das wesen des phlorrhizindiabetes

Aus der Abteilung ~iir Allgemeine Pathologie des Instituts ffir experimentelle Medizin zu Leningrad.

Das W e s e n des Phlorrhiz indiabetes .

I. N i t t e i l u n g : Der S to f fweehse l e inze lner Organe naeh e inmal ige r i n t r a v e n S s e r E i n v e r l e i b u n g des Phlor rh iz ins .

VOll

E. S. London und N. P. Kotsehneff. (Eingegangen am 9. II. 1933.}

Einleitung'.

Das Problem des Phlorrhizindiabetes weist eine Reihe von Fragen auf, welehe nieht nur ungel6st, sondern nieht einmal in Angriff genommen und durehgearbeitet worden sind. Letzteres l~gt sich sehon aus den Dar- legungen dieses Problems in den neuesten Lehr- und Handbtiehern der physiologisehen Chemie 1 merken und findet seine ErklArung in der Tat- saehe, dal3 im Bereieh des Phlorrhizindiabetes die i~bliehen Forsehungs- verfahren bereits alles geleistet haben, was sie iJberhaupt leisten konnten. Die Einfiihrung der Angiostomiemethode ertiffnet einen neuen noeh ganz unerprobten Weg in das Gebiet des Stoffweehsels einzelner Organe unter normalen und pathologisehen Verh~ltnissen und aueh das Phlorrhizin- problem mug deshalb wieder aufgenommen und in neuen Riehtungen be- arbeitet werden.

Die in vorliegendem Aufsatze angeftthrten Versuehe beweisen, da~ das Wirkungsfeld des Phlorrhizins im tierisehen Organismus einen viel weiteren Kreis umfagt, als nur den engen Nierenbezirk, in welehem man friiher den Ausgangspunkt aller KohlehydratumsatzstSrungen naeh Phlor- rhizineinverleibung voraussetzte. Dies finder seine Erkl~rung in der Tat- saehe, daIt eines der Symptome der NierenstiSrungen naeh Phlorrhizin, n~mlieh die Glykosurie, sehr leieht dureh die alten Forsehungsmethoden

1 Vgl. z. B. Abderhaldens Lehrbueh tier physiologisehen Chemie. 7. Atffl. Da- selbs~ die betreffende Literatur.

Das Wesen des Phlorrhizindiabetes. I. 385

festgestellt werden konnte und yore Anfang an die Aufmerksamkeit der Forscher den Nieren zuwandte. ~ach den Ergebnissen unserer Versuche scheinen die StSrungen des Eiweil]- und Fettstoffwechsels beim Phlor- rhizindiabetes eine sehr bedeutende und durch die friiheren Arbeiten noch ganz unbertihrte Roll~ zu spielen.

E x p e r i m e n t e l l e M e t h o d i k .

Die Versuehe sind an Hunden rnit Gef~l~kanfilen an der Pfortader, an der Lebervene und an der ~Nierenvene durchgeffihrt, welche nach den letzten Modi- fikationen der Angiostorniernethode ange!egt wurden. Die Operationswunde war vollkornrnen geheilt, und die ttunde verhielten sich wie norrnale, gesunde

