1506DE19SD00998-01

Daten und Management der immunonkologischen Therapie im Kontext der Strahlentherapie

Dr. Christian BauesUniversitätsklinikum Köln, Klinik und Poliklinik fürStrahlentherapie

Einführung – Immunonkologie

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Die Immunonkologie und „Hallmarks of Cancer“

Modifiziert nach:Hanahan et al, Cell 2011; 44: 646

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Die drei “E” des Immunoediting beschreiben die Prozesse der Tumorkontrolle durch das Immunsystem und wie der Tumor dieser Kontrolle entkommt.

Immunsystem und Krebs: Der Prozess des Immunoediting

4

Modifiziert nach: Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011; 29: 235−71

5

Modifiziert nach: Alexandrov LB et al. Nature 2013; 500: 415–421

Welche Rolle spielen Mutationen bei immunonkologischen Therapieansätzen?

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• Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor gerichtet.

• I-O unterscheidet sich von anderen Therapiemodalitäten

• I-O benutzt die natürlichen Eigenschaften des Immunsystems, um die Tumorzelle zu zerstören

• Unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum

Immunonkologie (I-O) ‒ ein neues therapeutisches Behandlungskonzept

6

Immun-onko-logie

Operation Strahlen-therapie

Chemo- & zielgerichtete

Therapien

Modifiziert nach: DeVita VT Jr et al. N Engl J Med. 2012 Jun 7; 366(23): 2207−14Borghaei H et al. Eur J Pharmacol. 2009 Dec 25; 625(1-3): 41−54

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Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen –Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts

Kim et al. Cancer Control 2002; 9(1): 22-30; Waldmann TA. Nat Med 2003; 9(3): 269-277; Burnet FM. BMJ 1957; 1(5022): 779-786 & 841-847; Thomas ED. Nature 2012; 491(7424): 334; Kirkwood et al. CA Cancer J Clin 2012; 62(5): 309-335; George et al. J Natl Compr Canc Netw. 2011; 9(9): 1011-1018; Garbe et al. Oncologist. 2011; 16(1): 5-24; Rosenberg. Sci Transl Med 2012; 4(127): 127ps8; Cheeve et al. Clin Cancer Res 2011; 17(11): 3520-3526; Kantoff et al. N Engl J Med 2010; 363(5): 411-422; Mansh et al. Yale Biol Med 2011; 84(4): 381-389; Hodi et al. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-723.; Robert C et al. N Engl J Med 2015; 372(4): 320–330; Brahmer J et al. N Engl J Med 2015; 373(2): 123–135

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Entwicklung der CTLA-4, PD-1 und PD-L1 Checkpoint-Inhibitoren: Zulassungen in Europa

CTLA-4 = Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4; CTx = Chemotherapie MCC = Merkel-cell carcinoma; NSCLC = Non Small Cell Lung Cancer; PD-L1 = ProgrammedDeath Ligand 1; Pt = Platin; SCCHN = Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs 1. Fachinformation zu Nivolumab, Stand April 2019; 2. Fachinformation zu Ipililumab, Stand April 2019; 3. Fachinformation zu Pembrolizumab, Stand April 2019; 4. Fachinformation zu Atezolizumab, Stand April 2019; 5. Fachinformation zu Avelumab, Stand April 2019; 6. Fachinformation zu Durvalumab, Stand April 2019

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MHC = Major Histocompatibility Complex; CTLA-4 = Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4; PD-1 = Programmed Cell Death Protein 1; PD-L1 = Programmed Death Ligand 1; PD-L2 = Programmed Death Ligand 2; TCR = T-Cell ReceptorModifiziert nach Ribas N Engl J Med, 2015; 373(16): 1490-2

Blockade der PD-1- und CTLA-4-Signalwege

Datenübersicht der immunonkologischen Therapie

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OS = Overall SurvivalSchadendorf D et al. J Clin Oncol. 2015 Jun 10; 33 (17): 1889–94

• Langzeitdaten Ipilimumab von 1.861 Melanompatienten(8 Ph. II-, 2 Ph. III-, 2 Ph. IV-Studien)

