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Habituation im Belohnungssystem

Das zerebrale Belohnungssystem als Regelkreis,

Habituation

und die häufigsten psychischen Störungen in Europa:

The cerebral reward-system as a regulatory circuit, habituation and

the most common mental disorders in Europe

Autor:

Ingo Schymanski

Bahnhofplatz 7

D-89073 ULM

[email protected]

Kurztitel:

Habituation im Belohungssystem

Habituation in the reward system

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mailto:[email protected]


Zusammenfassung: Motivationale Neurone führen zu Appetenzen, die über ihre Anbindung

an den Nucleus accumbens und dessen Feedback via GABA eine Ausrichtung auf Belohnung

vermittelnde Inhalte erfahren. Führt eine Handlung zu Erfolg, bewirkt dies über den

Höhepunkt der Ausschüttung von Dopamin am Nucleus accumbens dessen maximale

Feisetzung von GABA (und anderen Botenstoffen), was letztlich die motivationalen Neurone

inhibiert und zu Befriedigung führt.

Wohl jede Signalübertragung im Körper unterliegt bei permanenter Reizung einer

Wirkabschwächung bis hin zum Wirkverlust („Habituation”). Die Effekte der Habituation auf

das Belohnungssystem erklären über den Wirkverlust von Dopamin und GABA zahlreiche

psychische und psychosomatische Störungen und tragen zu neuen Ansätzen in Prophylaxe,

Therapie und Forschung bei..

Schlüsselbegriffe: Adaptation, ADH, ADHS, Alkoholsucht, Angststörungen,

Belohnungszentrum, Burnout, Depression, Dopamin, Drogensucht, GABA, Habituation,

Lustzentrum, Manie, Schlafstörung, somatoforme Störungen

Summary: Motivational neurons initiate appetency; planning and acting is directed by the

excitation of the nucleus accumbens and its inhibitory efferences towards reward. In case of

success, a maximal stimulation of the nucleus accumbens causes a maximal release of GABA

(and other transmitters), what finally inhibits the motivational neurons and leads to

satisfaction.

Probably any signal-transduction in the body loses its effect in case of permanent stimulation

(„habituation”). The influence of habituation on the regulatory circuit help to understand

many psychic and psychosomatic disorders by the loss of effect of dopamine and GABA. This

leads to new approaches in prophylaxis, therapy and further investigation.

Keywords: ADD, ADHD, alcoholism, anxiety-disorder, burnout, drug addiction, depression,

dopamine, GABA, habituation, mania, sleep-disorder, somatoform disorder

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Die „Monoamin-Hypothese” aus den sechziger Jahren, nach der ein Mangel an Noradrenalin

(Schildkraut, 1965) oder Serotonin (Coppen, 1967) für die Entstehung von Depressionen

verantwortlich sein soll, steht unter schwerem Beschuss. Arbeiten zum Wirkvergleich

moderner Antidepressiva mit Placebo zeichnen ein ernüchterndes Bild: bei leichten und

mittelgradigen Depressionen besitzen SSRI (Selektive-Serotonine-Reuptake-Inhibitors) und

SNRI (Serotonine-Noradrenaline-Reuptake-Inhibitors) statistisch keine signifikant höhere

Wirkung als Placebo. Allenfalls bei schweren Depressionen gelingt der Nachweis eines

singifikanten Effektes, der allerdings dürftig ausfällt (Kirsch, Deacon, Huedo-Medina,

Scoboria, Moore & Johnson, 2008). Nahrung erhalten die Zweifel an der Wirksamkeit von

Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern durch die Markteinführung von Tianeptin, das die

Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt erhöht (ein Selective-Serotonine-

Reuptake-Enhancer, SSRE) und trotz seiner anti-serotoninergen Eigenschaften antidepressiv

wirkt. Tianeptin erhöht zudem die extrazelluläre Konzentration von Dopamin am Nucleus

accumbens (Wilde & Benfield, 1995), was nach dem später in diesem Artikel erläuterten

neuen Modell zur Entstehung von Depressionen eine Erklärung für seine Wirksamkeit liefern

könnte.

Diese Befunde lassen die zentrale Bedeutung von Serotonin für die Entstehung und die

Heilung von Depressionen fraglich erscheinen. Die Zeit scheint reif, um unter Berück-

sichtigung der aktuellen neurophysiologischen Befunde ein neues Modell zur Entstehung von

Depressionen zu entwickeln.

Das Belohnungssystem als Regelkreis

Neuere neurophysiologische Befunde belegen die Bedeutung der Basalganglien und vor allem

die zentrale Rolle des Nucleus accumbens (auch: Belohnungszentrum, Lustzentrum) für die

Motivationsschaltkreise im tierischen und menschlichen Gehirn (Olds & Milner, 1954; Koob,

1992; Robin & Brown, 1990; Redgrave, Prescott & Gurney, 1999). Es ist gut belegt, dass

lustbetonte Gedanken und lustbringendes Verhalten mit einer Erregung des Nucleus

accumbens einhergehen (Knutson, Adams, Fong & Hommer, 2001). Belegt ist auch, dass das

Vorenthalten einer erwarteten Belohnung hingegen zu einem Abfall der Stimulation des

Belohnungszentrums unter den Ruhewert führt (Kandel, Schwartz & Jessel, 2000).

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Der Effekt von im Nucleus accumbens eingehenden, exzitatorischen Botenstoffen (in der

Hauptsache Dopamin) lässt sich mit Hilfe der funktionellen Kernspintomographie (fMRT)

sichtbar machen (Spanagel & Weiss, 1999). Sehr viel weniger Beachtung als die den Nucleus

accumbens erregenden Afferenzen haben bislang die von ihm ausgehenden Efferenzen

erfahren. Das mag daran liegen, dass sich die Effekte des vom Nucleus accumbens

hauptsächlich ausgesendeten Transmitters GABA dem visuellen Nachweis in der fMRT

entziehen. Die Efferenzen des Nucleus accumbens reichen in zahlreiche corticale und

subcorticale Hirnbereiche und wirken dort inhibitorisch (Pinel (Hrsg.), 2007).