a~~ Alkohols ge- Tiere. - - Das Phlorrhizin (0,3 g) wurde in etwa 1,5 cern ~o/o 15st, bis auf 5 ccrn rnit physiologischer KochsalzlSsung aufgeftillt und in die Vena femoralis eingespritzt. Letztere wurde direkt dutch die Haut und Unter- haut rnit einer Rekordnadel durchstochen, beirn Erscheinen der ersten Tropfen des Venenblutes die die PhlorrhizinlSsung enthaltende Rekordspritze auf die 5Tadel gesetzt und die LSsung langsarn und allrn~hlich in die Vene eingefiihrt. - - Das Blut aus den tiefen Venen der BauchhiJhle, aus der Fernoralarterie und aus der Fernoralvene wurde gleichzeitig" entnornrnen, wobei der Unterschied in dem Gehalt an Zucker, Glykogen, Fetts~uren, Amino- und Polypeptid-ST des arterie]len Blutes einerseits und des Blutes der Ffortader, der Lebervene, der 5ierenvene und der Femoralvene andererseits Auskunft fiber die Abgabe oder Retention des betreffenden Stoffes durch den Darrn, durch die Leber, durch die ~ieren und durch die Muskeln gab. Urn fiber die Abgabe oder Retention des Zuckers, des Glykogens, der Fetts~uren, des Amino- und Polypeptidstickstoffes durch die Leber zu urteilen, wurde der Gehalt der betreffenden Stoffe irn Pfort- aderblute ('e/a) und irn arteriellen Blute (1/a rnit ihrern Gehalt ira Blute der Lebervene verglichen, da die Leber im Durchschnitt etwa zweirnal rnehr Blut dm'eh die Pfortader als durch die Leberarterie erh~lt. Alle Einzelheiten der Versuchsanordnung und die erhaltenen Ergebnisse sind in den beigegebenen Tabellen zasarnrnengefa6t.

Chernische H e t h o d i k .

Der echte Blutzucker wurde naeh der jodornetrisehen Methode yon FUji ta u. Iwat ake irn Cadrniumblutfiltrat, die Gesarntreduktion nach demselben Ver- fahren irn Folin-Wu-Blutfi l trat bestimrnt. Die Restreduktion wurde aus dern Unterschied der gefundenen Zuckerwerte im Fo l in -Wu- und irn Cadrniurn- filtrat nach F u j i t a n. Iwa t ake berechnet.

Das Glykogen wurde naeh einer Mikrornodifikation der Pflfigerschen )Ie- thode bestirnrnt, welche schon in frfiheren Versuchen yon ~. P. K o t s c h n e f f angewandt wurde. Statt des Filtrierens nach Pflf iger wurde das zuerst yon Kahn (4) und yon P rzy l eek i (zitiert nach Kahn ~) bei Glykogenbestirn- mungen in Organen vorgeschlagene Zentrifugieren angewandt; irn Zweck der vollst~ndigeren F~llung des Glykogens wurde aul~er dern Alkohol noch :[ ccrn 1% iges ~atriurnsulfat zugesetzt, wie es Os tenberg (ebenfalls ffir Glykogen- bestirnmungen in kleinen Organrnengen) vorschl~gt. Die Reduktion. wurde jodornetriseh nach der Ferri-Methode bestirnmt, wobei Phosphatpuffer

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(Pa 11) nach Fuj i ta u. Iwatake, statt Karbonat (nach Hagedorn u. Jen- sen), benutzt wurde, well die Reduktion des Cyankaliums dabei yore Ph kaum abh~tngig und die Menge des reduzierten Ferri-Cyan]~aliums immer der Gly- kosemenge genau proportional ist. Der Amino- und Polypeptidstickstoff wurden nach der Methode yon Hiller u. van Slyke im Mikroapparat des letzteren bestimmt. Die gesamten (freien und gebundenen Fetts~uren) nach dem Ver- fahren yon Stoddard u. Drury.

Ergebnisse der Versuche.

Die in Tabelle 1 angefiihrten Versuche besti~tigen im allgemeinen die in friiheren Angiostomieversuchen yon 1~. P. K o t s c h n e f f (8) (mit der B e r t r a n d schen Metho de) beobachtet e Zuckerverteilung im Intermediiir- gebiet des niichternen tIundes (Zuckerabgabe durch die Leber, Zucker- retention dutch den Darm, dutch die Muskeln und dutch die 57ieren). Die Restreduktion bietet wegen ihres summiiren Charakters hauptsiichlich nut in ihren Beziehungen zu dem echten Zucker Interesse, da selbe in den frtiheren Versuchen mitbestimmt wurden.