Die Immunonkologie: Proof of Concept

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Gesamtanalyse der CheckMate 017 und 057: Randomisierte, globale Phase III Studien NSCLC im Stadium IIIB/IV mit einer vorangegangenen platinbasierten Chemotherapie; Follow-up 40,3 Monate (Datenerfassung bis 22. Juni 2017)NSCLC = Non Small Cell Lung Cancer; OS = Overall SurvivalThomas M et al. DGHO, 2017; Oral Presentation

CheckMate 017/057 (Gesamtanalyse): Langzeitüberleben unter Nivolumab beim NSCLC (2L)

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CheckMate 025: Langzeitüberleben unter Nivolumabversus Everolimus beim RCC (2L)

CheckMate 025: Randomisierte, globale Phase III Studie mit vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem NierenzellkarzinomOS = Overall Survival; RCC = Renal Cell CarcinomaMotzer RJ et al. N Engl J Med, 2015; 373 (19): 1803–13; Sharma P et al. IKCS, 2017; Poster Presentation; Plimack et al. IKCS, 2016; Poster Presentation

13

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CheckMate 141: Langzeitüberleben unter Nivolumabbeim SCCHN (nach Platin)

CheckMate 141: Randomisierte, globale Phase III Studie mit Nivolumab versus Investigator’s Choice (Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem SCCHN und einer Progression während oder nach einer platinbasierten TherapieOS = Overall Survival; SCCHN = Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-BereichsFerris RL et al, Oral Oncol. 2018; 81: 45–51

1515

CheckMate 238: Rezidivfreies Überleben unter Nivolumabversus Ipilimumab beim Melanom in der Adjuvanz

a Schätzung des Median aufgrund der geringen Anzahl an Patienten unter Risiko zum Zeitpunkt der Analyse nicht belastbar.CheckMate 238: Randomisierte Phase III Studie mit Nivolumab versus Ipililumab als adjuvante Therapie nach kompletter Resektion beim Melanom (Stadium III/IV) OS = Overall SurvivalWeber J et al. ASCO, 2018; Oral Presentation

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CheckMate 067: Langzeitüberleben unter Nivolumab + Ipilimumab versus Ipilimumab beim Melanom (1L)

CheckMate 067:Randomisierte, globale Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie im Vergleich gegenIpilimumab als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) MelanomsDatabase lock: Mai 24, 2017, Minimales Follow Up: 36 Monate IPI = Ipiliumab; NIVO = Nivolumab; OS = Overall SurvivalModifiziert nach Wolchok JD et al. N Engl J Med, 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709684

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CheckMate 214: Langzeitüberleben unter Nivolumab + Ipililumabversus Sunitinib beim RCC (1L) bei Patienten mit intermediärem/ ungünstigem Risikoprofil

Randomisierte Phase-III-Studie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib zur Behandlung des nicht vorbehandelten, fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms. RCC = Renal Cell Carcinoma; IPI = Ipiliumab; NIVO = Nivolumab; SUN = Sunitinib; OS = Overall SurvivalTannir NM et al. Genitourinary Cancers Symposium San Francicso, 2019; Oral Presentation #547

Immunvermittelte Nebenwirkungen und Therapiemanagement

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Eine ganzheitliche Betrachtung ist wichtig• Traditionelle Bildgebung

• Leistungsfähigkeit

• Tumor-assoziierte Symptome

• Auffälligkeiten in laboranalytischen Untersuchungen

• Tumorlast, Biopsie-Befunde

Allgemeinbefinden

Vesely et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235

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Immunvermittelte Nebenwirkungen

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Modifiziert nach: Fachinformation zu Nivolumab, aktueller Stand

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Wie äußern sich Nebenwirkungen am häufigsten? (Auftreten bei ≥ 10 % der Patienten)

30

1713 13 12

0

5

10

15

20

25

30

35

Fatigue Hautausschlag Pruritus Diarrhö Übelkeit

Fachinformation zu Nivolumab, aktueller Stand

Nivolumab: Anteil der Nebenwirkungen alle Grade in % (n = 2578)