Das „Processing” verschiedener Impulse innerhalb der Basalganglien soll die Auswahl (z. B. zwischen zwei sich

gegenseitig ausschließenden Verhaltensweisen) auf eine beschränkte Ressource (z. B. ein gemeinsam genutztes

motorisches oder kognitives System) ermöglichen (Giertler, 2003; Redgrave u.a., 1999). Der Einfluss des

Nucleus accumbens mittels GABA scheint die Fokussierung von Wahrnehmung, Verhalten und Erinnerung auf

lustbetonte Inhalte zu ermöglichen. Die Motivationsschaltkreise in unserem Gehirn sind kein Selbstzweck;

letztlich dienen sie mit ihrer lustbetonenden Anbindung von Verhalten an den Nucleus accumbens dem Erhalt der

inneren Homöostase sowie dem Überleben der Art.

Durch die Einbeziehung der inhibitorischen Efferenzen des Nucleus accumbens wird aus der

Verhaltenssteuerung durch das Lustzentrum ein Regelkreis. Dieser Regelkreis entspricht

einem evolutionär sehr alten Prinzip, das bereits beim Fadenwurm (Caenorhabditis elegans)

nachgewiesen ist und sich an seinem Beispiel gut nachvollziehen lässt: Kriecht der

Fadenwurm durch bakterienreiche Gebiete, wird sein aus nur wenigen Zellen bestehender

Nucleus accumbens stimuliert. Dieses antwortet auf die eintreffenden Dopamin-Signale mit

der Abgabe von GABA, wodurch Bewegung induzierende Neurone gehemmt werden. Auf

diese Weise verweilt der Fadenwurm in nahrungsreichen Gebieten, bis die Stimulation seines

Lustzentrums abklingt und er weiter kriecht (Chase, Pepper & Koelle, 2004).

Die Verhaltenssteuerung über den Nucleus accumbens ist ein evolutionär sehr altes und über

Speziesgrenzen erhaltenes Prinzip, weswegen beim Menschen die gleichen oder sehr ähnliche

Regelkreise wie beim Tier wirksam sein dürften (Wilhelmus, Smeets, Marin & Gonzalez,

2000). Daher sind Ergebnisse aus Tierversuchen auf den Menschen zu übertragen (Giertler,

2003; Alexander & Crutcher, 1990). Die folgende Darstellung (Abb. 1) zeigt den Nucleus

accumbens mit seinen exzitatorischen Afferenzen und seinen inhibitorischen Efferenzen als

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Regelkreis. Dieser Regelkreis bildet den Kern der tierischen wie menschlichen

Verhaltenssteuerung, sofern diese durch den Nucleus accumbens gesteuert wird.

Der Nucleus accumbens wird durch das mit „L” gekennzeichte „Lust-Zentrum” symbolisiert.

Selbstverständlich sind für die Verhaltenssteuerung beim Menschen eine Vielzahl von sich

überlappenden und interagierenden Motivationsschaltkreisen mit unterschiedlichen Wirkorten

sowie eine sehr große Zahl von Transmittern wie Dopamin, Glutamat, Glycin, Endorphinen,

Enkephalinen, Endocannabinoiden, Substanz P und weitere Botenstoffe mit jeweils

unterschiedlicher Wirkung und Wirkdauer verantwortlich. Die einzelnen Botenstoffe sollen im

grundlegenden Funktionsprinzip aber keine Rolle spielen, weswegen sich die Abbildung auf

Dopamin und Glutamat als exzitatorische sowie GABA als inhibitorischer Transmitter

beschränkt (vgl. z. B. Robbins & Everitt, 1996; Knutson u.a., 2001).

Die mesolimbischen Hirnzentren, die für die Ausschüttung von belohnenden Botenstoffen

verantwortlich sind, werden als singuläres „Belohnungszentrum” (B) dargestellt.

Obwohl es sich im Gehirn um verschiedene Zentren und neuronale Schaltkreise handeln

dürfte, werden diese Schaltungen im hier vorgestellten Modell als ein singuläres

„Motivationszentrum” (M) zusammengefasst. Dieses „Motivationszentrum” steuert die

psychovegetative Erregung des Indiviuums.

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Abb.1 Motivationale Nervenzellen und Schaltkreise (M) bewirken psychovegetative Erregung, die Appetenzen zu

Handlungen führen. Die Ausschüttung von Belohnungsbotenstoffen im mesolimbischen Dopaminsystem (B)

stimuliert das Lustzentrum (L), das wiederum über die Ausschüttung des inhibitorischen Transmitters GABA

Aufmerksamkeit und Handlung auf das Objekt von Interesse fokussiert. Der abschließende „Erfolg” einer

Handlung führt zur höchsten Freisetzung von Dopamin ( Spanagel & Weiss, 1999); die nachfolgende

Ausschüttung von GABA und anderen belohnenden Botenstoffen (z. B. Endorphinen) inhibiert die

Motivationszentren und führt auf diese Weise zu „Befriedigung”.

Die Habituations-Hypothese

Wie aber können diese weitgehend autonom ablaufenden Prozesse in den

Motivationsschaltkreisen eine Erklärung für die Entstehung von psychischen und

psychosomatischen Krankheiten liefern?

Eine Antwort liefert die Integration eines altbekannten Phänomens vermutlich jeder

Signalübertragung im Körper in den oben dargestellten Regelkreis: die Habituation. Jeder

dauerhaft vorhandene Reiz verliert mit der Zeit an Wirkung. So wie ein dauerhaft hoher

Insulinspiegel letztlich zum Wirkverlust von Insulin und damit zur Zuckerkrankheit (Diabetes

mellitus Typ II) führt, erfährt auch die dauerhafte Stimulation von neuronalen

Übertragungswegen eine Wirkabschwächung. Ein anhaltender Ton wird nach kurzer Zeit

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nicht mehr wahrgenommen, genau wie die Eigenfarbe einer Sonnenbrille für den Träger nach

kurzer Zeit subjektiv verschwindet. Ein permanentes Signal wird aufgrund von Habituation

nicht deutlich wahrgenommen. Vermutlich erfolgt deswegen die Freisetzung der meisten

Botenstoffe nicht kontinuierlich, sondern undulierend.

