1\.,.

~'

.'

f'

RCCVol. 7N"5 Octubre 1999·

RCC

.j:

Revista Colombiana de Cardiología

E;ditor. JORGE LEON GALINDO, MD '.

Co-Editores HERNANDO DEL PORTILLO CARRASCO, MD, RECTOR GONZALEZ RECAMAN; MD . ALBERTO BARON CASTAÑEDA, MD

Comité Directivo RICARDO ROZO URIBE, MD ALBERTO SUAREZ NITOLA, MD JORGE LEON GALINDO, MD CAMILO ROA AMA YA, MD LUIS A. MOYA, MD

Comité Financiero GILBERTO ESTRADA ESPINOSA, MD HERNANDO MATIZ CAMACHO, MD LUIS MOYA JIMENEZ, MD MARTIN WARTENBERG VILLEGAS, MD

Comité Asesor de Comunicaciones Internacionales RERNANDO MATIZ CAMACHO, MD JORGE REYNOLDS POMBO, Ingeniero ENRIQUE URDANETÁ HOLGUIN, MD

Coordinación Comercial y Editorial MARIA EUGENIA CALDERON BARRAZA

OCTUBRE 1999, yOLUMEN '7 NuMERO 5

Editores AsoCiados ' , HARRY ACQUATELLA,MD, Canicas JORGE ARAU.JO GRAU, MD, Cali ' , J()AQUIN ARCINIEGAS, MD, Binningham, Alabama JOSE A. BERNAL RAMIREZ, MD, New Orleans, Louisiana JUAN CONSUEGRA ZULAICA, MD, Bogotá JORG,E CHEIRIF BERKSTEIN, MD, Dalias, Texas .MAURICIODUQUE, MI;>, Medellín, EDUARDO ESCORCIA RAMIREZ MD, Medellín ABEL GlRALDO ECHEVERRI, MD, Manizales " ANTONIO GOITO M. Jr., MD, New York, NY

.,JOSEF. GUADALAJARA, MD, México, DF FRED E. HUSSERL; MD; New Orleans, Louisiana BUOY K. KHANDHERIA, MD. Rochester, Minnesota JOSEPH KISSLO,MD, Durham, North Carolina JOSEPH F. MALOUF, MD, Jacksonville, Florida FRANZ MESSERLI, MD. New Orlea.ns, Louisiana CARLOS MORILLO,MD, Bucaramanga' DARlO MORON, MD, Cartagena JOSEPH MURGO, MD. San Antonio, Texas PASTOR OLA YA, MD, Cali ANTONIO RA:t\,UREZ GONZALEZ, MD, Medellín. GUSTAVO RES TREPO URIBE; MD, Bogotá GUSTAVO RINCON, MD, Cleveland, Ohio JORGE REYNOLDS, ING. ELEC., Bogotá EDMOND SAAIBI SEIFER, MD, Bucaramarrga ENRIQUE URDANET A H0LGUIN, MD, Bogotá MANUEL URINA DAZA, MD, Barranquilla ALBERTO VEJARANO LA VERDE, MD, Bogotá ADOLFO VERA DELGADO, MD,Cali CARLOS VILLALBA GOMEZ, MD, Barranquilla, MARTIN WATENBERG VILLEGAS, MD, Cali HUMBERTO J. VIDAILLET, Jr, MD, Marshfield, WI HECTOR O. VENTURA, MD, New Orleans, Louisiana

Las opiniones expresadas en los artículos firmados son las de los autores y no coinciden necesariamente con las de los directores o los editores de la Revista Colombiana de Cardiología~ Las suger~nciasdiagnósticas o terapeúticas, como elección de productos, dosificación y métodos de empleo corresponden a la experiencia y al criterio' de los autores . ...

'?;;3 -

La Revista Colombiana de Cardiología es una publicación periódiCa de la Sociedad Colombiana de Cardiología.

Tarifa Postal Reducida No. 919 de la Administración Postal Nacional - ISSN 0120-5633

Todos los textos incluidos en la Revista Colombiana de Cardiología están protegidos por derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser producida por cualquier medio, mecániCo ~ electrónico, sin el permiso escrito del Editor.

(.

RCCVol. 7N"5 Octubre 1999

RCC

II

Revista Colombiana de Cardiología

OCTUBRE 1999 VOLUMEN 7 NUMERO 5

Sociedad Colombiana de Cardiología Junta Directiva 1997-1999

PreSidente:

Primer Vicepresidente:

Segundo Vicepresidente:

Secretario:

Tesorero:

Fiscal:

Capítulo Antioquia:

Capítulo Atlántico:

Capítulo Bolívar:

Capítulo Central:

Capítulo Eje Cafetero:

Capítulo Santanderes:

Capítulo Sur Occidente:

Delegado de USCAS:

RICARDO ROZO URIBE

ALONSO MERCHAN VILLAMIZAR

JAIME CALDERON HERRERA

MARGARITA BLANCO DE ESCOBAR

MAURICIO PINEDA CORREA

DANIEL CHAlRRIA GARCIA

SEBASTIAN VELEZ PELAEZ

MIGUEL URINA TRIANA

DARlO MORON DIAZ

ALBERTO BARON CASTAÑEDA

HERNAN RAMlREZ MOROS

HECTOR HERNANDEZ GALLO

ADOLFO VERA DELGADO

GUSTA VO RES TREPO MOLINA

CORRESPONDENCIA: JORGE LEON GALINDO, MD (Editor)

REVISTACOLOMBlANADECARDIOLOGIA SOCIEDAD COLOMBIANA DECARDIOLOGIA

Avenida 9" No. 126 - 18/30 Of. 201 - 202 Teléfonos y Fax: (571) 523 0012 - 5231650 - 5231151 - 5231640 - 523 0044

E-Mail Revista: revista@cardiocolombia.org E-Mail Sociedad: socardio@cardiocolombia.org

http://www.cardiocolombia.org Apartado: 1875

SANTAFE DE BOGOTA, D.C., COLOMBIA

RCCVol. 7 N"5 Octubre 1999

RCC

Revista Colombiana de Cardiología

IV

OCTUBRE 1999 VOLUMEN 7 NUMERO 5

Editor invitado

Menopausia y enfermedad cardiovascular Adolfo Vera Delgado, MD ................................................................................................................................ " .... ; .... , ..... 391

Cardiología del adulto

Trabajos libres

Impacto del uso de anticuerpos antiendotelina 1 sobre la estenosis arterial coronaria secundaria a barotrauma con balón en porcinos M. Pineda, MD; D. Echeverri, MD; O. Corzo, MD; .J. La Torre, MD; ML Arias, G. Santamaría,M. Ibañez, C. Hernández, C. Muñoz, ...................................................................... 394

Revisión de Temas

Respuesta inflamatoria sistémica post-circulación extracorpórea Mauricio A. Zurita R., MD; José D. Rincón, MD .................................................................................................................... 404

Segunda harmónica para "Dummies" Pastor Olaya R., MD; Jairo Sánchez B., MD; Hector Villarraga R., MD .................................................................................. 412

Estudio de cohortes Javier Eslava, MD; P. Latorre, MD ....................................................................................................................................... 417

Presentación de casos

Reporte de un caso de ablación con radiofrecuencia de una vía "Nodo ventricular" (Mahaim) Eduardo Medina D., MD; Mauricio Duque R., MD; William Uribe A., MD ............................................................................... 426

RCCVol. 7N°5 Octubre 1999

RCC

391

Revista Colombiana de Cardiología

OCTUBRE 1999 VOLUMEN 7 NUMERO 5

EDITOR INVITADO

MENOPAUSIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

El cuidado primario de las condiciones médicas, no ginecológicas ni obstétricas, qúe afectan la salud de la mujer en las diferentes etapas de su vida, con sus particularidades epidemiológicas y clínicas, y los numerosos factores que pueden impactar favorable o negativamente la evolución de esas condiciones, compete de manera directa y absoluta al internista, pero compromete de manera significativa al cardiólogo acuciosO que debe integrar un conocimiento importante de la fisiología del climaterio con una comprensión global de las patologías vasculares asociadas.

Es sabido que, a pesar del indudable impacto que las campañas masivas de información han tenido sobre detección y prevención primaria de factores de riesgo cardiovascular en la población general, la morbi­mortalidad atribuible a la aterosclerosis y sus epifenómenos continúa liderando de manera agresiva las estadísticas de Occidente, tanto en hombres como en mujeres.

Infortunadamente, las mujeres fueron también discriminadas en los aspectos de investigación médica. Antes de 1990 ni siquiera eran consideradas para propósitos de ensayos clínicos por el concepto equívoco de una menor prevalencia de coronariopatía en la premenopausia, y esa tendencia histórica de estudiar sólo al hombre como sujeto de investigación se mantuvo inmodificable hasta que las mujeres investigadoras hicieron valer los derechos de sus congéneres.

En la última década ha sido gratificante constatar un incremento definido en el interés del médico por documentar apropiadamente parámetros objetivos en la evaluación de los síndromes de dolor torácico en la mujer, al punto de generar procedimientos diagnósticos invasivos 'proporcionalmente equiparables a los realizados en el hombre: hoy se han duplicado las arteriografías coronarias y se han triplicado las revascularizaciones miocárdicas quirúrgicas o por angioplastia en un segmento poblacional tan vulnerable como es el de la mujer perimenopáusica () post-menopáusica.

