapie im Rahmen eines Studienprotokolls 91

A1.5. Kontrollbögen 92

A1.5.1. Nach Therapie 92

71

A1.1. Beschreibung der Anforderungen:

Patient wird per Pseudonym erfasst und bearbeitet.

Zur Zuordnung werden die Stammdaten vom anlegenden Arzt ausgedruckt, mit den richtigen Patientendaten ergänzt (Patientenaufkleber) und beim anlegenden Arzt aufbewahrt. Der Patient bekommt seine Pseudonym-Nummer mitgeteilt (Kärtchen) und hat sie zu jedem Arztbesuch mitzubringen.

Bei jedem Patienten wird zunächst einmalig ein Ersterfassungsbogen ausgefüllt, woran sich entsprechende Therapie- und Kontrollbögen anschließen (Logik der Bogenreihenfolge: siehe Prozessmodell)

Die Diagnose wird im Verlauf der Behandlung des Patienten beim Ausfüllen der Verlaufsbögen durch entsprechende Optionen automatisch auf das nächste Stadium umgestellt. Die Eingangsdiagnose wird zu jedem Bogen gespeichert.

Bögen müssen zwischengespeichert (zum weiteren Bearbeiten), abgeschlossen und angesehen werden können.

Ein neuer Bogen kann erst angelegt werden, wenn der vorherige abgeschlossen ist.

Übernehmen eines im System vorhandenen Patienten durch einen anderen Arzt ermöglichen. Der Patient ist dann in der Liste von beiden Ärzten zu finden.

Verhindern das Bögen von anderen Ärzten bearbeitet werden können – nur eingesehen wenn abgeschlossen

Anzeigen, ob der Bogen vom gerade angemeldeten Arzt oder von einem anderen erstellt wurde.

Hat ein Arzt viele Patienten, kann das suchen nach der entsprechenden Pseudonym-Nummer in der Patienten-Übersicht umständlich sein. Deshalb soll der Arzt die Nummer in ein Suchfeld eingeben können, woraufhin der entsprechende Patient direkt geöffnet wird.

72

A1.2. Prozessmodell der Bogenverknüpfung

Legende

Eingangsdiagnose Nierenzellkarzinom

Aufnahme in das Projekt

Diagnose in Stammdaten

Nierenzellkarzinom

Ersterhebungsbogen Nierenzellkarzinom

Karzinomtherapie

Karzinomtherapie-Bogen

Kontrolle oder Therapie?

Therapie

Karzinomkontroll-untersuchung

Kontrolle

Kontrollbogen Karzinom

Therapie-änderung?

nein

ja

Prozess

Entscheidung

Dokument

73

A1.3. Ersterhebungsbögen

A1.3.1. Ersterhebungsbogen

Erhebungsbeginn: aktuelles Datum Erhebender Arzt: Anzeige des Namens (aus Login) Eingangsdiagnose: automatisch Nierentumor einstellen

Durchgeführte Untersuchungen:

❏ Symptome (PFLICHTFELD sowohl bei

Ersterhebung als auch bei Kontrolluntersuchung)

❏ Karnofsky-Index (PFLICHTFELD immer)

❏ Familienanamnese/Risikofaktoren (Pflichtfeld

nur bei Ersterhebung)

❏ Begleiterkrankungen (PFLICHTFELD nur bei

Ersterhebung)

❏ Blutuntersuchung

❏ Urinuntersuchung

❏ Sonographie (Nieren)

❏ i.v. Pyelogramm (Ausscheidungsurogramm)

❏ CT-Abdomen (Nieren)

❏ MRT Abdomen (Nieren)

❏ PET-CT

❏ Rö-Thorax

❏ CT-Thorax

❏ Knochenszintigramm

❏ Rö-Knochen

❏ CT-Knochen

❏ Nierenbiopsie

❏ Angiographie (Niere)

❏ andere Untersuchungen

Je nach Auswahl öffnet sich eine neue Seite mit entsprechenden Detailfragen. Warnen wenn beim Bearbeiten bereits angekreuzte und erhobene Untersuchungen wieder deaktiviert werden!