Der Unterschied zwischen dem echten Zucker und dem Zucker -~- an@re reduzierende Substanzen erreicht in unseren Versuchen 20 his 30 rag%, der Unterschied zwischen Zuckerabgabe oder Zuckerreduktion bei der Bestimmung mit oder ohne die tibrigen reduzierenden Substanzen iibersteigt dabei nicht 7 mg% (meistenfalls 2--4 rag%). Ein regelmiil~igeT Zusammenhang zwischen den Veri~nderungen einerseits der Zuckerabgabe und Zuckerretention durch die Organe, andererseits der Abgabe und Re- tention der in den Filtraten yon F o l in -Wu vorhandenen reduzierenden Substanzen liil~t sich nicht beobachten (Tabelle 1 und 2). In den ange- fiihrtell Versuchen gibt die Leber des ntichternen Hundes vor Phlor- rhizineinverleibung ungeIi~hr 10,5% Zucker in die Blutbahn ab, wiihrend der Darm und die Muskeln yon 5--8 rag% Zucker, die l~ieren yon 2 his 5 rag% Zucker zuriickhalten. Die Einverleibung des Phlorrhizins steigert die Abgabe des Zuckers dutch die Leber im Durchschnitt um 9 rag%, die Retention des Zuckers durch den Darm im Durchschnitt um 3 rag% wi~hrend der ersten 1/e Stun@ nach Phlorrhizinzufuhr, um 6 rag% 2 ~/u Stunden nach Phlorrhizineinverleibung; ungefahr ebenso gro6 ist der Anstieg tier Zuckerretention durch die 5Iuskeln; bedeutend geringer ist w~hrend der ersten ~/e Stunde der Anstieg der Zuckerretention dutch die 5Iieren (1,2 rag%), 21/2 Stunden nach l~hlorrhizineinverleibung erreicht auch dieser 6 rag%. Der relative Anstieg der Zuckerretention durch die Nieren iibersteigt nach 21/2 Stunden den des Darmes und der 5[uskeln (da die I~ieren vor Ph]orrhizineinverleibung bedeutend weniger Zucker als die genannten Organe zurtickhalten), doch sind die absoluten Werte tier

Das W e s e n des Phiorrhiziadiubetes. I. 3 8 7

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3 8 8 E.S. LONDON und ~T. p. KOTSCItNEFF:

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Zuckerretention durch die Nieren nach Phlorrhizineinverleibung bedeutend niedriger als die der Zuckerretengon durch den Darm und dutch die ]~Iuskeln.

Im arteriellen Blur wurde bei unseren ttunden meistenfalls nach ]?hlorrhizineinverleibung m~l~ige Hypoglyk~mie beobachtet, bedingt dutch die erhShte Zuckerretention in den Organen, welche nur teitweise dutch die erhShte Zuckermobilisation in der Leber ausgeglichen wurde.

Der Glykogengehalt war im arteriellen Bhte nach Phlorrhi- zin gesteigert (Tabelle 3). Auch ]m Blute der tibrigen Gef~6e, aul~er der ~ierenvene, wurde Anstieg des Glykogengehaltes beobachtet. Im Gegensatz zu den fibrigen untersuchten Ge- f~6en hielten die Nieren nach Phlorrhizineinverleibung bedeu- ten@ Mengen (8--9 mg%) Gly- kogen zur~ick, wahrend die ~uskeln, die Leber, 2 Stunden naeh Glykogenzufuhr aueh der Darm, Glykogen in das zirkulierende Blut abgaben.

W~hrend der'2 ersten Stun- den naeh t~hlorrhizineinverlei - bung wird meistenfalls Anstieg des Peptidquotienten (ira arteriellen Blute im Durchschnitt um 6,8 rag%) und des Amino- und Polypeptidstickstoges (im Durchschnitt um 0~9, maximal um 4,5 rag%) beobaehtet (Ta- belle 4), dabei Steigerung der

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390 E.S. LONDON und N. P. KOTSC~NEFr:

Tabe l l e 4.

Nr. D a t u m

1932

Zeit der Blut - e n t n a h m e nach

Phlorrhizin- e inf i ihrung

Aminos t icks tof f in Mi l l ig ramm pro 100 ccm Blur

i

5,5 5,5 -- 5,27 5,5 5,7 -- 4,84

[ 1 10. II. 15 Min. - - 6,1

2 31. III. 20 Min. 6.49 6,64 6,49 6,29 -- 6;75 6,9 6,99 5,31 --

3 9. V . 1 0 M i n .