Sabemos que 1 de cada 3 mujeres mueren de enfermedad cardiovascular y sólo 1 de cada 25 por cáncer de mama: sin embargo, menos del 8% de la población femenina de USA identifica la enfemiedad coronaria (230.000 muertes/año por infarto águdo del miocardio -IMA) y cerebrovascular (87.000 muertes/año por accjdente vascular cerebral - A Ve) como su principal problema de salud. Un porcentaje muy superior de mujeres considera el cáncer mamario y cérvico-uterino como su mayor amenaza.

En el último año, menos de un 15% de mujeres accedió a cualquier tipo de información sobre enfermedad cardiovascular en una consulta médica. A pesar de esas preocupantes cifras, los médicos hemos fallado en subestimar su verdadera significancia y, en consecUlincia, no hemos privilegiado a la mujer con un diseño de estrategias óptimas para reducir el riesgo cardiovascular, en prevención primaria y secundaria, con la terapia

392 VERA EDITOR INVITADO

RCCVol. 7N"5 Octubre 1999

de reemplazo hormonal. Sólo a partir de 1993 la FDA conmina a los investigadores para que se incluyan las mujeres en los estudios de evaluación de medicamentos. Previamente, en 1990, un mandato del Congreso de USA a los Institutos Nacionales de Salud, había hecho lo propio para que se las incluyera en todo proyecto de investigación, enfatizando diferencias de género y edad, al comparar resultados con procedimientos diagnósticos e intervenciones terapéuticas invasivas.

Por ejemplo, la prueba de esfuerzo convencional arroja un número de resultados falsos positivos 3 veces más frecuente en mujeres que en hombres (21 % vs. 7%). Las mujeres que hacen un IMA se mueren más frecuentemente que los hombres; si sobreviven al IMA, les va peor en su evolución y, si se someten a revascularización miocárdica, la mortalidad operatoria se duplica (7.1% vs. 3.3%), principalmente por falla cardíaca y por sangrado. El riesgo de hemorragia intracerebral por trombolisis con rt-PA es muy superior en mujeres que en hombres (1.6% vs. 0.3%), probablemente asociado con hipertensión, mayor edad y menor peso corporal, que son más prevalentes en mujeres.

Las manifestaciones clínicas de enfermedad coronaria son predominantemente de mujeres añosas, con una prevalencia aproximada del 35% en mujeres de 55 a 64 años y del 55% en mayores de 75 años. En mujeres sobrevivientes de unA VC después de los 55 años, el 60% sufren alguna forma de incapa~idadfisica y/o laboral. En la post-menopausia, el riesgo de la mujer hipertensa que sufre una catástrofe vascular (ataque cardíaco, muerte súbita, AVC, etc), es igual de alto o aún excede el del hombre hipertenso.

Con la menopausia no sólo se incrementa la prevalencia de hipertensión, sino que se acelera el desarrollo de otros factores de riesgo cardiovascular tales como resistencia a la insulina, dislipoproteinemia, obesidad; mujeres que han sufrido ooforeetomía bilateral, sin terapia de reemplazo hormonal subsecuente, experimentan riesgo inusualmente elevado de aterosclerosis acelerada.

La terapia de reemplazo estrogénico ejerce su efecto benéfico modificando favorablemente el perfil lipídico (30-50% del efecto cardioprotector, disminuyendo LDL-C, e incrementando subfracciónHDL-2 y disminuyendo Lp (a), aunque eventualmente pueda elevar triglicéridos sin impacto clínico relevante (moléculas grandes de VLDL ricas en triglicéridos, catabolizadas por el hígado), la insulinoresistencia y disminuida secreción total de insulina (preferentemente con las preparaciones transdérmicas ), y los factores trombogénicos o de hipercoagulabilidad (factor VII, fibrinógeno, activador del plasminógeno tisular); pacientes con alto tenor estrogénico tienen un mayor potencialfibrinolítico (menor PAI-1).

A diferencia de la contracepéión oral, en la que los estrógenos pueden ejercer un efecto procoagulante de manera dosis-dependiente, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) tiene sólo un efecto menor disminuyendo tiempo de protrombina, incrementando actividad fibrinolítica, sin efecto sobre la generación de fibrina. No habría, por tanto, asociación entre TRH y trombosis venosa o tromboembolismo. Por el contrario, la TRH parece tener un efecto benéfico en el balance coagulación/fibrinolisis, y puede beneficiar el sistema cardiovascular al inducir actividad fibrinolítica, sin afectar coagulación.

Adicionalmente, los estrógenos sintéticos suministrados en dosis no fisiológicas para contracepción oral, incrementan riesgo cardiovascular al elevar triglicéridos, presión arterial, niveles de insulina y los ya mencionados factores de coagulación; los progestágenos sintéticos, por su parte, son androgénicos y aumentan más aún el riesgo cardiovascular si se suministran en combinación con estrógenos a mujeres fumadoras, mayores de 35 años y con sobrepeso.

Recuérdese y enfatícese la distribución androide de la grasa corporal más que la grasa corporal total, como particularmente relevante para riesgo cardiovascular. La terapia estrogénica favorece la distribución armoniosamente ginecoide de esa grasa y disminuye riesgo de enfermedad coronaria.

Finalmente, la estrógeno-terapia parecería modular favorablemente la hipertensión mediada por renina, al incrementar la actividad de óxido nítrico derivado de endotelio (FRDE), lo cual contribuye a abatir

.~.

F..~ -"

;&

RCCVol. 7 N°S Octubre 1999

VERA EDITOR INVITADO

393

resistencias vasculares periféricas con incremento secuencial de flujo sanguíneo en lechos de corazón, cerebro y riñón, amén de órganos reproductores. Otros mecanismos involucrados en la "elajación de arterias coronarias inducida por estrógenos implicaría nuevamente al endotelio mediante un efecto antioxidante directo, calcio-antagonismo, e inhibición de agentes constrictores tipo endotelina, angiotensina II y actividad de ECA, inhibición de aterogénesis al dis'minuir peroxidación lipídica y migración de células de músculo liso y fibras de colágeno.

En conclusión, debemos corregir el error de muchas décadas de olvido en las que hemos prestado muy poca atención a la salud cardiovascular de la mujer. Si bien la enfermed.ad coronaria ocasiona 5 veces mayor mortalidad en hombres que en mujeres en su cuarta década de vida, esa disparidad desaparece en las décadas de la post-menopausia, aunque de todas formas la incidencia de enfermedad coronaria en la mujer nunca llegue a igualar la incidencia en hombres a cualquier edad.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

·c 13.

14.

15.

16.

Adolfo Vera Delgado, MD, HFACP

Lecturas Recomendadas

Swa1es JO, Cardiovascular Complications and the Menopause, in HYPERTENSlON IN POSTMENOPAUSAL WOMEN, Franz Messerli, editor; Maree1 Dekker., 1996, 139-147 .

Hsia JA, Cardiovaseular Diseases in Women, in Women 's Health lssues, Part 1, THE MEDlCAL CLINlCS OF NORTH AMERlCA., 1998.

HennekensCH, RiskFaetorsforCoronary HeartDiseasein Women, in HEART DISEASE IN WOMEN, NanetteK. Wenger, editor, CARDIOLOGY CLINICS, 1998,16 (1),1-8

Collins P., Beale CM, THE CARDIOPROTECTIVE ROLE OF HRT, 1996. The Parthenon Publishing Group, pp 9-54

. Manhem K, Cardiovaseular Riskin Postmenopausal Women: wath isknown and whatis unknown, in HYPERTENSION IN POSTMENOPAUSAL WOMEN, M, Safar, editor; Springer-Verlag, 1994,3-13

Oparil S. Cardiovascular Disease in Women, in HYPERTENSION AFTER MENOPAUSE, Stimp1e M, Zanchetti A, editors, Walterde Gruyter 1997,3-19.

Eaker E. ChesebroJ. (1993). Cardiovasculardiseasein women. Circulation. 88,1999-2009

GiIligan DM, Badar DM, PanzaJA, (1994). Acute vasculareffeetsof strogen inPostmenopausal women. Circulation. 90,786-791

WiIliams JK, Adams MR, (1990). Estrogen modulates responses of atherosclerotic coronary arteries. Cireulation. 81,1680-1687

Williams JK. Adams MR. (1992). Short-term administration of strogen and vaseularresponses of atherosc1erotic coronary arteries. JACC. 20.452-457

Mende1sohn ME. Karas RH. (1994). Estrogen and the blood vesse1 wall. Curro Opino Cardiol. 9. 619-626

Ryne SM. Goldberger AL. (1994). Gender-and age-related differences in heratrate dynamies: are women more eomplex than men? JACC. 24.1700-1707

Grady D. Rubin SM. (1992). Hormone therapy to prevent disease and prolong life' in disease and pro10ng life in postmenopausa1 women. Ann. Intern. Med. 117.1016-1037.