74

A1.3.2. Details der Untersuchungen

A1.3.2.1. Symptome

Symptome

❏ Hämaturie

❏ palpable Masse

❏ Schmerzen

❏ Gewichtsverlust

❏ Anorexie

❏ Unwohlsein

❏ Andere

❏ Keine

Datum: Eingabefeld

A1.3.2.2. Karnofsky-Index

Allgemeinzustand des Patienten: (Karnofsky-Index)

100% Normalzustand, keine Beschwerden

90% Minimale Krankheitssymptome

80% Normale Leistungsfähigkeit mit Anstrengung

70% Eingeschränkte Leistungsfähigkeit, arbeitsunfähig

60% Benötigt gelegentlich fremde Hilfe

50% Pflegerische und ärztl. Hilfe, nicht dauernd bettlägerig

40% Bettlägerig, spezielle Hilfe erforderlich

30% Schwerkrank, Krankenhauspflege notwendig

20% Krankenhauspflege und supportive Maßnahmen erforderlich.

10% Moribund, Krankheit schreitet schnell fort

Unbekannt

Datum: Eingabefeld

75

A1.3.2.3. Familienanamnese/Risikofaktoren

Familienanamnese/ Risikofaktoren:

❏ Nierentumore in der

Familie

❏ Nikotinabusus Eingabefeld {pack years}

❏ Dialyse

❏ Diuretika

❏ Analgetikaabusus

Datum: Eingabefeld

76

A1.3.2.4. Begleiterkrankungen

Charlson-

Komorbiditäts-Index

Komorbidität Definition

❏ Herzinfarkt

Patient mit Krankenhausaufenthalt wegen elektrokardiographisch und/oder enzymatisch nachgewiesenen Herzinfarkt

❏ Herzinsuffizienz

Patient mit nächtlicher oder durch Anstrengung induzierter Dyspnoe mit Besserung der Symptomatik unter Therapie

❏ periphere arterielle

Verschlusskrankheit

Patient mit Claudicatio intermittens, nach peripherer Bypass-Versorgung, mit akuten arteriellen Verschluss oder Gangrän sowie nicht versorgten abdominellen oder thorakalen Aortenaneurysma >6cm

❏ Zerebrovaskuläre

Erkrankung

Patient mit TIA oder Apoplex ohne schwerwiegenden Residuen

❏ Demenz Patient mit chronischen kognitiven Defizit

❏ chron.

Lungenerkrankung

Patient mit pulmonal bedingter Dyspnoe bei leichter oder mäßig schwerer Belastung ohne Therapie oder Pt. mit anfallsweiser Dyspnoe

❏ Kollagenose Polymyalgie rheumatica, Lupus erythematodes, schwere rheumatoide Arthritis, Polymyositis

❏ Ulkuskrankheit Patienten die bereits einmal wegen Ulzera behandelt wurden

❏ Leichte

Lebererkrankung

Leberzirrhose ohne Portale Hypertension

❏ Diabetes mellitus

(ohne Endorganschäden)

Patient mit Diabetes. mellitus und medikamentöser Therapie

❏ Hemiplegie

❏ Mäßig-schwere

Nierenerkrankung

Dialysepflichtigkeit oder Kreatinin >3mg/dl

❏ Diabetes mellitus

mit Endorganschäden

oder zurückliegende Krankenhausaufnahmen wegen hyperosmolaren Koma oder Ketoazidose

❏ Tumorerkrankung Sämtliche solide Tumore ohne Metastasen-Nachweis innerhalb der letzten fünf Jahre

❏ Leukämie Akute und chronische Leukämie

❏ Lymphom Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome, multiples Myelom

❏ Mäßig-schwere

Lebererkrankung

Leberzirrhose mit portaler Hypertonie ohne stattgehabte Blutung und Patienten mit Varizenblutung in der Anamnese

❏ Metastasierter

solider Tumor

❏ AIDS

77

Neben der jeweiligen Morbidität die Definition zur Auswahlerleichterung anzeigen A1.3.2.5. Blutuntersuchung