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Wie äußern sich Nebenwirkungen am häufigsten? (Auftreten bei ≥ 10 % der Patienten)

* Genauere Details zu den Dosierungen und Anwendungsgebieten finden Sie in den aktuellen Fachinformationen zu Nivolumab und Ipililumab.Fachinformation zu Nivolumab, aktueller Stand, Fachinformation zu Ipililumab, aktueller Stand

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Auftreten und Abklingen der irAE unter Nivolumab

* Die Daten oben stehender immunvermittelter Nebenwirkungen stammen aus dem zusammengefassten Datensatz mit 2.578 Patienten, die Nivolumab3 mg/kg als Monotherapie in klinischen Studien bei den Tumorarten Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Nierenzellkarzinom, klassischesHodgkin-Lymphom, Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs und Urothelkarzinom erhielten (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation).

+ Stellt eine zensierte Beobachtung dar.

Auftreten und Abklingen von immunvermittelten Nebenwirkungen unter Nivolumab-Monotherapie (n = 2.578)*

irAE = immune-related adverse events (immunvermittelte unerwünschte Ereignisse)Modifiziert nach: Fachinformation zu Nivolumab, aktueller Stand

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Auftreten und Abklingen der irAE unter Nivolumab + Ipilimumab-Kombinationstherapie

irAE = immune-related adverse events (immunvermittelte unerwünschte Ereignisse)# Mit Ausnahme der endokrinen Nebenwirkungen + Stellt eine zensierte Beobachtung dar1. Fachinformation zu Nivolumab, aktueller Stand 2. Wolchok JD et al. N Engl J Med, 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709684.

Auftreten und Abklingen von Nebenwirkungen unter Nivolumab + Ipilimumab-Kombination (n=448, Melanom)1

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Nebenwirkungsspektrum der Strahlentherapie im Kontext der I-O-Therapie

HNO= Hals-Nasen-Ohren; I-O-Therapie= immunonkologische Therapie; RT= Strahlentherapie; NW= NebenwirkungenEigene Erfahrungen Dr. Christian Baues; Wolchok JD et al. N Engl J Med, 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709684

• Die gängigsten akuten Nebenwirkungen der Strahlentherapie (RT) treten lokal auf:– Mukositis oral, der Speise- und Luftröhre (Ösophagitis/ Tracheitis) und des HNO-Bereiches– Gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle) Nebenwirkungen– Pneumonitis– Gehirn: Müdigkeit, Hirndruck

• Die Nebenwirkungen der RT werden in akute (bis 30 Tage nach RT) und chronische (ab 30 Tage nach RT) Nebenwirkungen aufgeteilt Dies könnte für eine nachfolgende I-O-Therapie wichtig sein, da sich die NW hier zeitlich evtl. überschneiden könnten.

• Bei I-O-Therapie können NW auch noch nach Beendigung der Therapie auftreten(auch noch 2 Jahre danach)

• Daher könnten diese NW von RT und I-O zeitlich zusammen kommen, wenn die Patienten z.B. eine palliative Bestrahlung erhalten, auch wenn sie während der palliativen Bestrahlung keine I-O-Therapie mehr erhalten

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Am Beispiel der Phase-III-Studie CheckMate 067 – therapiebedingte unerwünschte Ereignisse immunvermittelter Art bei > 5% der Patienten

Sicherheitsprofil von Nivolumabund von Nivolumab + Ipilimumab

Hodi FS et al. Lancet Oncol, 2018; 19(11): 1480–92; Supplement to: Hodi FS et al. Lancet Oncol, 2018; 19(11): 1480–92

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Nivolumab + Ipilimumab(n=313)

Nivolumab(n=313)

Ipilimumab(n=311)

Anteil Patienten, %Alle

Schwere-grade

Schwere-grade3 – 4

AlleSchwere-

grade

Schwere-grade3 – 4

AlleSchwere-

grade

Schwere-grade3 – 4

Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse 95,8 56,5 84,0 19,8 85,9 27,0