Herrington DM. Furberg CD. (1999). Hormone therapy: time forrp1acement? Eur. HeartJ. 20.1285-1286

Belchetz PE. (1994). Hormonal treatment ofpostmenopausal women. N. Engl. J. Med. 330.1062-1071

Rosano GMC. Poole-Wilson P A. (1995). Syndrome X in women is associated with estrogen deficiency. Eur. HeartJ. 16.610-614

394 RCCVol. 7N"5 Octubre 1999

CARDIOLOGIA DEL ADULTO - TRABAJOS LIBRES

Impacto del uso de anticuerposantiendotelina 1 sobre la estenosis arterial coronaria secundaria a barotrauma con balón en porcinos

M.PINEDA, MD; D.ECHEVERRI, MD; O. CORZO,MD; J. LATORRE, MI );ML ARIAS, G. SANTAMARIA; M IBAÑEZ; C. HERNANDEZ; C. MUÑOZ.

Santafé de Bogotá, D.C., Colombia.

Lareestenosis coronaria (RC) después de angioplastia es un problema de salud pública, que implica un altisimo costo. Los mecanismos son: a) trombosis, b )Retroceso elástico, c) Remodelación, d) Hiperplasia intimal.

Los tres primeros han sido contrarestados por el uso de stents, antiagregantes plaquetarios y de los inhibidores de la glucoproteina IIb/llla, sin una disminución importante de la reestenosis coronaria. La hiperplasia intimal se ha atribuido a sustancias como los factores de crecimiento, la angiotensina 11 y la endotelina 1. Los 2 primeros han sido bloqueados en forma moderada sin impacto sobre la reestenosis coronaria.

Material y Metodos: Se realizó angioplastia coronaria (ACTP) a 2 grupos de cerdos: Grupo 1: sometidos a la inyección intracoronaria de 1 mgrlkg de peso de anticuerpos policlonales contra la Endo­telina 1 y Grupo 11 sometidos a la inyección intracoronaria de placebo. Se observaron durante 4 semanas y luego se sacrificaron para obtener cortes de las arterias coronarias en segmentos traumatizado y no traumatizados con balón (proximal y distal); los cortes se sometieron a la evaluación del Score de Schwartz para trauma arterial y al análisis histomorfométrico de los diversos diámetros y áreas arteriales y las diversas capas vasculares. Se evalua­ron 47 especímenes arteriales, 23 en el grupo I y 24 en el grupo 11.

Resultados: No hubo diferencia significativa entre los resultados en diámetro luminal, diámetro del vaso,

Instituto de Cardiología, Fundación Cardioinfantil, Santafé de Bogotá, Colombia.

Correspondencia: Mauricio Pineda, MD, calle 163 A No. 28-60, Tel. 6791192, FAX: 6717506, Santafé de Bogotá, Colombia ..

Coronary restenosis (CR) after angioplasty PTCA is a public héalth problem, that involves a very high expenses. The mechanisms are: thrombosis, elastic recoil, remodeling, intimal hyperplasia.

The first three have been blocked with the use of stents, platelet antiaggregants and glycoprotein IIb/ lIla inhibitors, without an important impact on the coronary restenosis. The intimal hyperplasia has been attributed to substances such as growingfactors, angiotensin 11 and endothelin l. The first two have been blocked in a moderate way without impact over coronary restenosis.

Material and Methods: Coronary angioplasty (PTCA) was performed in 2 groups ofpigs: Group 1: subjected to an intracoronary injection'of 1mgrlkg weight ofpolyclonyal antibodies against Endothelin I and Group 2: subjected to an intracoronary injection ofplacebo. They were in observation during 4 weeks, and afterwards they were sacrificed in orderto obtain sections of the coronary arteries in traumatized and non traumatized segments with baUoon (proximal and distal); the sections were evaluated through the Schwartz Score for artery trauma and to histomorphometric analysis ofthe diverse diameters and artery areas and different vascular layers. Forty seven arterial speCimens \Vere evaluated, 23 of group I and 24 of group 11.

Results: There wasnosignificantdifference between the results inluminal·diameter, vessel diameter, lumen area, middle layer area, adventitia area between both groups.

A significantdifference in the neointimal area (NIA) between both groups was found, being less on group

RCCVol. 7N°5 Octubre 1999

área del lumén, área de la capa media, área de hn adventicia entre ambos grupos.

Se encontró una disminución muy significativa del área de la neointima (ANI) entre ambos grupos, siendo menor en el grupo I (0.89 ± 0.34 Vs 1.53+ 1.16 P <0,028) que se hace mayoral analizar los especímenes con Score II en ambos grupos (P<O.OOOOOI). Los índices de ANIIárea lumén y ANIIárea del vaso son también significativamente menores en el grupo l.

Conclusión: El uso intracoronario de anticuerpos antiendotelina 1, inmediatamente antes de la angioplastia en cerdos, previene el crecimiento de la neointima como respuesta al trauma arterial, esto sugiere un papel patogénico de la Endotelina 1 en la reacción arterial y probablemente en la reestenosis coronaria.

Introducción

La angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) fue iniciada en 1977 por Andreas Gruentzig y se ha popularizado como una alternativa segura y poco traumática de tratamiento de la insuficiencia coronaria; su uso se ha incrementado en forma casi geométrica hasta los niveles actuales de casi 2 millones de casos por año en el mundo, superando ya el número de casos de revascularización miocardica quirúrgica (2).

Pero a pesar de ser una técnica con más de 20 años de uso, que se ha ido perfeccionando en forma asombrosa tanto en los materiales usados, como en las habilidades de quienes la realizan, y habida cuenta de que las indicacio­nes han cambiado, la re-estenosis (RE), es decir, la reaparición de la obstrucción coronaria significativa, que tiene lugar entre los días 8 y 180 después del procedi­miento con mas frecuencia, continúa siendo el talón de Aquiles de la ACTP, presentándose hasta en un 50% de los casos.

Poco sabemos aún del mecanismo íntimo que desen­cadena la RE; 10& estudios clínicos han encontrado que el sexo femenino, la historia previa de diabetes mellitus, de angina inestable o lesión crítica proximal de la descen­dente anterior, son factores predictivos fuertes para la aparición de RE post-ACTP; sin embargo, se ha visto también en estudios clínicos que si luego del procedi-

PINEDA Y COLS. 395

IMPACTO DEL uso DE ANTICUERPOS ...

1 (0.89 ± .034. Vs 1.53 ±1.16 p< 0,028) thatbecomes greater when we analize the specimens With Score II in both groups (P< 0.000001). The values ofthe NW lumen area and NWvessel area are also significantly lesser on group l.

Conclusion: The' use of intracoronary antiendothelin lantibodies,just before the angioplasty in pigs, prevents the growth ofneointima as response to the arterial trauma; this suggests a pathogenic role of endothelin I in the arterial reaction to traUl~a and probably in the coronary restenosis. It must be tested With monoclonal antiendothelin 1 Antibodies in a longer observational time (12 weeks ), in a double blind fashion.

(Rev. Col. Cardiol. 1999; 7: 394-403

miento hay resultado subóptimo (lesión residual inayor del 20%), disección, trombos o gradiente de presión translesional, se presenta con mayorfrecuenciareoclusión coronaria y RE.

Se han invocado tres posibles mecanismos en la aparición de RE:

A) Estado crónico de hipercoagulabilidad local que se inicia desde el procedimiento mismo, con la ruptura de la placa con el balón, la denudación endotelial, la exposición de la membrana basal endotelial con cargas positivas y rica en colágeno, lo cual desencadena una agregación plaquetaria y la formación de un trombo rico' en plaquetas, mediada principalmente por glucoproteína , I1B1IllA, pero en la cual participan también el tromboxano A2, la trombina' y leucotrienos. Dicha agregacion plaquetaria estimula mediante linfoquinas e integrinas la aposición de leucocitos y macrófagos que producen más integrinas y factores de crecimiento, interleukinas, etc, y favorecen una verdadera reacción inflamatoria que tien-

, de a engrosar la pared arterial a expensas de la luz del vaso.

Este mecanismo sería responsable de la RE a mediano, plazo. Actualmente la agregación plaquetaria postACTP se bloquea en forma efectiva con inhibidores de la GP IffillllA (tirofiban, abciximab, etc.), inhibidores de la síntesis de TXA2 e inhibidores del ADP plaquetario

396 PINEDA Y COLS. IMPACTO DEL USO DE ANTICUERPOS ...

(aspirina, ticlopidina,clopidogrel, etc.) con poco impac­to sobre la tasa total de RE.

B) El segundo mecanismo invocado, responsable pro­bablemente de RE temprana, es el retroceso elástico de la pared arterial, es decir, la recuperación del estado previo donde hay menor tensión de la pared del vaso, debido a las propiedades elásticas de sus capas. Este proceso se ha logrado bloquear en forma satisfactoria con el uso cada vez mayor de los stents coronarios, prótesis intravascul~es que se implantan en el sitio dilatado y mantienen con su fuerza radial la nueva geometría vasculár. Sin embargo, los stents han producido una reducción modesta de la tasa de RE, e inclusive hay cada vez más frecuentemente re­estenosis intrastent.