Blutuntersuchung ❏ Hb im Normbereich erhöht erniedrigt

❏ LDH im Normbereich 1,5 Faches

des oberen Normwertes

erniedrigt

❏ BSG im Normbereich erhöht erniedrigt

❏ korrigiertes

Calcium im Normbereich >2,4mmol/l erniedrigt

❏ Haptoglobin im Normbereich erhöht erniedrigt

❏ alkalische

Phosphatase im Normbereich erhöht erniedrigt

❏

Thrombozyten-anzahl

im Normbereich erhöht erniedrigt

❏

Neutrophilenzahl im Normbereich erhöht erniedrigt

Datum: Eingabefeld

Nur bei ❏ angekreuzten Zeilen, Auswahl in der entsprechenden Zeile

verlangen A1.3.2.6. Urinuntersuchung

Urinstatus Erythrozyturie : unbekannt

Positiv

Negativ

Datum: Eingabefeld {Datum}

Urinzytologie unauffällig

auffällig Eingabefeld {Text}

Datum: Eingabefeld

78

A1.3.2.7. Sonographie Nieren

Sonographie Nieren:

❏ Bds. Unauff.

❏ Zyste

Drop down {links; rechts; beidseitig}

❏ Solide

Raumforderung

Drop down {links; rechts; beidseitig}

Größe in cm Eingabefeld

❏ Cavathrombus

❏ Andere

Auffälligkeit Eingabefeld

Datum: Eingabefeld

A1.3.2.8. i.v.-Pyelogramm

i.v.-Pyelogramm: (Ausscheidungsurogramm)

Bds. Unauff.

❏ Raumforderung Drop down {links; rechts; beidseitig}

❏ Dilatation Hohlsystem Drop down {links; rechts; beidseitig}

Andere Auffälligkeit Eingabefeld

Datum: Eingabefeld

79

A1.3.2.9. CT-Abdomen

CT-Abdomen (Niere):

❏ unauffällig

❏ Zyste Drop Down 1

Größe in cm

Eingabe-feld

❏ Nierenkarzinom Drop Down 1

❏ Angiomyolipom Drop Down 1

❏ Onkozytom Drop Down 1

❏ Cavathrombus

❏ Metastasen Bei Anwahl Detailbogen Metastase ausfüllen lassen

❏ andere

Auffälligkeiten Eingabefeld

Datum Eingabefeld

A1.3.2.10. MRT Abdomen

Vgl. A1.3.2.9 CT-Abdomen A1.3.2.11. PET-CT-Abdomen

Vgl. A1.3.2.9 CT-Abdomen

A1.3.2.12. Rö-Thorax

Rö-Thorax: keine Metastasen

Metastasen

Datum: der Untersuchung Eingabefeld

A1.3.2.13. CT-(Thorax)

CT-(Thorax): keine Metastasen

Metastasen

Datum Eingabefeld

80

A1.3.2.14. Knochenszintigraphie

Knochenszintigraphie unauffällig

metastasenverdächtige Herde

Datum: Eingabefeld

A1.3.2.15. Rö- Knochensystem

Rö-Knochensystem: keine Metastasen

Metastasen

Datum Eingabefeld

A1.3.2.16. CT-(Knochen)

CT-(Knochen): keine Metastasen

Metastasen

Datum Eingabefeld

A1.3.2.17. Schmerzstatus

Schmerzstatus: Keine karzinombedingten Schmerzen

karzinombedingte Schmerzen

Datum: Eingabefeld

A1.3.2.18. Nierenbiopsie

Nierenbiopsie-Datum: unbekannt

bekannt Datum Eingabefeld

Lokalisation: Drop down {links; rechts; beidseitig}

81

Anzahl der Biopsien Eingabefeld

Histologische Diagnose kein Nierenzellkarzinom

Nierenzellkarzinom

neue Seite „Details zum Nierenzellkarzinom“, wenn histologische Diagnose Nierenzellkarzinom ergibt A1.3.2.19. Angiographie (Niere)