Polypept ids t icks tof f in Yii l l igramm I~ro 100 ccm Blur

N ~ N

6 , 1 ! - - 6,32 -- ] 8,7 8,3 -- 7,74: --

2

[ 4,9 4,76 I 5,05 4,97 ! - - 6,25 6,25' 6,61 5:191 - -

i -- ! - - -- ] 6,13 9,12

6,27 9126

5,99 6,41

4 13. V. ilStd. 30Min. ~ 5,9 -- - - 5,62 -- [4,97 -- - -

I ! 1 0 , 4 - - 8 , 1 2 i 1 9 , 5 2 - -

5 28. IX. 2Std. 15Min. 6,41 6,55 -- 6,27 6,551 7.41 7,41 - -

7,51 7;98 - 6,84 8,26 9;40 9,26 6 17. XI. 2 S t d . 30Min. 6,09

I ]7,83 6 , 2 8

8,70 6,13 7125

6,o916,J3 i 6,6116 61 6,671 8,411 8,35 8;08

6,76 7,96

i

]4.97 -- i17,53 ~ _

7,41 7.41 9,12 9',97

6,32 6,77 4,93 9,25

Abgabe des Alninostiekstoffes dutch die Muskeln (urn 0,6--0,7 Ing%) und seiner Retention dutch die Nieren (--1,37 rag%). Die Nieren halten auch den Polypeptidstiekstoff (im Durchschnitt 1,07 rag%) zuriick. Iln Leber- venenblute ist der Po]ypeptidquotient am grSftten, letzteres ist vermut- lich mit der Retention der Alninoshuren verbunden, welche in einem der Versuche 2 Stunden nach Phlorrhizineinverleibung --1,16 rag% betrug.

Im arteriellen Blute wird nach Zufuhr yon Phlorrhizin bedeutende Zunahme des Gesamtgehaltes an ireien und gebundenen Fetts~uren beobachtet (ira Durchsehnitt urn 50 rag%, Tabelle 5). Sie werden in die Blut- bahn dureh die Unterhaut (ira Durehsclmitt +5 5 Ing%), durch die Nieren (ira Durehschnitt +83 rag%) und dureh den Darm-(im Durchsehnitt - /59 Ing%) abgegeben, durch die Leber (2_ 70 ing%) und dutch die Lun- gen zuriickgehalten 1.

Naeh R o n y u. M o r t i m e r (9) enth~lt die Lymphe naeh Phlorrhizin- einverleibung weniger Zucker und Cholesterin und viel mehr Fetts~uren als das entsprechende Blur und auch als norlnale Lylnphe, woraus es sieh schliegen l~l~t, da6 naeh Phlorrhizin die Lungen Blur erhalten, welches durch die Fetts~uren der Lylnphe des Duetus thoraeicus bereichert ist. Wenn wir ungeaehtet dessen nach Phlorrhizin den Anstieg an Fetts~uren

1 In einem Versuche wurden die Fetts/iuren yon N. Detain bestimm~, wofiir wit ihm unseren Dank aussprechen.


Tabe l l e 4.

A b g a b e (+) , R e t e n t i o n (--) des Aminos t ieks tof f s d u r c h

9 -- - 0,22 q- 0,2 0166

:Po lypept idquot ien t

�9 ~- ~ ~ ~' . ~

i

-t- 024 + 0,75

A b g a b e (+) , R e t e n t i o n (--) des Polypep t ids t i eks to f f s d u t c h

I

o - - + 0.22. - - 0,4 -- 0,96

52 52 - - 54 - - 61 47 61

-p0,15 --0,15 --0,2 43 41 44 -- - - --0,14 +0,24j+0,07 - - +0,15 +0.09 1,14 48 47 49 0 +0,36' I -1 ,06 - -

+ o,14 . . . . . . . . . . . .