C) Por último se ha invocado la hiperplasia de la íntima con hipertrofia de la capa media como responsable de la RE. Dicha reacción puede ocurrir a expensas de una previa ausencia de factorrelajante derivado del endotelio

. (oxido nítrico, NO) en el segmento enfermo,. (1, 3, 4, 5, 6) el cual, como se sabe, no es solamente un potente vasodilatador, sino también un potente inhibidor del crecimiento y la proliferación celular, de la coagulación y la agregación plaquetaria y de la migración celular, especialmente células de musculo liso.

Pero una dieta rica en L-arginina, precursor de la síntesis del NO, o el reemplazo farmacológico con donadores de NO han sido ineficaces para impedir la hiperplasia de las capas arteriales, lo cual hace concluir que hay otros mecanismos implicados, probablemente un estímulo muy potente de la proliferación y migración . celular. Las sustancias actualmente conocidas que tienen la capacidad de proliferación y migración celular son:

~AngiotensinaIl,lacualesinclusivemitogénica,pero

cuyo bloqueo tiene un impacto prácticamente nulo sobre la tasa de RE.

- Factores de crecimiento (derivados de plaquetas, leucocitos, insulina, epidérmico, factor de necrosis tumoral, etc.). Su bloqueo con somatostatina ha mostrado resulta­dos contradictorios, siendo los mejores con la infusión parenteral crónica continua. En la actualidad nuestro grupo lleva a cabo un trabajo para evaluar la acción del ocreotido de somatostatina y su impacto en la reacción miointimal post barotrauma con balón en porcinos.

Los factores de crecimiento son estimulados por la presencia de macrófagos, monocitos, leucocitos y

RCCVol. 7N"5 Octubre 1999

plaquetas, ausencia de NO, prostaciclina y factor hiperpolarizante derivado del endotelio (FHED).

- Endotelina 1.

Marco teórico

La endotelina (ET) fue descubierta en 1988 por Yanagisawa (5,7). Es el vasoconstrictor más potente que se conoce O O veces más que la angiotensina I1). Es un polipéptido de 21 aminoácidos similar a la safarotoxina, componente principal del veneno del aspid (ofidio que mató a Cleopatra).

Tiene una vida media de 77 segundos en el plasma y está sujetá a una secreción autocrina continua. Dicha . secreción se realiza en la célula endotelial, tanto luminal (fracción que esta reflejada en la concentración plasmática) como abluminalmente, siendoesta última la secrecion más importante y que no se ve reflejada en la concentración plasmatica .

Se conocen cuatro isoformas de la ET, cada una codificada por un gen diferente, pero la más importante es la ET 1 conocida como endotelina humano-porcina. El precursor es la preproendotelina, péptido de 203 arninoacidos que es clivada a proendotelina (más conoci­da como big Endothelin) de 92 aminoácidos por una endopeptidasa que es bloqueada por el péptido atrial natriurético (PAN). Posteriormente por acción de la enzima convertidora de endotelina (ECE) (34) se realiza la partición a la forma más activa de 21 aminoácidos. Todas tienen efectos hemodinárnicos, aunque menores en los dos precursores .

El gen de la preproendotelina es regulado porun RNA (10) mensajero que es sensible a glucosa, interleukina 1 , factores de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) e insulina (IDGF), vasopresina, estrés de rozamiento catecolaminas, calcio, trombina, HDL, angiotensina I1, nicotina, hipoxia, radicales libres, compresión vascular. A su vez es inhibido por nitratos, anticálcicos, GMPc, AMPc, metaloproteasas, fosaramidon, pepstatinas.

El mecanismo de acción de laET1 se ejerce a través de receptores, todos acoplados a proteina G, fosfolipasa C, y proteinkinasa C. Hay dos tipos de receptores (11, 12):

ET A: Receptores para ET1 en músculo liso, que al ser estimulados producen contracción muscular potente y proliferación celular.

, RCC Vol. 7 N"5 Octubre 1999

ETB: Receptores en las células endoteliales con afini ~ dad por todas las endotelinas. Al ser estimulados produ­cen vasodilatación inicial; liberación de NO y l\,lego vasoconstricción por producción de ET. Estimulan la agregación plaquetaria.

La unión de la ET (13) al receptor estimula la activa­ción de 1 proteína G, se activa la fosfolipasa C que libera inositol trifosfato, precursor del A TP, el cual aumenta el calcio intracelular y favorece la fosforilación de la cade­na liviana de miosina y contracción celular, con la subsiguiente vasoconstricción. Por otro lado, lafosfolipasa C libera diacilglicerol, el cual activa la proteinkinasa C, que también aumenta el calcio intracelular mediante la activación de laATPasa de Na-Ca (7, 18,21,22,31,35).

Las acciones conocidas de la ETl son:

- Aumento del calcio intracelular

- Inotropismo positivo (28)

- Aumento de la presión arterial (26)

- Vasoconstricción directa

- Disminución del umbral de fiQrilación ventricular (arritmogénica)

-Mitogenesis

- Facilita la apoptosis y remodelación vascular

, - Aumenta la secreción de moléculas de adherencia (VCAM)

- Estimula la infiltración de macrófagos (23)

- Aumenta la entrada de LDL oxidado a la celula endotelial (aterogénica)

- Citotoxicidad

- Aumenta la proliferación y migración del músculo liso

- Aumenta la síntesis de elastina, colágeno y glucosaminoglicanos

- Contracción del músculo liso bronquial, uterino, ileal

- Aumento in vitro de la diapedesis de 'leucocito~ y fibroblastos

, PINEDA Y COLS. 397

IMPACTO DEL USO DE ANTICUERPOS",

- Aumenta la frecuencia cardíaca

- Activa la fracción c3, c5 del complemento

- Aumenta la expresión de genes C-myc y C-fos

Estos efectos son dosis dependiente y aunque la ET1 actúa sobre arterias, venas y linfáticos, su efecto máximo es sobre las arterias coronarias subendocárdicas.

La concentración plasmática de ET1 normal es de 1.8+/-,- 0.4 pmoles/lt. Existe extracción renal yprineipal-

, mente pulmonar, Dicha concentracióri se duplica nor­malmente al sentarse o pararse y regresa alo normal en 5 minutos, apareciendo otro pico menor'a los 30 minutos. Este reflejo normal se pierde en insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica, y otras patologías que cursan con aumerito de la concentración plasmática de ET1, como son (17, 20, 25):

- Toxicidad por ciclosporina

- Accidente cerebro-vascular

- Stress

~ Shock de cualquier origen

- Hipertensión pulmonar

-Asma

- Depresión endógena - Colon irritable

- Hipertensión arterial sistémica

- Ductus arterioso persistente

-Vaso espasmo después de hemorragia subaracnoidea

Omland y cols. (14) encOntraron en 142 pacientes post infarto agudo del miocardio que los niveles plasmáticos de ET1 en el día 3 se correlacionaron en forma estadistícamente significativa (p < 0,0001) con la mor­talidad a un año.

Se han informado en la literatura estudios en arterias sometidas a trauma con balón tratadas con diversos tipos' de antagonistas o inhibidores de los receptores de ET. Douglas y cols. (8, 9) encontraron que la inhibición de ambos tipos de receptores ET A Y ETB con antagonistas mixtos (SB209i70) administrados en forma crónica,

" ,

398 PINEDA Y COLS. IMPACro DEL USO DE ANTICUERPOS ...

prevenían la aparición de hiperplasiaintimal en carótidas de ratas, lo cual no se previno con el uso de BQ 123, que es antagonista selectivo de los receptores ET A. Los mismos autores observaron que luego del barotrauma arterial, los niveles de ECE, ET1 y el mRNA de los receptores ET Ay ETB se incrementan en forma aprecia­ble, lo cual puede indicar que' ambos tipos de receptores, laECE y la ET1 desempeñan un papel patogénico activo enlaneoformación intima!. Los niveles de ECE comien­zan a elevarse a las 6 horas luego del trauma y permane­cen altos hasta 36 horas, logrando aumentos hasta de dos veces lo normal. El mRNA de los receptores ETB se eleva de 11 a 15 veces del día 1 al3,elmRNAdelosreceptores ET A se eleva de 20 a 24 veces del día 3 al7 y el mRNA de Preproendotelina se eleva hasta dos veces lo normal hasta el día 7 post - trauma.

Gratton y cols. (11) caracterizaron los receptores de ET y la ECE. Encontraron que los receptores ETB estimulan la producción de prostaciclina en pulmón de conejos, la cual es bloqueada casi completamente por el uso de BQ 788, el IRL 25001, el IRL 1038 que son inhibidores selectivos de los ETB. Se encontró que dichas sustancias tienen propiedades vasculoprotectoras, al igual que los antagonistas selectivos de los receptores ETA como son el BQ123, elFR 139317 yel PD 151242. También los inhibidores mixtos como el Bosentan, el RD462005 yel PD 142893 han demostrado efectos protectores a nivel renal (15, 16,29, 30, 35, 36, 37).