Habituation ist auch für das mesolimbische Motivationssystem nachgewiesen: Es reagiert

stark auf überraschende positive Reize, nicht aber auf kontinuierliche oder erwartete.

Futterbelohnungen stimulieren bei Ratten die Dopaminausschüttung am Nucleus accumbens

nur unter Hungerbedingungen, nicht aber bei freiem Zugang zu Nahrung (Wilson, Nomikos,

Collu & Fibiger, 1995; Bassareo & Di Chiara, 1997).

Habituation kann im neurophysiologischen Sinn auf mehrere Weisen stattfinden: Die Vorräte von Transmittern

können sich erschöpfen. Die Zahl und die Empfindlichkeit von Rezeptoren kann variiert werden. Auch die

Inaktivierung oder Wiederaufnahme von Botenstoffen aus dem synaptischen Spalt kann angepasst werden, genau

wie sich die Bewertung einzelner Signale verändern kann. Durch diese und noch weitere Mechanismen bewirkt

Habituation einen permanenten „Weißabgleich”, eine Justierung aller Signalübertragungswege im Körper. Dieser

Vorgang wird auch in der Messtechnik verwendet: Gemessen wird oft nicht die absolute Stärke eines Signals,

sondern seine Veränderung. Diese lässt sich rauschärmer verstärken.

Die Mechanismen der Habituation erklärt den Wirkverlust von Dopamin, Glutamat und

anderen stimulierenden Botenstoffen am Nucleus accumbens. Da Lustgewinn (Stimulation

den Nucleus accumbens) und die daraus letztlich resultierende Befriedigung (Effekte von

GABA) einen zentralen Bestandteil der Verhaltenssteuerung ausmachen, versucht der

übersättigte Homo oeconomicus, den Effekt der Habituation durch verschiedene Strategien zu

kompensieren. Diese lassen sich am individuellen Verhalten wie an gesellschaftlichen

Phänomenen ablesen:

• Lustauslösende Situationen werden immer häufiger aufgesucht (Beschleunigung),

• die auslösenden Reize werden überdimensioniert und durch Wirkverstärker attraktiver

gemacht,

• immer schneller gewechselt bis letztlich

• verschiedene Reize werden miteinander kompbiniert und

• legale und illegale Drogen verwendet werden, um noch eine Stimulation des

Lustzentrums mit nachfolgender Befriedigung zu erreichen.

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Letztlich allerdings überwiegt – trotz der Inkaufnahme von Nebenwirkungen und

Erscheinungen der „Überdosierung” - in aller Regel der Effekt der Habituation. Selbst

überdimensionierte Auslöser stimulieren kaum mehr den Nucleus accumbens, weshalb sie

kaum mehr Lustempfinden ermöglichen. Und trotz fortgesetzter Stimulationsversuche nimmt

die GABA-Ausschüttung des Nucleus accumbens ab.

Der Effekt der Habituation im Belohnungssystem besteht also einerseits im „Lust-Verlust”

durch Wirkabschwächung von Dopamin und Glutamat am Nucleus accumbens, woraus eine

vermehrte Bedürftigkeit nach Stimulation resultiert. Denn bei nachlassender Stimulation des

Nucleus accumbens werden durch den verringerten Output an GABA die

Motivationsschaltkreise disinhibiert.

Der aus dem durch Habituation im Belohnungszentrum resultierende psychovegetative

Erregungszustand (Wegfall der GABA-Wirkung) mag im natürlichen Umfeld einen Sinn

besessen haben: Wenn es Nahrung gab, sicherte er dem Individuum im Konkurrenzdruck

einen möglichst hohen Anteil an den saisonal begrenzten Resssourcen. Im zivilisierten

Kontext aber hat der durch Habituation hervorgerufene Erregungszustand seinen Zweck

verloren: Das Rennen um immer noch größere Auslöser einen größeren Anteil an den

verfügbaren Ressourcen führt individuell zur Steigerung des Stressniveaus bis hin zu

gesundheitsschädlichem Verhalten wie hyperkalorische Ernährung und Suchtmittelgebrauch.

Kollektiv resultiert die allseits beklagte ubiquitäre Beschleunigung. Beispielhaft seien hier für

beide Bereiche der statistisch nachgewiesene Anstieg des durchschnittlichen Körpergewichts

in Deutschland um fast 400g/Jahr (Zyriax & Windler, 2008) genannt oder die kontinuierlich

steigende durchschnittliche Kilowatt-Stärke neu zugelassener Fahrzeuge in Deutschland

(Doll, 2011).

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Abbildung 2 illustriert die Zunahme der psychovegetativen Erregung, wenn durch die

beständig wirkende Habituation der Effekt von Dopamin, GABA und weiteren beteiligten

Botenstoffen abnimmt:

Abb. 2 Durch den Vorgang der Habituation verlieren die Belohnungsbotenstoffe ihre Wirkung auf das

Lustzentrum. Ursprünglich Lust-assoziiertes Verhalten bewirkt kaum mehr Lust-Empfinden und führt auch kaum

mehr zur Ausschüttung von GABA und anderen „befriedigenden” Botenstoffen. Als Konsequenz kommt es zu

einer Zunahme von Begehrlichkeiten, die bei habituierten Signalübertragungswegen trotz erhöhter Motivation

und immer größeren Auslösern kaum mehr Lust-Empfindung hervorruft.