+ 0,14 -- 2,71 - - - - - - [

- - - - --0,28 46 - - - - 47 . . . . . - - 2 , 2 8 65 61

- - - - - - 0 , 1 4 54 53 - - 54 53 0 - - 0 0

_ --0167 55 54 57 55 --0,14 --0,28 +0,57

1--0061 0 -t-0,04 52 51 52 51 50 0 -[-0115 ]--1,16 --1,16 -+-0,58 51 48 52 42 52 --0,27 --0,12

- 0 ,29 [ + 0,16 - 3,4.9 ] + 0,9

im arteriellen Blute bedeutend geringer als im Pfortader-, Nierenvenen-

und Femoralvenenblute finden und selbst den Anstieg an Fetts~uren sogar im Lebervenenblute nur in geringem Mal3e iiberschreitet, so spricht

das ftir eine bedeutende Retention der Fettsi~uren durch die Lungen. Die Ergebnisse unserer Versuche fiihren zu der Annahme, dab nach

Phlorrhizineinverleibung vor der BlutdurchstrSmung der Leber und der Lungen keine Neubildung yon K0hlehydraten aus Fetts~uren stattfindet, da wir nach BlutdurchstrSmung der Unterhaut der Muskeln, der 2~ieren und des Darmes nicht Abnahme, sondern Zunahme an Fettsiiuren beob- aehten (letztere werden nach Phlorrhizin, wie es scheint, aus den Fet t -

depots mobilisiert). In unseren Versuchen wurden ferner durch die Nieren bedeutende

~fengen Aminosi~uren zuriickgehalten, yon denen einige, wie bekannt, als Glykogenbildner betrachtet werden. Die Rolle der AzetonkSrper scheint yon

diesem Standpunkte aus noch fast ungeklart zu sein. Die Oxybutters~ure gehSrt nach C o r 1 e y ebenfalls zu den Glykogenbildnern; beim phlorrhizin- diabetischen Hun@ konnte letzterer nach subkutaner Einftihrung yon fl-oxybuttersaurem Natriuin Ausscheidung im H a m yon 6,3 g extra Zucker beobachten. Einfiihrung yon Oxypropion-, Oxyvalerian- und Oxycapronsi~ure veranlaBte bei den gleichen Versuchsbedingungen keine erhShte Zuckerausscheidung, woraus C o r le y schliel3t, dal~ die Oxys~uren

Arch ly f. expe r imen t . P a t h . u. P h a r m a k o l . Bd. 170. 2(~

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sich gleich den entsprechenden Amino- ~ s/~uren verhalten. + +

Endlich hielten in unseren Ver- suehen die Nieren auBer Zucker auch be-

~ deutende Mengen Glykogen zurt~ck (7,8 + + bis 9,5 rag%). Letzterer kSnnte unter

den beim phlorrhizindiabetisehen Hunde ~ ~ bestehenden anormalen Bedingungen des L ! Kohlehych'atumsatzes als Quelle der

Zuckerproduktion durch die I~ieren er- 0 9 ~ seheinen, welche sehon dutch P a v y und

I + Mitarbeiter (11) an tier isolierten, mit Phlorrhizin durchspfilten I~iere entdeekt

~ wurde. Im Lichte der neuen Forschungs- ergebnisse ( u 12) [iber die reduzierende Wirkung des Phlorrhizins

~ kOnnten diese Befunde allerdings ihre ~ ]3eweiskraft verlieren. Sie mi]l~ten jeden-

falls bei Berfieksiehtigung der Reduktion ~ ~ dureh Phlorrhizin wiederholt werden. ~" ~ Naeh der hrbeitshypothese von R u d o l f

Ke l l er (13) ~ r d dutch das negative ~ Phlorrhizin die erste H/~lfte der gewun-

denen l~ierenkan/~lchen geseh/~digt und dadureh der Weg ffir die Riiekresorption des Zuckers bloekiert. Dabei kSnnte man

~. ~ eigentlieh einen vie] grO6eren Untersehied zwisehen dem Gehalt an Zucker des arteriellen and des ~=ierenvenenblutes erwar- ten, als den bei unseren Angiostomie-