Sin embargo, (27) los resultados con ninguna de estas sustancias han sido contundentes, posiblemente porinca­pacidad para alcanzar los receptores ET A del músculo liso en forma completa atravesando la membrana basal del vaso, por dOsis insuficiente para inhibir la prolifera­ción celular pero no los efectos hemodinámicos de la ET1 o por inhibición solamente temporal de los receptores.

Materiales y métodos

Con el propósito de demostrar una reducción en la respuesta miointimal al barotrauma, con el uso de anticuerpos contra la endotelina en coronarias de cerdos previamente sanos y si la infusión intracoronaria de anticuerpos tipo inmunoglobulina contra la endotelina 1 luego de la producción de barotrauma con balón de angioplastia, previene la aparición de hiperplasia intimal secundaria y el engrosamiento de la capa media arterial, se realizó una observación experimental prospectiva, longitudinal y correlacional, en cerdos, raza Landrace

RCCVol. 7N°5 Octubre 1999

y orkshire, de 3 meses y peso de 25 a 40 kg de ambos sexos.

Criterios de inclusión: Ingresaron al estudio aquellos especímenes arteriales a los cuales se les logró realizar barotrauma arterial sin complicaciones graves que per­mitan un seguimiento clínico e histológico al cabo de 4 semanas.

Criterios de exclusión: No ingresaran aquellos cerdos que pesaron menos de 25 kg o más de 40 kg, con alguna enfermedad intercurrente grave o infección enel sitio de punción.

Motivos para salir del estudio: Salieron del estudio aquellos especímenes a los cuales no se les pudo realizar barotrauma en forma exitosa (13) o con complicaciones graves del procedimiento como oclusión total del vaso, disección arterial, infarto, o que los estudios angiográficos o histológicos no sean de buena calidad.

Advertencias: Los cerdos se mantuvieron en ayunas por 6 horas antes del procedimiento. La angioplastia se realizó con las técnicas de asepsia usuales en pacientes humanos y sometidos a analgesia y anestesia adecuadas. Se siguieron las pautas del Ministerio de Salud de la República de Colombia para la Investigación Biomédica, Resolución No. 008430 de octubre de 1993. Después de finalizar la observación, cada animal fue sometido a eutanasia con sobredosis de pentotal sódico y el cadáver cremado en las instalaciones de la Facultad de Veterina­tia de la universidad de La Salle en Santafé de Bogotá.

Se realizó ACTP con balón a 60 especímenes arteriales de 20 cerdoS anestesiados previamente con ketamina a 15 mg/kg IV, diazepam 3 mg IV y atropina 0,3 mg IV. Y bajo monitoreo electrocardiográfico y de tensión arterial en forma continua. La ACTP se realizó porp~nción femoral por la técnica de Seldinger con balón diádletro 3,5 mm o 4,0 mm para obtener una relación arterialbalón de 1.3-1.5/1 y un score de trauma de 11 o III. El procedimiento se llevó a cabo previa asepsia con la misma técnica de ACTP aceptada mundialmente en humanos. Para ello se utilizó un equipo de angiografía General Electric en el Laboratorio de Hemodinamiadel Instituto de Cardiología de la Fundación Cardioinfantil dedicado específicamente para investigación animal.

Previamente a la ACTP se realizó angiografía corona­ria selectiva con medio de contraste yodado a través del

e

RCC Vol. 7 N"5 Octu!nl999

catéter guía de angioplastia 8F. Se midió el diámelro de las ru1erias en su lercio proximal yen la unión dellercio proximal con ellercio medio mediantecalibradorelectró­nico.

Se practicó la ACTP en las tres ramas coronarias principales en los segmentos anotados, mediante 3 infla­dos consecutivos a 12-14 atmósferas de presión medidas en la jeringa manómetro de ACTP, de 10 segundos de duración, permitiendo la recuperación hemodinámica y electrocardiográfica del animal entre cada inflado. Pos­teriormente se realizó una angiografía de control para establecer la permeabilidad del vaso y la ausencia de complicaciones. Sereliraron los introductores y sesome­tió la región inguinal a presión manual suficiente para asegurar la hemostasia de la arteria femoral y se dejó recuperar el cerdo de la anestesia. Posteriormente se enviaron a la Clínica Veterinaria de la Universidad de La Salle para la observación durante4semanas por personal veterinario entrenado el cual conocía a cabalidad el protocolo y vigiló y trató la aparición de hematomas, infección. isquemja, parasitismo, etc. Posterionnenle f ucron sacri ficados con sobredosis intravenosa de penlotal sódico. Se obtuvo el corazón lavado con solución PBS OAM a 100 rrnnHg Y cortes de las ru1erias coronarias previa disección de las misma" en los segmentos interve­nidos, fijados con PBS 0.1 M. Los cortes se hicieron previa deposición en parafina a 4 micras y se hizo linción tri cromo elástica (CME) para los análisis histomorfométrico&.

Los cortes fueron sometidos al análisis de:

Score de trauma (0-4)

Area de la luz (mm2) (h)

Area de la Íntima (mm2) (1)

Area y espesor de la capa media ( mm2) (i-d)

Porcentaje de estrechamiento del vaso.

Relación íntimaJIumen.

Area del vaso (area dentro de la lámina elástica)

Area de la adventicia interna (área total)

Dichos análisis se Uevaran a cabo mediante el uso de un programa del Nationallnstitue ofHealth (NlH) para análisis hislomorfométrico en computador Mackintosh.

PINEDA Y COLS. 399

IMPACTO DEL USO DE ANTICUERPOS ...

Figura 1. Diámetros analizados en Jos cortes histológicos.

Figura 2. Areas analizadas en los corte histológicos.

400 PINLI)A Y COLS IMPACTO DEL USO DE A'ITICL'ERPOS ...

Los especímenes aneriales se dividieron en dos grupos:

30 especímenes tratados con infusión intracoronaria de anticuerpos antiendotelina inmediatamente ames de la primera inflación del balón de angioplastia.

30 especímenes tratados con infusión imracoronaria de placebo (solucion salina normal) inmediatamente antes de la primera inflación del balón.

Se usaron anticucrpos policlonales contra laendotelina I en ampollas de 50 mg a concentración de 50 mg x. ce (Peninsula Laboralories. Santa Clara, Califomia, USA)

Score de Irauma anerial:

O. Ausencia de trauma

1. Desgarro de la íntima

11. Se añade desgarro de la capa clástica in lema

JlI: Se añade desgarro de la capa muscular

IV: Desgarro de la membrana eláslica exlema

Hiperplasia intimal: Aumento anormal del espesor y el número de capas de células endoleliales

Hipertrofia de la capa media: Aumento anonnal del espesor de la capa muscular anerial.

Reestenosis: Reaparición de la obstrucción arterial con oclusión mayor del 50% de la luz del vaso.

Resultados

La tabla I resume las características del grupo interveni­do con (Ac AETI) anticuerpos antiendotelina 1, las anerias intervenidas, la relación balón - aneria y las dosis totales de anticuerpos inyectadas en forma intracoronaria. El peso promedio en el grupo con AcAET 1, fue 33.33 ± 3.43 Kgr y el del grupo central fue 34.64 ± 2.46 kgr, sin diferencia significativa (p:0.3356 NS). Las característi­cas de los especímenes del grupo con AcAET I se de­muestran en la labia 1. El análisis de las variables histomorfométricas de ambos grupos mostró (tablas 2, 3 y 4). Salieron del estudio 13 especímenes anenales, 6 en el grupo 11 y 7 en el grupo 1.

a) Diámetro del vaso: (medido en la membrana elás­tica extema en forma perpendicular en dos ocasiones).

I{l'(' Vol. 7 N"5 Odubrel999

Tanto en el grupo con AcAET I como en el grupo control, el diámetro del vaso incremenlo en el segmento traumatilado con bajón, pero el aumento fue ~jgnifjcati­

voen el grupo control (p<O.OO 1) Y no significalivo en el grupo con AcAETI (p< 0.06), sugiriendo ausencia de acción va~oactiva de los anlicuerpos.

b. Diametro luminal máximo ( DLM: medido en dos ocasiones en forma perpendicular a nivel del borde luminal de la íntima ). Aumento en el grupo con AcAET 1. al comparar el DLM en ambos segmentos. pero no en fonua significativa ( p< 0.344). En el grupo control el DLM disminuyó en forma no significativa (p <0. 143 ),confinuando laausenciadeefeclos vasoactivos de la droga.

cl Area dellumen: Disminuyó en forma significativa en el grupo con AcAETI (p< 0.0001) y no significativa en el control ( p< O. 168). Esto sugiere que no hubo efecto de los Anticuerpos en prevenir la vasoconstricción.

d) Area y grosor de la media: Medida entre las dos láminas elásticas. Aumentó en forma significativa en ambos grupos(p<O.ooo 1). Esto sugiere que 10sAcAET I no fueron eficaces en prevenir la proliferación de múscu­lo liso.

e) Area de la adventicia: Comprende el área total de la arleria. Aumenló en fonua casi identica en ambos gru­pos, con alla significancia estadistica (p< 0.0001) sugi­riendoquelosAcAETI noprevienenlaremodelacióndel vaso.