Angiographie (Niere) unauffällig

auffällig

Datum: Eingabefeld

A1.3.2.20. Andere Untersuchungen

Andere Untersuchungen: Name: Eingabefeld

Kurzbeschreibung: Eingabefeld

Datum: Eingabefeld

82

A1.3.2.21. Detailbögen

A1.3.2.21.1. Details zum Nierenzellkarzinom

Anzahl befallener Zylinder unbekannt

0

1

2

> 2

Histologie der Biopsie Klarzelliges Karzinom

Papilläres Karzinom

Chromophobes Karzinom

Sammelrohr Karzinom

andere Eingabefeld

Grad nach Fuhrman-System::

unbekannt

1

2

3

4

Wird immer gefragt wenn die Histologie Karzinom ergibt! A1.3.2.21.2. Details zur Metastase

Lokalisation ❏ Nebenniere

❏ Leber

❏ Lunge

❏ Knochen

❏ andere Eingabefeld

nächster Bogen nach Abschluss Ersterfassung ist ein „Therapiebogen Karzinom“

83

A1.4. Therapiebögen

Nach erfolgter (abgeschlossener) Ersterfassung werden bei entsprechender Diagnose die Therapieseiten abgefragt.

Erhebungsdatum: Aktuelles Datum Erhebender Arzt: Anzeige des Namens (aus Login) Eingangsdiagnose: [automatisch „Nierenzellkarzinom“ eintragen]

Welche Therapie erhielt der Patient?

❏ Wait-and-See

[Bogen abschließen -> Kontrollbogen]

❏ Operative Therapie des Primärtumors

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Kryotherapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Radiofrequenztherapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Medikamentöse Tumortherapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ hämatopoetische Stammzelltherapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Vakzin-Therapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Metastasentherapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Schmerz- und Symptomtherapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Therapie im Rahmen eines

Studienprotokolls [neue Seite „Details zur ...“]

❏ Andere

[neue Seite „Details zur ...“]

Neue Seite: Therapiedetails

84

A1.4.1. Details zur Operative Therapie des Primärtumors

OP-Datum: Eingabefeld

OP-Seite: Drop down {rechts; links; beidseits}

OP-Art: Drop down {partiell, radikal}

OP-Zugang: Offen transperitoneale Inzision

Offen thorakoabdominale Inzision

Offen Flankenschnitt (retroperitoneal)

Laparoskopisch transperitoneal

Laparoskopisch retroperitoneal

anderer Eingabefeld

OP-Details: OP-Zeit Eingabe {min}

Thrombektomie Drop down {ja; nein}

Eröffnung des Hohlsystems

Drop down {ja; nein; unbekannt}

Adrenalektomie Drop down {ja; nein }

Nephrostomie-Anlage

Drop down {ja; nein;}

Harnleiterschienen- -Einlage

Drop down {ja; nein}

Komplikationen Drop down {ja; nein}; falls ja „Komplikationen ausfüllen lassen

Wenn Wert des Drop down = {bekannt} neues Eingabefeld bzw. Drop down wie rechts beschrieben

85

Komplikationen ❏ Infektion

❏ Transfusionspfl. Blutung

❏ Urinom

❏ Pneumothorax

❏ Andere: Eingabefeld

Histologie des Tumorpräparats

Klarzelliges Karzinom

Papilläres Karzinom

Chromophobes Karzinom

Sammelrohr Karzinom

andere Eingabefeld

Grad nach Fuhrman-System::

unbekannt

1

2

3

4

Pathologische Tumorklassifikation

pT pN M

1a X X

1b 0 0

2 1 1

3a 2

3b

3c

4

Absetzungsränder: R

0

1

Unbek.

Stationäre Aufenthaltsdauer:

Eingabefeld

86

Verabreichte Erythrozyten-Konzentrate während Aufenthalt:

Eingabefeld

Notwendige Zweiteingriffe: (z.B. Umwandlung in offene OP, Nachblutung, Fistelverschluss, etc.)