In seinem Hunger nach Befriedigung entwickelt der psychovegetative Erregungszustand eine

Eigendynamik. Die Belohnungsmechanismen in unserem Kopf adaptieren sich schnell an jede

Überflutung mit überdimensionalen Auslösern. Doch der Effekt aller eingesetzten Mittel wird

durch Habituationsvorgänge im Körper mit der Zeit aufgebraucht. Die Folge ist eine

maximale Entfesselung der Motivationszentren, welche die innere Erregung und die

vielfältigen Begehrlichkeiten vieler Menschen innerhalb der „reichen” Industrienationen

erklärt (Abb. 3) und damit möglicher Weise auch eine gesteigerte Vulnerabilität für die in

Europa häufigsten psychischen Störungen (s. Tab. 1).

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Abb. 3 Jeder Versuch einer dauerhaften Stimulation des Nucleus accumbens führt zu dessen verringerter

Erregbarkeit. Handlungsbeschleunigung, Handlungskombinationen, Wirkverstärker, Drogen und Medikamente

steigern die Bedürftigkeit, weil sich der Mechnanismus der Habituation nicht außer Kraft setzen lässt.

Suchtmittel stimulieren typischerweise direkt das Lustzentrum (z. B. Kokain, Amphetamine) oder wirken direkt

auf die „Endstrecke des Glücks”, die GABA-Rezeptoren (Benzodiazepine, Barbiturate, Z-Medikamente). Viele

Drogen wirken an mehreren Stellen gleichzeitig (z. B. Alkohol, Opioide) (Koob, Sanna & Bloom, 1998) .

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Die häufigsten psychischen Krankheitsbilder in Europa38 % der Europäer sind psychisch krank, stellte eine 2011 veröffentlichte Studie der Universität Dresden

fest (Wittchen u. a., 2011). Die ersten Plätze dieser Statistik werden von folgenden Krankheiten belegt:

• Angsterkrankungen

• Schlafstörungen

• Depressionen

• Demenz

• ADHS

• somatoforme Störungen

• Alkoholabhängigkeit

Tab. 1: Die aufgelisteten Krankheitsbilder stehen (ohne Demenz) zusammen für mehr als 70% der

psychischen Erkrankungen in Europa. Permanente Stimulation am Nucleus accumbens führt durch

Habituation zu „Lust-Verlust” (Anhedonie) sowie nachfolgend zum Wegfall der beruhigenden,

anxiolytischen und muskelrelaxierenden Wirkung von GABA. Hinzu zu rechnen wären die schädlichen

Folgen der Kompensationsversuche (z. B. übermäßige Kalorienzufuhr, Risko-Sportarten, Suchtverhalten

uvm.) und die hieraus resultierenden Folgekrankheiten. Selbstverständlich dürften auch die hier nicht

genannten Botenstoffe ihren Teil zur aufgezeigten Dynamik beitragen.

Die häufigsten psychischen Störungen im Einzelnen:

Angsterkrankungen

Selbstverständlich gibt es plausible psychodynamische Gründe für die Entstehung von Ängsten. Diese erklären

allerdings nicht die Zunahme von Angststörungen innerhalb der Industriegesellschaften, zumal sich die

unmittelbaren tatsächlichen Bedrohungen, gemessen an den gesundheitlichen und sozialen Sicherungssystemen

sowie der durchschnittlichen Lebenserwartung innerhalb der letzten Jahrzehnte objektiv verringert haben dürfte.

Es fehlt an dieser Stelle der Raum, diese Thematik auch nur im Ansatz zu umreißen. Die in diesem Artikel

vorgestellte Hypothese legt allerdings nahe, dass Habituationsvorgänge im Belohnungssystem über einen

relativen GABA-Mangel in Überflussgesellschaften für eine vermehrte Angstbereitschaft verantwortlich sein

könnten. Der in Industrienationen weit verbreitete Missbrauch von Angst lösenden Medikamenten (wie z. B.

Benzodiazepine), die an die zerebralen GABA-Rezeptoren binden, kann als Indiz dafür gesehen werden, diesen

Mangel – wenn auch dysfunktional - auszugleichen.

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Schlafstörungen

Es sind ebenfalls GABA-erge Medikamente, die gegen die zweithäufigste psychische Störung eingesetzt werden.

Auch hier liegt es nahe, dass mit diesen Arzneimitteln ein durch Überreizung der zentralen

Belohnungsmechanismen entstandenes GABA-Defizit auszugleichen. Selbstverständlich gibt es auch

psychodynamische Gründe, die Schlafstörungen hervorrufen können; neben Ängsten kommen hier Stress, Ärger,

Überlastung und andere Faktoren in Betracht. Auch wenn an dieser Stelle der Raum fehlt für eine ausführliche

Erörterung, werden möglicher Weise zu Grunde liegende psychodynamische Aspekte im nächsten Abschnitt

deutlich.

Depressionen

Vermutlich sind – wie wahrscheinlich die meisten Nervenzellen im Körper – auch die

motivationalen Neurone von Feedback-Mechanismen abhängig. Für GABA ist ein

hemmender Einfluss zumindest auf das Apoptose-Verhalten von Nervenzellen nachgewiesen

(Haijun, Chanjuan, Wenhua, Qiuyao, Rondard, Pin & Liu, 2010). Nicht benutzte neuronale

Verbindungen degenerieren („Use it or lose it”). Diese individuelle Selektion von neuronalen

Verbindung sichert einen ökonomischen Umgang mit begrenzten Ressourcen und ist

Grundlage der neuronalen Plastizität (Linderkamp, Janus, Lider & Skoruppa, 2009). Analog

zum Verhalten embryonaler und deafferenzierter Neuronen ist vorstellbar, dass es bei

dauerhaft ausbleibendem Handlungserfolg (Feedback) nach einer Phase der maximalen

Exzitation (psychovegetativer Erregungszustand) zum „Ausbrennen” der motivationalen

Neurone kommt, was sich klinisch als psychovegetative Erschöpfung äußert: Der Zyklus von

Initiative, Handlung, Lusterleben und Befriedigung kommt sukzessive zum Erliegen.