,

Figura 3. Cone de aneria coronaria normal.

f) Area del vaso: Es el área comprendida entre la membrana elástica externa. Aumentó en fonua signi fica-

-

RCC Vol. 1 tIr'5 Oduh.-e 1999

tiva en el grupo con AcAET I (p <0.(03) y el control (p< 0.015), confinTIando la ausencia de efeclo sobre la remodelación vascular.

g) Area de la neoínlima: Es el área de la neofonTIación de lejido miointimal, calculada al SU;lraer del área del vaso, las áreas de la media y el lumen. EsIO como es nalural, solamenlc puede calcularse en el segmento Iraumatizado. Dicha área es significativamenle menor (p<0.028) en el grupo con AcAET I (gráfica 1) Y la significanciaaumenta al analitar por separado el subgrupo con Score n de lrauma arterial (p<O.OOOO 1) (gráfica 2). EslOs resultados sugieren que los anlicuerpos conlra la ETI pueden bloquear la proliferacion miointimal en respuesta al barOlrauma moderado.

25

2

.... J.5 E E 1

0.5

o AeAETI Control

Grupos de estudio

Gráfico 1. Promedio del área de la neoíntima (mm2), segun grupos de estudio. para el segmento traumatizado para lodos los score (p=O.0282) (I.C 95%).

3

2.5

.... 2 E I E

1.5

f 0.5

O AcAETI Control

Grupos de estudio

Gráfico 2. Promedio del área de la neoíntima (mm2), segun grupos de estudio. para el segmenlo traumatizado con score de 2 (p=O.OOOO) (I.C 95%).

h) Relacion área del lumen/área del vaso y área del lumen/área adventicia.

Disminuyeron en fOnTIa significaliva en ambos gru­pos luego del barOlrauma.

401 J>INEUA y COLS.

IMPACTO DEI USO DE AI'\'TICUERPOS ..

i) Relacion área de neoímimalárea del lumen en el segmento traumalizadoes significativamenle menor (p< 0.025 ) en el grupo con AcAET 1, Y en igual forma se comportó la relacion área de la neoíntimalárea del vaso con p <0.049. EslO último sug iere que la menor área de laneoíntimaenelh'fUpocon AcAETI noeslá innuenciada por el tamaño del vaso o de la luz del mismo.

Figura 4. Arteria coronaria traumatiLada con crecimiento de neointima.

Figura 5. Ancria coronaria trdumatizada con anticuerpos antiendotelina previamente.

Conclusiones

A las dosis usada~ en fOnTIa inlracoronaria en el presente lrabajo, los anticuerpos anliendotelina I policionales parecen prevenir en un 43% la proliferación neointimal secundaria al barotrauma con balón, a las 4 semanas del lrauma. Dicho efeclO podña usarse para bloquear la única causa de reestenosis después de angioplastia o implante de Stent que basta el momento no ha podido ser evitado. No parece haberefeclo alguno sobre la actividad vasoconstrictiva y de remodelaci6n vascular secundaria al trauma.

402 PINEDA YCOLS. IMPACTO DEL USO DE ANTICUERPOS ...

Tabla 1

CARACTERISTICAS DEL GRUPO CON AcAETl

CERDO CRUPO FECHA FECHA DE PESO ARTERIA BALON DlAMETRO R.BlART DOSIS

9

10 10 12 12 12 13 13

TRAUMA SACRIFICIO ARTERIA

13· VI·98 11-VII-98 40 DA CX CD

25-VII-98 35 DA CX CD

19-IX·98 24-X·98 35 DA CX CD

3·X·98 6-XI·98 36 DA CX

24-X-98 27-XI-98 32 CD DA CX

5-XII-98 01-09-99 30 CD DA ex

12-XII-98 16-01-99 30 CD DA

23·01·99 28-11-99 o' 32 CX CD DA

'CX CD

Tabla 2

4 4

6.18 5.58 7.04 7.57 06.63 6.64

5.93 6.63 6.38 7.31 8.82 6.82 6.83 7.57 6.26 8.96 7.63 9.05 8.99 8.81 6.47

1.35:1 4Om¡ 1.59:1 1.21:1 l.l6;1 1.32:1 1.24:1 35m¡

36ml

1.71:1 32ml l.l2:1 1.21:1 1.05:1 0.87:1 l.l4:1 1.23:1 1.13:1 1.59:1 3Om¡ 1.04:1 1.25;1 0.99:1 1.07:1 l.l:1

1.32:1

VALORES mSTOMORFOMErRICOS PROMEDIO OBTENIDOS (VER GLOSARIO)

PARAMETRO SEGMENTO SEGMENTO NO TRAUMATIZA

TRAUMATIZA DO DO

DlAMETRO DEL VASO ACAETI 2.15 ± 0.33 2.34±0.38 0.06NS CONTROL 2.27 ±0.35 2.55 ± 0.28 0.001

DLM ACAETl (N:23) 1.87 ± 0.31 1.97 ± 0.54:. 0.344 NS CONTROL (N:24) 1.91 ±0.28 1.78 ± 0.46 0.143

AREA LUMEN ACAETI 3.99 ± 0.97 2.44 ±0.88 0.0001 CONTROL 2.71 ± 0.89 2.40± 1.07 0.168NS

AREAMEDlA ACAETl 053 ± 1.52 1.71 ±0.7 0.0001 CONTROL 1.17 ± 0.8 2.29± 1.2 0.0001

GROSOR MEDIA ACAETl 0.16 ± 0.08 0.45± 0.23 0.0001 CONTROL 0.16±0.1 0.63 ±0.39 0.0001

AREA ADVENTICIA ACAETI 4.35 ± 1.37 6.90± 1.66 0.0001 CONTROL 4.46 ± 1.36 6.95 ± 1.64 0.0001

AREA VASO ACAETl 3.45 ± 1.09 4.16± 1.06 0.003 CONTROL 3.89 ± 1.33 4.7 ± 1.14 0.015

AltEA NEOlNTlMA ACAETl 0.89 ± 0.34 CONTROL 1.53 ± 1.16

RELACION AREA LUMEN I VASO ACAETl 0.87 .0.58 CONTROL 0.69 0.51

RELACION AREA LUMEN IADEVENTICIA ACAETl 0.91 0.35

CONTROL 0.60. 0.34

La ausencia de efecto sobre los diámetros vasculares puede ser consecuencia de la aplicación de una dosis

RCCVol.7W5 Octubre 1999

intracoronaria insuficiente, de la ausencia de una dosis subcutánea de sensibilización previa, o por la presencia de contaminantes en la sustancia. El análisis de remodelación vascular puede ser muy prematuro a las 4 semanas.

Tabla 3

ANALISIS COMPARATIVO DE VARIABLES HISTOMORFOMETRICOS ENTRE EL GRUPO CONTROL(ll)

y EL INTERVENIDO CON AcAETl(l) (SEGMENTO TRAUMATIZADO)

PARAMETRO GRUPO CON GRUPO CONTROL P AcAETl (n 23 ) (n 24 )

DLM 1.97 ± 0.55 1.78 ± 0.45 0.1945NS

DIAMETRO VASO 2.35 ± 0.38 2.55 ± 0.28 0.0455

AREAVASO 4.16± 1.06 4.70 ± 1.14 0.1065NS

AREALUMEN 2.44±0.84 2.40 ± 1.07 0.8729NS

AREAMEDIA 1.71 ± 0.75 2.29 ± 1.2 0.056NS (L)

GROSOR MEDIA 0.45 ± 0.23 0.63 ± 0.38 0.060NS (L)

AREA ADVENTICIA 6.90 ± 1.66 6.95 ± 1.64 0.9232 NS

AREA NEOINTlMA 0.89 ± 0.71 1.53 ± 1.16 0.028

AREA NEOINTlMAI AREA 0.21 0.32 P<0.049 VASO

AREA NEOINTIMAI AREA 0.36 0.63 P<0.025 LUMEN

(L) : LlMITROFE

Tabla 4

ANALlSIS COMPARATIVO DE VARIABLES HISTOMORFOMETRICOS DEL SEGMENTO

NO TRAUMATIZADO ENTRE EL GRUPO INTERVENIDO CON AcAETl (1) Y EL CONTROL (11)

PARAMETRO GRUPO CON AcAETl GRUPO CONTROL P

DLM 1.87 ± 0.31 1.91 ± 0.28 0.6522 NS

DIAMETRO VASO 2.15±0.33 2.27 ± 0.35 0.2744NS

AREAVASO 3.45 ± 1.09 3.89 ± 1.33 2.2323 NS

AREALUMEN 3.99 ±0.97 2.71 ±0.89 0.00001

AREAMEDIA 0.53 ± 1.52 1.17 ± 0.8 0.00001

GROSOR MEDIA 0.16 ± 0.08 0.16:!; 0.1 0.8464NS

AREA ADVENTICIA 4.35 ± 1.37 4.46 ± 1.36 0.7864 NS

Se requiere la realización de un estudio que analice estos parámetros, en·una población mayor, con arterias de calibre similar, usando anticuerpos monoc1onales contra la endotelina 1, con dosis diferentes en cada

RCCVoI. 7N"5 Octubre 1999

subgrupo y acompañada de dosis subcutáneas previas y probablemente en un subgrupo, acompañado de otras sustancias con actividad sinérgica (somatostatina, anticálcicos, probucol, etc). Requiriría además un subgrupo de porcinos sacrificados a las 12 semanas para evaluar en forma adecuada la remodelación vascular. Las inyecciones intracoronarias de AcAETl son seguras y sin efectos hemodinámicos relevantes.