Nein

Ja

A1.4.2. Details zur Kryochirurgie

OP-Datum: Eingabefeld

OP-Seite: Drop down {rechts; links; beidseits}

OP-Zugang: transperitoneal

retroperitoneal

OP-Details: OP-Zeit Drop down {unbekannt; bekannt}

Eingabefeld {min}

Komplikationen Drop down {ja; nein; unbekannt}

falls Drop down = {ja}, dann „Komplikationen“ ausfüllen lassen

Wenn Wert des Drop down = {bekannt; ja} neues Eingabefeld bzw. Drop down wie rechts beschrieben

Komplikationen ❏ Infektion

❏ Transfusionspfl. Blutung

❏ Urinom

❏ Pneumothorax

❏ Andere: Eingabefeld

Stationäre Aufenthaltsdauer:

Eingabefeld

87

Verabreichte Erythrozyten-Konzentrate während Aufenthalt:

Eingabefeld

Notwendige Zweiteingriffe: (z.B. Umwandlung in offene OP, Nachblutung, Fistelverschluss, etc.)

Nein

Ja

A1.4.3. Radiofrequenzablation

Vgl. A1.4.2 Details zur Kryochirurgie A1.4.4. Details zur Medikamentösen Tumortherapie

Therapiebeginn Eingabefeld {Datum}

alle Medikamente wie folgend unter A1.4.4.x sortiert nennen

Stationäre Aufenthaltsdauer insgesamt:

Eingabefeld

A1.4.4.1. Zytotoxische Chemotherapie

Medikament Einmaldosis in mg

Zyklusnummer Gesamtdosis in mg

❏ 5-Fluoruracil Eingabe {Zahl} Eingabe {Zahl} Eingabe {Zahl}

❏ andere Eingabe {Text}

Eingabe {Zahl} Eingabe {Zahl} Eingabe {Zahl}

88

A1.4.4.2. Details zur Immuntherapie

Medikament Einmaldosis in mg

Zyklusnummer Applikationsweg

❏ INF-α Eingabe {Zahl} Eingabe {Zahl}

drop down {iv; subkutan, im, oral, p.i., andere}

❏ IL-2 Eingabe {Zahl} Eingabe {Zahl}}

drop down {iv; subkutan, im, oral, p.i., andere}

❏ andere Eingabe {Text} Eingabe {Zahl} Eingabe {Zahl}

drop down {iv; subkutan, im, oral, p.i., andere}

A1.4.4.3. Details zur Antiangiogenetischen Therapie

Medikament Einmaldosis in mg

Zyklusnummer

❏ Sutent (Sunitinib) Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏ Inlyta (Axitinib) Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏ Nexavar (Sorafenib) Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏ Votrient (Pazopanib)

Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏ Avastin (Bevacizumab)

Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏ Afinitor (Everolimus) Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏ Torisel (Temsirolimus) Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏ AV951 (Tivozanib)

Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏andere Eingabe {Text}

Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

A1.4.5. Details zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation

HLA-Match Eingabefeld {0-6} aus 6

Eingabefeld {0-10} aus 10

unbekannt

89

wurde eine RIST (reduced intensity stem cell transplantation) durchgeführt?

ja nein

kam es zu einer Graft versus Host Disease?

ja nein

Stationäre Aufenthaltsdauer insgesamt:

Eingabefeld

A1.4.6. Details zu Vakzin-Therapie

Vakzin basiert auf Einmaldosis in mg

Dauer in Wochen

Gesamtdosis in mg

Eingabe {Text} Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

A1.4.7. Metastasentherapie

Therapiebeginn/-datum: Eingabefeld {Datum}

Lokalisation ❏ Nebenniere

❏ Leber

❏ Lunge

❏ Knochen

❏ andere Eingabefeld

Wenn „Knochen“ angewählt wurde, dann „Lokalisation der Knochenmetastase(n)“ ausfüllen lassen

Lokalisation der Knochenmetastase(n)

❏ Extremitäten

❏ Wirbelsäule

❏ Becken

❏ Schädel

❏ andere Eingabefeld

90

Form der Therapie ❏ Strahlentherapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Chirurgische Therapie

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ Bisphosphonate

[neue Seite „Details zur ...“]

❏ andere Eingabefeld

A1.4.7.1. Strahlentherapie

Anzahl der Sitzungen Eingabefeld {Ziffer}

Strahlendosis: Drop Down {bekannt; unbekannt}

Eingabefeld

A1.4.7.2. Chirurgische Therapie

Stationäre Aufenthaltsdauer:

Eingabefeld

Verabreichte Erythrozyten-Konzentrate während Aufenthalt:

Eingabefeld

Notwendige Zweiteingriffe: (z.B. Nachblutung, Hämatom-Ausräumung, etc.)