Letztlich erlischt nach dem Lustempfinden und dem Ausbleiben jedweder Befriedigung auch

jede Motivation. Dies könnte die bei schwerst Depressiven zu beobachtende äußerliche

Apathie erklären, die innerlich mit dem oft beschriebenen „Gefühl der Gefühllosigkeit”

einhergeht: Lust oder Befriedigung („Sinn”) kann ebenso wenig noch empfunden werden wie

irgendeine Motivation.

Der mit der vollkommenen Erschöpfung mutmaßlich einhergehende Verlust an Synapsen sowie ein damit

verbundener Zellverlust im Bereich der motivationalen Neurone könnte – neben einem für Depressionen

postulierten „Lerneffekt” (Lewinsohn, 1986) - die mit jeder depressiven Episode wachsende Rezidivgefahr

erklären. Nach der ersten Episode einer schweren monopolaren Depression liegt die Rückfallgefahr bei 25%,

nach dem zweiten Rezidiv bereits bei 90% (Kempermann, Henke, Sasse & Bauer, 2008). Dem „depressiven

Kindling” (Purse, 2012) (der steigenden „Entflammbarkeit” für Depressionen) könnte also neben einer

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„Sensibilisierung für Depressionen” oder einer „Bahnung negativer Reizverarbeitung” auch eine substanzieller

Verlust an motivationalen Neuronen zugrunde liegen, wodurch im Verlauf mehrerer depressiver Episoden die

Fähigkeit abnimmt, fehlende Stimulation des Nucleus accumbens durch gesteigerte Initiative zu kompensieren

(s. Abb.4).

Abb. 4: Die Depression entspricht dem Zustand einer völligen Erschöpfung der Motivationsschaltkreise, die

möglicher Weise mit einem substanziellen Verlust an Nervenzellen einhergeht, der die mit jedem Rückfall

steigende Rezidivgefahr erklären könnte („depressives Kinking”)

Erstaunlicher Weise lassen sich frühere Hypothesen zur Entstehung von Depressionen gut in

das neurophysiologisch begründete Modell der Habituations-Hypothese mit ihren wichtigsten

Transmittern Dopamin, Glutamat und GABA einbinden. Vorausgeschickt sei, dass offenbar

Nervenbahnen existieren, die den Regelkreis von Motivation, Lust und Befriedigung auf jeder

Stufe unterbrechen können. Die Lust, die der Verzehr einer Mahlzeit bereitet, kann

beispielsweise völlig ausgelöscht werden, wenn wir Unappetitliches über ihre Zubereitung

erfahren; entsprechend kann die wohlige Befriedigung nach dem Essen noch umschlagen in

Übelkeit. Eine ähnliche Inhibition kann eine (negative) Erwartungshaltung vermitteln. Welche

Nervenbahnen und welche Transmitter im einzelnen beteiligt sind, ist unbekannt. Für das

Vorhandensein derartiger Bahnen spricht aber beispielsweise auch die Tatsache, dass sich

Abhängigkeiten durch die Verabreichung von hochpotenten Drogen nicht gegen den Willen

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der Probanden erzeugen lassen. Die Wirkung von belohnenden Botenstoffen kann also durch

verschiedene Einflüsse inhibiert werden.

Nach psychoanalytischer Auffassung resultiert die Depression (ebenso wie die Angst!) aus

der Unterdrückung der Libido (Koch, 2002). Im Dopamin-GABA-abhängigen Regelkreis

unterbleibt bei Unterdrückung essentieller Triebe die Dopaminfreisetzung am Nucleus

accumbens, woraus ein Mangel an GABA und anderen Befriedigung vermittelnden

Botenstoffen resultiert. Dieser Mangel kann durch das übermäßige Ausleben anderer Triebe

teilweise kompensiert werden (Abb. 5).

Abb. 5: Depressionsentstehung nach psychoanalytischer Sichtweise

Nach Zwischenstadien psychovegetativer Erregung ist auch hier eine Erschöpfung jeglicher

Motivation denkbar, inbesondere, wenn die Möglichkeiten zur Sublimierung bzw.

Ersatzbefriedigung nicht ausreichend vorhanden sind oder entfallen. Spätestens in diesem Fall

eintwickelt sich eine Depression (Abb. 4).

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Die Gratifikationskrise nach Siegrist (Siegrist, 2005) als Ursache kann als

Wirkverhinderung auf der efferenten Seite der Belohnungszentren verstanden werden:

Ursprünglich motiviert ausgeführte Handlung führt nicht zur erwarteten Vergeltung (Abb. 6).

Abb. 6: Gratifikationskrise nach Siegrist

Nach einer Phase vermehrten Bemühens mündet das Ausbleiben jeder Gratifikation in

vollständiger psychovegetativer Erschöpfung und Depression (s. Abb. 4).

Das Modell der erlernten Hilflosigkeit nach Seligman (Hautzinger & de Jong-Meyer, 2003)

dürfte sich auf beide Schenkel des Belohnungszyklus auswirken: Ähnlich wie das

„Lustverbot” bei der neurotischen Depressionsentstehung verhindert das antizipierte Versagen

die Ausschüttung von Belohnungshormonen. Ebenso wird der Betroffene trotz eines Erfolges

die Wirkung von Belohnungshormonen durch Selbstzweifel nicht zulassen. Auch hier dürfte

die Entwicklung nach einer Phase vermehrter psychovegetativer Erregung (GABA-Mangel)

in Erschöpfung und Depression münden (Abb. 4).

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Unipolare vs. bipolare Störung

Wenn sich die Entstehung von Depressionen durch Habituation am Nucleus accumbens (und

somit als Folge der Überflussgesellschaft) erklären lässt, sollte dieses gesellschaftliche

Phänomen in Kulturen ohne Reizüberflutung deutlich seltener oder überhaupt nicht

aufzufinden sein.