] ~ versuehen gefundenen. Letztere kOnnten in die Rahmen der Kellerschen Theorie leicht in dem Falle einger/~umt werden~

GXl

wenn wir annehmen wfirden, dal~ unter �9 den anorma]en Stoffwechselbedingungen

des Phlorrhizindiabetes aktive Zucker- !~=.~ produktion dureh die ~'ieren statt- __ findet, welche das Ausbleiben der R~ick-

r resorption aus den gewundenen Kan~l- i ~'4"4 i ~,-%'.

r chert maskiert.

Das Wesen des Phlorrhizindiabetes. L 393

Zusammenfas sung . 1. An angiostomierten Hunden mit drei Gefa~kaniilen und zwar an

der Pfortader, an der Lebervene und an der Nierenvene durchgefiihrte Versuche haben gezeigt, da~ der Wirkungskreis des Phlorrhizins auf den Stoffwechsel ein viel grSl~erer ist, als bisher angenommen wurde.

Er umfa~t nicht nur das enge Bereich der ~Tieren, in welchem friiher der Ursprung aller nach Phlorrhizineinverleibung beobachteten Kohle- hydratstoffwechselstSrungen lokalisiert wurde, sondern auch alle iibrigen untersuchten Organe (die Leber, den Darm, die Unterhaut und die Mus- keln), nicht nur den KohlehYdratumsatz , wie man friiher glaubte, sondern auch den Eiwei$- und Fettstoffwechsel, wobei die StSrungen der beiden letzteren nicht geringer erscheinen, als die des Kohlehydratstoff- wechsels.

2. 5~ach Phlorrhizineinverleibung wird im arteriellen Blute ErhShung des Polypeptidquotienten und des Gehaltes an Amino- bzw. Polypeptid- stickstoff beobachtet. Der Amino-5~ wird dabei durch die ~uskeln abgegeben, durch die 5Tieren und durch die Leber zuriickgehalten. Die l~ieren entnehmen dem Blute auch den Polypeptidstiekstoff. Am hSch- sten erscheint der Polypeptidquotient des Lebervenenblutes.

3. Naeh Phlorrhizin wird im arteriellen Blute bedeutender Anstieg an Fettshuren beobachtet, welche der Blutbahn dureh die Unterhaut, durch die l~ieren und den Darm abgegeben, dutch die Leber und dutch die Lungeu zuriiekgehalten werden.

4. Die zuekerbildende Tatigkeit der Leber ist nach Phlorrhizin er- hOht (ungefi~hr um 8 rag%), die Retention des Zuckers dutch den Darm ist ebenfalls gesteigert (urn 3--6 mg%), ungefi~hr ebenso groB ist der An- stieg der Zuckerretention dureh die Muskeln, die Zueken'etention dutch die Nieren steigt auch an, doch bleibt sie immer geringer als die Zucker- retention durch die Muskeln und durch den Darm. Im arteriellen Blute wird nach Phlorrhizin m/~l~ige Hypoglyk/imie beobachtet, welehe durch die gesteigerte Zuckerretention in den Organen bedingt ist.

5. Der Gehalt des arteriellen Blutes an Glykogen ist nach Phlorrhizin m/~Big erhOht. Glykogenanstieg wird aueh im Blute der iibrigen GefiiBe auBer den l~ieren beobachtet. Letztere h~lten bedeutende Glykogen- mengen (8--9 rag%) zurtick, wi~hrend die Muskeln, die Leber, 2 Stun- den naeh Phlorrhizinzufuhr auch der Darm~ Glykogen in die Blutbahn abgaben.

Die mitgeteilten Versuchsergebnisse umfassen nut einen Tell des gesamten Phlorrhizinprob]ems und werden von uns durch clemni~ehst fol- gende Forsehungen erweitert werden.

26*

394 E.S. LONDON und N. P. KOTSCItI'~Elr]~': Das Wesen des Phlorrhizindiabetes. I.

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das wesen des phlorrhizindiabetes

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