Nein

Ja

A1.4.7.3. Details zu Bisphosphonate

Medikament Einmaldosis in mg

Dauer in Wochen

Gesamtdosis in mg

❏ Zoledronat Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

❏ andere Eingabe {Text} Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

Eingabe {Zahl}

91

A1.4.8. Details Schmerz- und Symptomtherapie

Therapiebeginn Eingabefeld {Datum}

Form der Therapie: ❏ nur peripher wirksame

Analgetika

❏ periphere und zentral wirksame

Analgetika

❏ Corticosteroide

❏ Nerven Block

❏ andere Eingabefeld

Stationäre Aufnahme notwendig:

Drop down {ja; nein; unbekannt}

Eingabefeld {Tage}

Falls „ja“; Eingabefeld Tage verlangen A1.4.9. Details zur Therapie im Rahmen eines Studienprotokolls

Therapie-Beginn: Eingabefeld

Name der Therapie: Eingabefeld

Kurzbeschreibung der Therapie:

Eingabefeld

Neue Seite (Abschlussseite)

92

A1.5. Kontrollbögen

A1.5.1. Nach Therapie

siehe Erstuntersuchung, außer Familienanamnese Neue Seite zu den Kontrolluntersuchungen zum Karzinom

Haben die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen einen Tumorprogress ergeben?

nein

ja

Haben die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen eine Therapieänderung zur Folge?

nein [nächster Bogen ist wieder Kontrollbogen Karzinom]

ja [nächster Bogen ist „weiterführender Therapiebogen Karzinom“]

Weiterführender Therapiebogen Karzinom Erhebungsdatum: Aktuelles Datum Erhebender Arzt: Anzeige des Namens (aus Login) Eingangsdiagnose: [automatisch „Nierenzellkarzinom“ eintragen] jetzt erfolgt eine Auflistung der Therapien, die im letzten Therapiebogen aktiv waren, damit diese gekennzeichnet werden können

93

Therapie Ab-geschlossen

Weiter-führung

abgebrochen Anpassung

„Therapie 1“

• •

drop down { „wegen Komplikationen / UAWs“; „wegen Therapieversagen“}

drop down { „wegen Komplikationen / UAWs“; „wegen Therapieversagen“}

„Therapie 2“

• •

drop down { „wegen Komplikationen / UAWs“; „wegen Therapieversagen“}

drop down { „wegen Komplikationen / UAWs“; „wegen Therapieversagen“}

… • •

drop down { „wegen Komplikationen / UAWs“; „wegen Therapieversagen“}

drop down { „wegen Komplikationen / UAWs“; „wegen Therapieversagen“}

danach folgt „Therapiebogen Karzinom“, wobei die Therapien die eine Auswahl unter „Anpassung“ bekommen haben automatisch gesetzt werden und nicht mehr abwählbar sind, bei Versuch Hinweis auf vorherige Auswahl

94

Danksagung 9.

Ich danke meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Ebert. Durch die

Ermöglichung von Praktika und Famulaturen erweckte er in mir die

Leidenschaft zur Urologie und durch die Überlassung des Dissertationsthemas

das Interesse am Nierenzellkarzinom. Als fachlich kompetenter Berater für

Fragen und Diskussionen stand er mir stets zur Verfügung. Danken möchte ich

ebenfalls Herrn Prof. Dr. med. Wullich für die Ermöglichung meiner Dissertation

an seinem Lehrstuhl.

Besonderer Dank gilt Herrn Daniel Schuster und Herrn Dr. Ilg von der Firma

DOXCELLENCE für die Programmierung der Datenbank und der Unterstützung

bei informationstechnischen Fragen.

Auch danken möchte ich meiner Freundin Dagmar Knüttel und meinem Bruder

Raphael Distler für ihren Lektorendienst.

Zuletzt möchte ich meinen Eltern danken, die mich in jeder Hinsicht

unterstützten und mir die universitäre Ausbildung und so das Erstellen dieser

Arbeit ermöglichten.