Untersuchungen an den Amish-People (einer religiösen Vereinigung in den USA, die bis

heute weitgehend auf technische Erungenschaften und auf Alkohol und andere Drogen

verzichtet) scheinen diese Vermutung zu bestätigen. Mehrere an den Amish durchgeführten

Studien zeigen, dass die monopolare und bipolare Störungen bei ihnen ungefähr gleich häufig

auftreten. In industrialisierten Gesellschaften liegt das Verhältnis von unipolaren zu bipolaren

Störungen hingegen bei ungefähr 10 : 1. Diese Diskrepanz legt den Verdacht nahe, dass es

sich bei unipolarer Depression und bipolarer Störung um zwei grundlegend unterschiedliche

Krankheitsbilder handelt: Während die unipolare Depression durch Habituation im

Belohnungssystem entsteht, kommt für die bipolare Störung ein anderer Pathomechanismus in

Betracht:

Patienten mit bipolarer Störung leiden wechselhaft unter dperessiven und manischen

Phasen. Depressive wie manische Episoden können jeweils über Wochen anhalten aber auch

minutenschnell wechseln. Für die Wiederaufnahme von belohnenden Botenstoffen aus dem

synaptischen Spalt im Gehirn sind sternförmige Zellen im Gehirn zuständig. Diese sog.

„Astrozyten” fanden bislang wenig Beachtung für die Entstehung psychischer Erkrankungen.

Mit ihrer Fähigkeit, belohnende Botenstoffe im synaptischen Spalt zu belassen oder sie im

gegenteiligen Fall schnell von dort zu entfernen, können sie eine wichtige Rolle spielen bei

der Entstehung von seelischen Krankheiten. Eine hohe Aktivität der Astrozyten mit einer

schnellen Wiederaufnahme von belohnenden Transmittern am Nucleus accumbens würde

demnach die Entstehung Anhedonie, psychovegetativen Erregungszuständen bis hin zur

Depression erklären, während die Verringerung ihrer Aktivität mit geringer Entfernung von

belohnenden Botenstoffen aus dem synaptischen Spalt einen Zustand bewirk, der dem eines

Kokain-Rausches ähnelt. Kokain hemmt die Aufnahme von Dopamin aus dem synaptischen

Spalt und führt zu Symptomen, die der Manie sehr ähneln. Die bipolare Störung wäre

demnach - im Gegensatz zur unipolaren Depression, die sich durch Habituationsvorgänge an

Nervenzellen erklären ließe - als eine Erkrankung der Astrozyten zu verstehen.

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Die auch bei den Amish zu beobachtende geringe Zahl an unipolaren Depressionen könnte

sich – da Habituation aus Reizüberflutung als Auslöser unwahrscheinlich erscheint - aus einer

„einseitigen” Funktionsstörung der Astrozyten erklären, die mit deren Hyperaktivität

einhergeht. Das Gegenstück zu dieser Erkrankung wäre die (seltene) unipolare Manie mit

einer verringerten astrozytären Aktivität.

Weitere Krankheitsbilder mit möglichem Zusammenhang zum Dopamin-GABA-

Regelkreis

Selbstverständlich sind die nachfolgend dargestellten Krankheitsbilder hoch komplex und sicher nicht alleine

durch Verschiebungen im Regelkreis um den Nucleus accumbens zu erklären. Dennoch erscheinen einige

Zusammenhänge frappant und könnten zu weiteren Überlegungen Anstoß geben.

Sucht

Das Phänomen Sucht besitzt viele biopsychosoziale Dimensionen. Die Entstehung und

Unterhaltung einer Sucht lässt sich heute als Manipulation im Bereich der in diesem Artikel

dargestellten Motivationsschaltkreise auffassen: Eine Überstimulation im Bereich der

Wirkorte von Dopamin und GABA verschafft dem Konsumenten das Gefühl großer Lust

und tiefer Befriedigung. Sicherlich sind weitere Transmitter und Wirkorte an der

Pathophysiologie von Süchten beteiligt. Generell aber dürfte gelten:

Habituationsmechanismen führen bei daherhaftem Konsum jeglicher Drogen zu Wirkverlust.

Der stets nachlassende Effekt einer Droge verführt im Verlauf zur immer häufigeren

Verwendung des Suchtmittels sowie zur Dosissteigerung. Letztlich wird das Verlangen nach

Lust und Befriedigung so übermächtig, dass der Abhängige jede Droge und jedes Risiko in

Kauf nimmt, um durch einen „Kick” endlich wieder eine Stimulation seines Lustzentrums und

vor allem eine Beruhigung seiner Motivationszentren zu erfahren. Sehr viele

Drogenabhängige landen auf diese Weise in einer Polytoxikomanie. Nur: Der anfängliche

„Kick” ist durch eine Habituation der entsprechenden zerebralen Signalübertragungswege

schon nach wenigen Anwendungen auch durch Dosissteigerung und Kombination von

Wirkstoffen nie wieder zu erreichen. Das Leben von Süchtigen erschöpft sich daher früh in

der gefährlichen Suche nach jenem nicht wieder auffindbaren ersten „High”.

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Auch substanz-ungebundene Süchte lassen sich im vorgestellten Modell einordnen. Anfängliche Lust-

Erlebnisse führen über die sich aus dem Modell zu erklärende Selbstverstärkung zur Vernachlässigung

notwendiger Erholungspausen. Über Habituationsvorgänge können tatsächliche Erfolge mit der Zeit nicht mehr

als befriedigend emfpunden werden. Kompensatorisch werden die ursprünglich Lust-vermittelnde Tätigkeit

verstärkt und andere Aktivitäten zurückgestellt; notwendige Pausen (Phasen der „Abstinenz”) werden

zunehmend außer Acht gelassen. In der Eigendynamik dieser Spirale nimmt das tatsächliche Lust- oder Erfolgs-

Erleben aber immer weiter ab. Die Konsequenz: Das einseitige Überaktivität kann in einen umfassenden

psychovegetativen und sozialen Zusammenbruch gipfeln.

Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS)

Eine interessante Konsequenz ergeben sich aus dem Habituations-Modell auch für das

ADHS: Die kindliche Reizüberflutung mit tausenderlei Genüssen und Ablenkungen führt

ebenfalls zu einem Wirkverlust von Dopamin und anderen Botenstoffen am Lustzentrum; eine

Disinhibition der Motivationszentren durch GABA-Mangel ist die Folge. Nach dieser

Betrachtung wäre das ADHS kein eigenständiges Krankheitsbild, sondern die kindliche Form

einer Depression, genauer gesagt die kindliche Form der agitierten Depression des

Erwachsenen: Aufmerksamkeitsmangel und Hyperaktivität ergeben sich aus Anhedonie

(Wirkverlust von belohnenden Botenstoffen am Nucleus accumbens) und fruchtloser Suche

nach etwas, das das Interesse fokussieren und stillen könnte (GABA) erklären würden. Die

Wirkung von Ritalin dürfte auf einer Erhöhung der Dopamin-Konzentration mit nachfolgender

vermehrter GABA-Freisetzung an den Motivationszentren beruhen, was sich letztlich positiv

auf die Konzentrationsfähigkeit der behandelten Kinder auswirkt. Allerdings gibt es

Hinweise, dass sich diese positive Wirkung im Laufe der Zeit durch Habituation (mittels

erhöhter Dopamin-Transporter-Aktivität) abschwächt (Wang et. al., 2013).

Auch für die Gedächtnisstörungen bei Depressionen und ADHS könnte die GABA-Hypothese eine Erklärung

liefern: Der Hippocampus gilt als Tor zum Gedächtnis. Das Erinnern von Lust-assoziierten Erlebnissen (z. B.

den Ort einer ergiebigen Nahrungsquelle) war evolutionär für das Überleben wichtig. Daher finden Lust-

assoziierte Begebenheiten leichter Eingang ins Langzeitgedächtnis. Über intrakranielle EEG-Ableitungen sind

Interaktionen zwischen Nuclus accumbens und Hippocampus auch nachgewiesen (Axmacher, Cohen, Fell,

Haupt, Dümpelmann, Leger, Schaepfer, Lenartz, Sturm & Ranganath, 2010). Findet auf dem Boden eines

Wirkverlusts von Dopamin keine Stimulation des Lustzentrums mehr statt, finden die nunmehr „lustlosen”

Zusammenhänge auch keinen Eingang mehr ins Gedächtnis. Vielleicht findet die bei Depressiven nachweisbare

Hippocampus-Atrophie – neben der bislang als Ursache angenommen stressinduzierten Erhöhung des Kortisol-

Spiegels - durch den Ausfall der Interaktion mit dem Nucleus accumbens eine Erklärung.

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Somatoforme Störungen

In Bezug auf somatoforme Störungen kann spekuliert werden, ob sich ein zentraler Mangel an

GABA peripher auswirken kann. Vielleicht bewirkt ein zentraler GABA-Abfall über noch

unklare Mechanismen auch zu einer Verringerung dieses Transmitters spinal. Denkbar ist

auch die Beeinflussung von Muskeltonus, Organfunktionen und sogar des Immunsystems über

den psychovegetativen Erregungszustand durch Efferenzen des Nucleus accumbens zur

formatio reticularis und zum Hypothalamus.

Der relaxierende Einfluss von GABA-Rezeptor-Stimulantien auf den Muskeltonus ist bekannt

und wird zur Therapie von schmerzhaften Muskelverspannungen im Rückenbereich durch

den Einsatz von z. B. Benzodiazepinen erfolgreich genutzt.

Dass sich „Stress” über die HPA-Achse vom Gehirn auf die Peripherie überträgt, ist gut

belegt (Schoneveld & Cidlowski, 2007). Auf welche Weise „Stress” die Freisetzung von

Corticotropin-Releasing-Hormon (CRF) verursacht und damit die HPA-Kaskade anstößt, ist

unbekannt. Der Nucleus accumbens besitzt Efferenzen zum Hypothalamus (Stratford &

Kelley, 1999). Eine denkbare, wenn auch spekulative Konsequenz der Habituations-

Hypothese wäre, dass sich aus dem stressbedingten Wirkverlust von Dopamin und anderen

Transmittern am Nucleus accumbens an den hypothalamischen Schaltstellen eine

Verminderung von GABA ergäbe. Auf diese Weise könnte die Disinhibition der CRF-

Sekretion die HPA-Achse aktivieren.

Der Einfluss GABAerger Substanzen auf das Immunsystem ist experimentell belegt

(Tyurenkov & Samotrueva, 2012). Demnach erscheinen entsprechende Substanzen ihre

immunmodulatorische Wirkung sowohl zentral als auch über eine direkte Wirkung auf

Immunzellen auszuüben. Die Zusammenhänge erscheinen jedoch hoch komplex und sind

noch keineswegs vollständig verstanden.

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Diskussion

Dass ein Mangel an Katecholaminen oder Serotonin die alleinige Ursache für Depressionen

sein könnte, wurde bereits von den „Vätern” der Monoamin-Hypothese, Schildkraut (1965)

und Coppen (1967), bezweifelt. Die Markteinführung des Serotonin-Wiederaufnahme-

Förderers Tianeptin ist neben den statistischen Befunden von Kirsch et al. (2008) ein weiteres

Indiz für die zweifelhafte Wirksamkeit von Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme-

Inhibitoren bei Depressionen. Tianeptin erhöht die extrazelluläre Dopaminkonzentration im

Nucleus accumbens (Invernizzi, Pozzi, Garattini & Samanin, 1992), was aus theoretischen

Überlegungen heraus konsekutiv zu einer vermehrten Freisetzung von GABA und anderen

Belohnungsbotenstoffen führen könnte. Die Wirkverstärkung von Dopamin und GABA durch

Tianeptin könnte die Effekte der Substanz gegen Symptome der Depression erklären. Die

nach dem Absetzen von Tianeptin auftretende Schlaflosigkeit (Guelfi, 1992) fände eine

Erklärung im über einen Rebound-Effekt verursachten relativen GABA-Mangel. Sollte der

Eingriff im Bereich des Nucleus accumbens sich als Hauptwirkort von Tianeptin erweisen,

steht zu befürchten, dass die Substanz Suchtpotential besitzt. Entsprechende Kasuistiken

werden bereits berichtet.