Behandlungsbedingte Ereignisse die zum Therapie-abbruch geführt haben

38,7 30,7 10,5 7,3 15,4 13,5

Haut 60,4 5,8 43,8 2,2 54,7 2,9

Gastrointestinal 47,6 15,3 21,7 2,9 37,3 11,6

Hepatisch 31,6 19,8 7,3 2,6 7,4 1,6

Endokrin 32,3 5,8 15,7 1,6 11,6 2,6

Pulmonal 7,3 1,0 1,6 0,3 1,9 0,3

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Allgemeiner Algorithmus für das Management immunvermittelter Nebenwirkungen

Fachinformation zu Nivolumab, aktueller Stand Fachinformation zu Ipililumab, aktueller Stand

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Empfehlungen für die Erhebung von Laborparametern im Rahmen einer Therapie mit einem PD-1-Inhibitor

Empfohlene Tests … vorTherapiebeginn

… vor jedemZyklus

Blutbild Komplettes Blutbild / Differentialblutbild X XKlinische Chemie Elektrolyte (Na, K, Ca)

KreatininBlut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)BilirubinAminotransferasen (AST, ALT, GGT)LDH LipaseC-reaktives ProteinGlucosea

TSHb

Triiodthyronin & ThyroxinCortisol

XX

(X)XXXX

(X)(X)XX

(X)

XX

(X)XX

(X)X

(X)(X)X

(X)(X)

Serologische Tests Hepatitis A/B/CCytomegalovirusHIVEpstein-Barr-Virus

(X)(X)(X)(X)

X = Test empfohlen; (X) = Test optional.

a Glukose sollte bevorzugt durch einen Bluttest gemessen werden, kann jedoch auch als Urinanalyse als Screening für erhöhte Glukosekonzentrationen gemessen werden.b Wenn TSH unter der Therapie erhöht oder verringert ist oder eine Thyroid-Dysfunktion oder Hyophysitis vermutet wird, sollte fT3, fT4 und Cortisol gemessen werden. Eine Baseline- Messung von fT3 und fT4 sollte berücksichtigt werden.ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; BUN = Blood Urea Nitrogen; GGT = gamma-glutamyl transferase; fT3 = freies Triiodthyronin; fT4 = freies Thyroxin; TSH = Thyreoidea-stimulierendes Hormon Modifiziert nach: Eigentler TK et al. Cancer Treatment Reviews; 45 (2016) 7–18

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Infusionsregime (laut Fachinformation):Nivolumab-Monotherapie (NSCLC, cHL, SCCHN, Urothelkarzinom, Melanom, RCC)*

Behandlungsschema der Nivolumab-Monotherapie

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* Details zu den Anwendungsgebieten sowie zur Dosierung finden Sie in der Fachinformation zu Nivolumab, aktueller Stand.

Ausblick – Strahlentherapie und immunonkologische Therapie

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Immunaktivierende und -supprimierende Effekte der Strahlentherapie

CD = cluster of differentiation; DAMPs = damage-associated molecular patterns; MHC = major histocompatibility complex; PD-L1 = programmed cell death ligand-1; TGF = transforming growth factorModifiziert nach Rückert M et al. Strahlenther Onkol 2018; 194: 509–519

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• Phase I-Studie• Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC• 05/2012 – 07/2014: Einschluss von 98 Patienten und Gabe des ersten Zyklus

Pembrolizumab• 42 Patienten (43 %) erhielten irgendeine Bestrahlung (RT)

• 38 Patienten (39 %): extra-kranielle Bestrahlung• 24 Patienten (25 %): thorakale Bestrahlung

Ergebnis:• pulmonale Toxizität alle Grade: 63 % nach vorheriger RT vs. 40 % ohne vorherige RT• pulmonale Toxizität Grad ≥ 3 Lungentoxizität: 4 % nach vorheriger RT vs. 1 % ohne

vorherige RT, p = 0,44 (kein Unterschied)• längeres medianes PFs und OS nach vorheriger RT vs. ohne vorherige RT• mediane Nachbeobachtung für überlebende Patienten: 32,5 Monate (IQR 29,8 – 34,1)