Bibliografía

L Melgarejo E. Anatomia y fisiologia del endotelio. Sustancias vasoactivas. Ecos de endotelio. 1997 Mar. 1(1):4-26.

2. OKeefel,ConnR,BatemanT,LavieC.Elnuevoparadigrnadelaenferrnedadarterial coronaria. Mundo Medico. 1997 luI.13(6):41-52.

3. Pepine C, Drexler H,Dzau V. Función endotelial en Salud y Enferrnedadcardiovscular. Publicacion ofeducacion Cont. U de Florida, 1996.

4. VanhoutteP, PerraultL, VilainelP. Endothelial Dysfunctionand Vascular Disease. Restenosis. 265-89.

5. Goto K. Endothelin:From Basic to Pathophysiological Research.Restenosis 125-47.

6. Hailer H. Factores importantes enlapatogenesis de la AngiopatiaDiabética. Progresos en Medicina. 1997. p7-20.

7. EpsteinF.Endothelins. NEngliofMed. 1995,Aug 10.333(6)356-63.

8. Douglas SA, Vickery-ClarkLM,Louden C, ElliotJ, OhlsteinE:Endothelin Receptor Subtypes In The Pathogenesis of Angioplasty induced neointima forrnation in the rato lCardiovascPharmacoI.1995.26(supp3):sI86-9.

9. Douglas SA, Vickery-Clark LM, Louden C, Elliot 1, Ohlstein E. Evidence That EndogenousEndothelinl promotesangioplasty-inducedneointirnaforrnation. Cardiov Res 1995.29: 61-6.

lO. WangX, Douglas SA,Feuerstein G, OhlsteinE. TemporalExpressionof ECEI,ETl, ET3,ETA;andETBreceptorrnRNA'safterballoonangioplastyintherat.lCardiov Pharmacol1995; 26 (suppl): s23-25.

11. GnittonlP, Maurice MC, D' Orleans-luste P. Characterization of endothelinreceptors and ECE activity in tha rabbit lung. op cit. : s 88-90.

12. StevensPA, BrownMJ. GeneticvariabilityofETl andETAreceptorgenesinessenlial hypertension. op. cit. : s9-12

13. Miyarnoto Y, Y oshimasa T, Arai H, Takaya K, Ogawa Y, Itoh H,Nakao KMultiple Transcripts ofhumanendothelinA receptor. op. cit. : s29-3 L

14. Omland T, Líe RT, Aakvaag A, Aarland T, Dickstein K. Plasma endothelin detennination as a prognostic indicator of 1 year mortality after Acute Myocardial Infarction. Circulation 1994 April; 89(4): 1573-79.

15. LeeME,BlochKA,CliffordA,QuerterrnousT.FunctionalanalysisoftheendothelinI genepromoter. 1 BiolCem 1995 lun25; 265(18): 1046-50.

16. Hu RM, Chuang MY, Prins B, Kashiap ML, Frank HJ, Pedrarn A, Levin ERHDL stimulates production and secretion of endothelin 1 from cultured bovine aortic endothelial censo 1 Clin Invest. 1994 Mar; 93(3): 1056-62.

17. Clavell AL, Wright S. Elevated endogenous endothe1in mediates systemic vasoconsttiction in experimental cardiac failure. lacc 1994 SI: 172.

18. RubanyiJM,PokoloffMA. Endothelins: Molecular Biology,biochemistryphisyology andpathophysiology. PharmacolRev 1994Sep;46(3):325-415.

403 PINEDA Y COLS.

IMPACTO DEL USO DE ANTICUERPOS ...

19. Gurbanov K, Rubisteio 1, Hoffman'A, Abassi Z, Bettei" OS, Winaver 1.Bosentan improves renal regional flow in rats with experimental CHE Eur 1 Pharrnacol. 1996 Aug29;310(2-3): 193-6. .

20. Armour lA. Comparative effects of endothelin and neurotensine on intrinsic cardiac neuronsinsitu.Peptides 1996.17(6): 1047-52.

21. Bacon CR, DavenportAP. EndothelinReceptorS in Human Coronary artery andaorta. BritlPharrnacol.1996Mar; 117 (5): 986-92.

22. TakimotoM, Oda K, FruhT, TakaiM, OkadaT,Sasaki Y.ETAandETB receptors cooperate in DNA synthesis. Am 1 Physiol1996 Sep; 271 (3pt 1) 1366-73.

23. EcfeITnklG, de Koster BM,: Theeffectofendothelin20nmigrationand changesin thecytosoliccalciumofneutrophy1s.Nau SchmArchPharrnac 19961an;353(2): 130-5.

24. Rockey DC, Weisiger RA. Endothelin induced contractility of stenate cens from norrnalandcyrroticratliver.Hepatologyl9961ul;24(1):233-40.thelins.Nenroscience 1996 April; 71(4): 1049-62.

25. 2huB,Nerbertl.Effectsofinttacerebroventricularinfusionsofendothe1ins.Nenrocience 1996 April; 71 (4)1049-62.

26. Whitworth CE, VeniantMM.Endothelinin the Kidneyinmalignantphase Hypertension. Hypertension 1995 Dec; 26(6pt 1):925-31.

27. LaM, ReidJJ. Endothelin 1 and theregulation ofV asculartone.ClinExpPharmacol1995 May;22(5): 315-23.

28. IharaM, YarnanakaR. (3H) BQ 123, ahighly specific and reversible Radioligandfor the Endothelil) ETAreceptor subtypes. Eur 1. PharmacoL 1995 Feb 14; 274(1-3): 1-6.

29. Evans HG, Lewis MJ, Shah AM: Modulation of Myocardial relaxation by Basal ReleaseofEndothelin from endocardial Endothelium. Cardiov Res 1994 Nov; 28(11): 1694-9.

30. Levesque H, Mooere N: Endothelins: A Potential Target of Pharmacological Intervention in Diseases in theElderly. Drug-Aging. 1994 Nov; 4(3): 221-37.

31. EkelundU.lnvivoeffectsofETI,ET3andETAreceptorBlockadeonarterial, venous and Capillary functionsincatskeletalmusc1e. ActaPhys Scand 19941an; 150(1): 44-56.

32. Auguet M, Dalaflotte S, Chabrier PE, Braquet P. Characterization of Enoothelin Receptors mediating contraction and relaxation in Rabbit Saphenous artery and vein. Canl Physiol Pharmacol. 1993 Oct-Nov 71(10-11): 818-23.

33. Schoeffte P, RandriatsoaA, 10st B, Bruttel K. Comparative effects ofthe two ETA receptor antagonists BQ 123 andFR 139317 on Endothelinl I induced contraction in Guinea Pig Iliac Artery. Eur 1 Pharmcol. 1993 Sep 14; 241(2-3): 165-9 Mediating ConstractionsofGuineaPigaortaandpigCoronaryArteryEurJPharmacoll993Nov 9; 249(2): 199-206.

35. Wren AD, Hiley CR, Fan TP. ET3 Mediated Proliferation in Wounded Human Umbilical Vein Endothelial censo Biochem BioPhys Res Cornmun 1993 Oct 15; 196(1):369-75.

36. Takahashi M, Matsushita Y, lijima Y, TanzawaK. Purification and characterization of Endothelin Converting Enzyme from rat lung.J Biol Chem 1993 dct 5; 268(28): 21394-8.

37. Salom ID, Torregrosa G, Barbera MD, Jover T, Alborch E. Endothelin Receptor. Mediating Contraction in Goat Cerebral Arteries. Br J Pharm. 1993 lul; 109(3): 826-30.

38. Cardel1 LO, UddmanR,EdvinssonL.ANoveIETAReceptorAntagouistFr139317 inhibits Endothelin-induced Contractions of Guinea Pig Pulmonary Arteries but Not Trachea. Br 1 Pharmacol. 1993 Feb; 108(2):448-52

39. Hasdai D, Best P, Cannan C, Mathew v, Schwartz R, Holmes D, Lerrnan A. Acute' Endothelin-Receptor Inhibition Does NotAttenuate Acetylcholine Induced Coronary Vasoconstriction In Experimental hypercholesterolemia ArteriosclerThromb Vasc Bio!. 1998, 18: 108-113.

404 RCC Vol. 7 N"5

Octubre 1999

CARDIOLOGIA DEL ADULTO - ·REVISION DE TEMAS

Respuesta inflamatoria sistémica post-circulación extracorpórea

MAURICIO ABEL ZURITA R., MD; JOSÉ DOMINGO RINCON, MD.

Santafé de Bogotá, D.C., Colombia.