Ein einheitliches Erklärungsmodell für psychische Erkrankungen zu finden, die bislang als

völlig getrennte Krankheitsentitäten betrachtet und sogar von verschiedenen Fakultäten

behandelt wurden (Kinder- und Jugendpsychiatrie, Erwachenenpsychiatrie sowie

Psychotherapeuten mit jeweils nochmals unterschiedlichen Ansätzen sowie Allgemeinärzten),

mag als geradezu illusorisches Unterfangen erscheinen. Doch weisen auch aktuelle genetische

Analysen auf gemeinsame Risikofaktoren für fünf verschiedene psychische Erkrankungen

(Autismus, ADHS, bipolare Störungen, Depressionen und Schizophrenie (vgl. The Lancet,

2013)) . Vulnerabilität alleine bewirkt allerdings noch keine tatsächliche Erkrankung; hierzu

bedarf es zusätzlicher Trigger. Möglicher Weise besteht ein wesentlicher Trigger für eine

große Zahl psychischer Erkrankungen im Mechanismus der Habituation innerhalb der

Motivationsschaltkreise.

Als wesentliches Argument gegen Habituation innerhalb der Motivationsschaltkreise als

begünstigendes Moment für psychische Erkrankungen ließe sich anführen, dass

entsprechende Störungen schon in früheren, reizärmeren Zeiten bekannt waren. Der

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Psychiater Heinrich Hoffmann beschrieb 1845 mit seinem „Zappelphilipp” bereits das heute

unter ADHS bekannte Syndrom. Auch Depressionen und Süchte sind aus früheren

Jahrhunderten bekannt. Doch widerlegen diese Tatsachen die mögliche Bedeutung von

Habituationsvorgängen in den Belohnungszentren für die Entstehung seelischer Störungen

keineswegs. Die menschlichen Motvationsschaltkreise sind vermutlich auf viel ältere, reiz-

und ressourcenarme Umweltbedingungen abgestimmt. Offenbar „hat die Zivilisation die

Evolution” schon vor Tausenden von Jahren „überholt” (Spanagel, 2013) - sonst würden nicht

bereits die Bibel und andere, z. T. Jahrhunderte alte religiöse und philosophische Schriften

Mäßigung und Fastenzeiten anmahnen. Berichte über die verringerte Zahl von Dperessionen

und ADHS in Kulturen ohne Reizüfberflutung wie den Amish-people in Pennsylvania, USA

oder dem Volk der Kaluki in Papua-Neuguinea stützen den These, dass Reizüberflutung über

Habituation im zerebralen Belohnungssystem eine zentrale Rolle spielt bei der Entstehung

von psychischen und psychosomatischen Krankheiten.

Fazit

Sollte sich der Mechanismus der Habituation im Bereich der Motivationsschaltkreise

tatsächlich als mitverantwortlich für die Entstehung eines Großteils der seelischen

Erkrankungen erweisen, dürfte hieraus auch eine neue Beurteilung der therapeutischen

Optionen entstehen: In diesem Fall würden sich Möglichkeiten pharmazeutischer Eingriffe

zur Behandlung von Depressionen und verwandten seelischen Störungen relativieren. Der

ubiquitäre Mechanismus der Habituation würde jeden pharmakologischen Einfluss auf die

betroffenen Strukturen limitieren. Sollten sich hingegen Störungen der Habituation selbst als

Krankheitsursache erweisen, ergäben sich hieraus interessante Ansätze für die gezielte

Entwicklung neuartiger Pharmaka.

Die primäre Störung der (lebensnotwendigen) Habituationsvorgänge selbst dürfte allerdings

nur einen kleinen Teil häufigsten psychischen Krankheitsbilder bewirken. Für die große Zahl

der Erkrankungen dürfte die zivilisationsbedingte Aufhebung der natürlichen Ressourcen-

begrenzung sein, an die das Belohnungssystem vieler Menschen sich nicht ausreichend

adaptieren kann. Unterschiedliche Kapazitäten zur Habituation erklären vermutlich eher die

individuell differierende Vulnerabilität für Angstzustände, Schlafstörungen, Depressionen,

ADHS, somatoforme Störungen und Süchte und weitere psychische Störungen, als dass sie

eigenen Krankheitswert besäßen.

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Es bleibt nicht ohne Ironie, dass ausgerechnet die (Neuro-) Wissenschaften zu einer

Erkenntnis leiten, die Religionen und Philosophien seit vielen Jahrhunderten predigen. Denn

als Konsequenz aus den geschilderten Mechanismen bliebe als Behandlungsoption für die

betroffenen Krankheitsentitäten in erster Linie nur die Vermittlung eines schonenderen

Umgangs mit den eigenen Ressourcen. Offenbar kann sich jedes „Mehr” in der materiellen

Welt durch die vorgegeben neurophysiologischen Mechanismen sehr schnell in ein „Weniger”

an empfundener Lebensqualität, in Beschwerden mit z. T. erheblichem Krankheitswert und

letztlich sogar in tatsächliche organische Krankheiten verwandeln.

Die Umkehrung dieser Erkenntnis gälte natürlich ebenfalls: Ein „Weniger” an verzweifelten

Stimulationsversuchen an den Lust-Botenstoff-Rezeptoren würde zu einem besonneneren

Umgang mit individuellen wie globalen Ressourcen führen – und das bei steigender

Lebensqualität und den Wegfall weiterer „Zivilisationskrankheiten” gleichzeitig steigender

Lebenserwartung. In Anbetracht unserer beschleunigten Welt erscheint diese Alternative als

ausgesprochen attraktive Empfehlung.

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das zerebrale belohnungssystem als regelkreis, habituation ... · habituation im belohnungssystem...

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