KEYNOTE 001 – Effekte der vorherigen RT im fortgeschrittenen NSCLC

Shaverdian et al. Lancet 2017 Jul; 18(7): 895-903

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KEYNOTE 001 ‒ Effekte der vorherigen RT auf OS im fortgeschrittenen NSCLC

OS = Overall Survial; RT = RadiotherapieModifiziert nach Shaverdian et al. Lancet 2017 Jul; 18(7): 895-903

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• Multizentrische Phase III Studie– lokal fortgeschrittenes NSCLC mit Radiochemotherapie (RCT) und anschließender

randomisierter adjuvanter Durvalumab-Therapie (I-O-Therapie)• 713 Patienten: 2:1 Randomisierung adjuvante Durvalumab-Therapie vs. Placebo

(erste Durvalumab- bzw. Placebo-Gabe 1 – 42 Tage nach der RCT)

Ergebnisse:• Nebenwirkungen > Grad 3: 30,5 % unter Durvalumab vs. 26,1 % unter Placebo• Abbruch der Studie aufgrund von Nebenwirkungen: 15,4 % unter Durvalumab

vs. 9,8 % unter Placebo• Pneumonitis aller Grade: 33,9 % unter Durvalumab vs. 24,8 % unter Placebo• Pneumonitis Grad ≥ 3: vergleichbar zwischen beiden Gruppen

(3,4 % unter Durvalumab vs. 2,6 % unter Placebo)

PACIFIC-Trial - Einfluss der adjuvanten I-O-Therapie im lokal fortgeschrittenen NSCLC

NSCLC = Non Small Cell Lung Cancer; RCT = Radiochemotherapie; I-O-Therapie = immunonkologische TherapieAntonia et al. NEJM. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350

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PACIFIC-Trial - Einfluss der adjuvanten I-O-Therapie auf das Überleben im lokal fortgeschrittenen NSCLC

I-O-Therapie = immunonkologische TherapieModifiziert nach Antonia et al. NEJM. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350

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Stereotaktische Radiotherapie (SRS) + Anti-PD-1 (I-O) –lokale Kontrolle und Toxizitäten

• I-O + SRS bei Patienten mit Hirnmetastasen bei malignem Melanom• SRS allein (n = 13; 20 Läsionen)• SRS + I-O (n = 13; 28 Läsionen)

Ergebnisse:• lokale Kontrolle nach 6 Monaten vergleichbar

(86 % unter SRS + I-O, 80 % unter SRS)• Alle auftretenden Toxizitäten < Grad 2• Progression der Metastasen innerhalb von 3 Monaten:

– SRS: 1 von 20 (5 %) Läsionen progredient– SRS + I-O: 6 von 28 Läsionen (21 %), davon jedoch bei 4 Läsionen

Pseudoprogression; daher 2 von 28 Läsionen (7 %) progredient• In dieser Studie konnte die gleichzeitige Therapie SRS + I-O sicher durchgeführt

werden

I-O = Immunonkologie; SRS = Stereotaktische RadiotherapieTrommer-Nestler M et al. 2018

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Ausblick − was kann in Zukunft erreicht werden?

Schematische Darstellung − nicht auf eine spezifische Tumorentität übertragbarI-O = ImmunonkologieModifiziert nach Ribas A, Präsentation WCM, 2013; Ribas et al, Clin Cancer Res. 2012; 18: 336-341; Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41-viii46

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• Durch die I-O-Therapie bestehen neue sehr wirksame Therapieoptionen– Chance auf Langzeitüberleben bei vielen Entitäten

• Neue Art der Nebenwirkungen und des Therapiemanagements

• Interdisziplinäres Behandlerteam ist von Vorteil

• Rate der Nebenwirkungen steigt mit der kombinierten I-O-Therapie deutlich an

• Mono-I-O-Therapie scheint sicher mit der Radiotherapie kombiniert werden zu können– Prospektive Daten stehen aus

• Umsichtige und aufmerksame Therapieplanung und Durchführung ist notwendig

Zusammenfassung

I-O-Therapie = immunonkologische Therapie; OS = Overall SurvivalEigene Erfahrungen Dr. Christian Baues

Vielen Dank für Ihre Teilnahme!

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