La cirugía cardíaca y la circulación extracorpórea activan la respuesta inflamatoria sistémica, clínica­mente caracterizada por alteraciones en la función cardiovascular y pulmonar. Todos I()s pacientes so­metidos a circulación extracorpórea experimentan algún grado de disfunción orgánica resultante de la activación de la respuesta inflamatoria. En la última década, el estudio de los mecanismos de respuesta inflamatoria ligada a circulación extracorpórea, ha tenido grandes avances en la comprensión de este fenómeno. El propósito de esta revisión es estudiar los recientes conocimientos ,que se han desarrollado, en el campo fisiopatológico, de esta respuesta, las moda­lidades de tratamiento para disminuir esta respuesta, y las posibles implicaciones de estos hallazgos en la conducta anestésica para cirugía cardíaca.

Dos siglos atrás el cirujano ingles John Hunter fue el primero en describir la propagación sistémica de la inflamación como una respuesta anormal a la lesión. Los pioneros en cirugía cardíaca reconocieron un modelo similar de daño sistémico en pacientes sometidos a cir­culación extracorpórea. Rápidamente se elaboraron va­rias hipótesis y teorías que trataron de explicar este fenómeno, pero realmente muy pocos hechos científicos apoyaban estas tempranas ideas.

La respuesta inflamatoria a la circulación extracor­pórea es un fenómeno extremadamente complejo y esta muy lejos de ser comprendido totalmente, sin embargo,

Instituto de Cardiología, Fundación Cardioinfantil, Santafé de Bogotá, Colombia.

Correspndencia: MauricioAbel ZuritaR., M,D. Calle 163 A #28-60, Tel: 6791192, Santa Fe de Bogotá, Colombia. FAX: 6717506,

Qne ofthe causes of systemic inflammatory response is cardiac surgery with cardiopulmonary bypass, it shows injuries in vascular, cardiac, respiratory and in all organs of body. The patients develop different magnitude ofinflannnatory reactions duringand after cardiopulmonary bypass.

In the last decade has improved our understanding of the inlammatory cascade in perioperative injury. This review will show the new knowledge about the physiopathology, treatment, prevention and implica­tions forcardiac anesthesia forinflannnatory response to Cardiopulmonary Bypass~

(Rev. Col. Cardiol. 1999; 7: 404-411)

recientes descubrimientos en el campo de biología vascular, inmunología y microbiología explican, al me­nos parcialmente, la fisiopatología de la respuesta inflamatoria sistémica inducida durante cirugía cardía­ca. Esta respuesta se inicia por uno de estos tres mecanis­mos: contacto de la sangre con superficies extrañas del aparato de circulación extracorpórea (1); desarrollo de lesión por isquemia y reperfusión (2); y presencia de endotoxemia(3) (gráfica 1). En el curso de la cirugía cardíaca usando circulación extracorpórea, todos estos tres procesos están presentes y contribuyen a iniciar respuestas humorales y celulares que dan como resultado la respuesta inflamatoria sistémica.

En los primeros estudios sobre este tema, realizados por Kirklin (1), sugiere que la respuesta inflamatoria sistémica se caracterizaba por activación de la cascada de la coagulación, el sistema de kalikreína, fibrinólisis y

--~l

RCCVol. 7 N°S Octubre 1999

~ACtiVaciÓn Adicilm de molkulas e inducc.ón endotelial --~ de óxido nitrico-sintetasa

. lL-8 ~ ~ ~~~~!:res \ Activación ) FNT ~j IL-Ia ~ R1S

. monocito ~ ~:~:!p 7 IL-IO IL-8

EVENTO INICIAL PAF ISQUEMIA IF-y ENDOTOXINA etc. SUPERFICIE EXTRAÑA CIRCULACION FACTOR EXTRACORPOREA ~ XlI ~ ActivacUm ~ Bradikinina

activado de contacto complemento

~ COAGlILACION

J- J-FIBRlNOLISIS ~COAGULACION I.D. ____ ....J

Gráfica 1. Esquema de modulación de la RIS, la cual es disparada por un evento inicial (isquemia, endotoxina, contacto con superficies extrañas BPC), que pone en juego las diferentes vías de estímulo de la RIS (componentes celulares y tisulares; complemento; coagulación), permi­tiendo finalmente la activación de la RIS.

complemento, todos los cuales son reconocidos como los mediadores de respuesta inflamatoria sistémica post circulación extracorpórea. Trabajos posteriores cues­tionaron la participación del complemento en el desa­rrollo de daño pulmonar agudo post circulación extracorpórea (4, 5). Un considerable interés ha sido recientemente enfocado en el rol de las citokinas durante y luego de circulación extracorpórea (6-14), igualmente en el rol que desempeña la participación de las endotoxinas en la respuesta inflamatoria (15-23). El resultado final de la cascada humoral que es iniciada con la circulación extracorpórea incluye una amplia activación de las células endoteliales, lo cual resulta en una adhesión de los leucocitos a estas células. Una vez adheridos los neutrófilos al endotelio, liberan proteasas citotóxicas y radicales libres que son los responsables de la mayor parte del daño orgánico luego de circula­ción extracorpórea (gráfica 2).

Rol de la activación del complemento

El primer grupo de mediadores inflamatorios liberados sistémicamente después del inicio de circulación extra­sorpórea son los producidos por activación del comple­mento. Estudios tempranos demostraron que la activa­ción del complemento era el más importante factor, inducido por circulación extracorpórea. Hay una varie­dad de componentes de la cirugía cardíaca que potencial­mente pueden activar el sistema del complemento, sin embargo, el mayormente estudiado y probablemente el evento más significativo es la interacción de la sangre con el circuito de circulación extracorpórea (1).

ZURITA-DOMINGO RESPUESTA INFLAMATORIA. ..

CELULAS ENDOTELIALES - --.~

~ Neutrófilos circulantes

~

¡~ .

.~ Adherente

~ ~ ~~~~~

CELULAS ENDOTELIALES

405

Gráfica 2. Activación de los neutrófilos. Primero son atraídos hacia el endotelio por sustancias quimiotácticas. Luego estrechamente unidos a las células endoteliales por ligandinas. Finalmente penetran dichas célu­las y se reduce su degranulación.

La activación del complemento puede ocurrir por la vía clásica o por la vía alterna. La vía clásica requiere la formación del complejo antígeno-anticuerpo, lo cual ocurre en un pequeño número de casos durante cirugía cardíaca. Por ejemplo, la activación de la vía clásica ocurre en algunos pacientes como respuesta de anticuerpos preformados que reconocen al complejo heparina­protamina como un antígeno (24). En la vía alterna (que es por medio de la cual la mayor parte de activación del complemento ocurre como respuesta a la circulación exttacorpórea), la sangre expuesta a superficies extra­ñas propias del circuito de circulación extracorpórea da como resultado la activación de C3b, lo cual resulta en una amplificación geométrica de la vía alterna con libe­ración sistémica de los compuestos C5b-9, C3a, y C5a, por tanto la activación del complemento que se realiza en los componentes del circuito de circulación extracorpórea y la acción de los compuestos activos es a nivel sistémico.

En 1981 Chenowenth y col (25) describieron una gran activación del complemento seguido al contacto con super­ficies artificiales del oxigenador. Específicamente ellos demostraron que con el inicio de circulación extracorpórea había un incremento de C3a y C5c que coincidía con una discreta disminución de las células blancas circulantes, secundario al secuestro de éstas en los pulmones. En un inicio se pensó que la mayoría de los efectos lesivos eran producidos por una elevación en niveles de C3a. Sin embargo, en estudios subsecuentes fallaron en probar una correlación entre ausencia congénita de C3a y una proba­ble protección contra efectos deletéreos de la circulación extracorpórea (26). La C5a, sin embargo, se ha convertido

406 ZURITA-DOMINGO RESPUESTA INFLAMATORIA ...

en un importante componente del complemento resul­tando en la lesión que sigue a la circulación extracorpórea. Larelación entre C5acirculante y el secuestro de leucocitos en los pulmones y en otros órganos ha sido demostrada por los estudios de Foreman· y cols. (27), al realizar una observación del papel que tienen la interacción de C5acon la selectina P en la respuesta endotelial con atrapamiento de leucocitos. Cuando los leucocitos son atrapados por las células endoteliales, liberan proteasas y radicales libres que actúan aumentando la permeabilidad capilar, dismi­nuyen la oxigenación y otros determinantes del daño

. tisular. Además de estas acciones el C5a per se activa plaquetas y monocitos resultando en la liberación de citokinas y otros mediadores de la inflamación que ampli­fican la adhesión de células endoteliales y neutrófilos. Además de esta acción directa, la activación de monocitos, neu(rófilos y plaquetas activan otros componentes del complemento (gráfica 1) que amplifican aún más la res­puesta de adhesividad de los llt!utrófilos (28).

Rol de la liberación de endotoxinas

Un aumento en las concentraciones de endotoxinas (lipopolisacárido asociado a la membrana de microorga­nismos gramnegativos) ha sido medida en el plasma durante circulación extracorpórea (15-24). El origen y significado de estos hallazgos es actualmente materia de muchas discusiones, nos limitaremos a describir los hechos comprobados respecto a este tema. Landow y colss (16, 29) comprobaron que durante circulación extracorpórea existe una reducción en el flujo sanguíneo del lecho esplácnico, lo cual se asocia con una translo­cación de endotoxina que atraviesa la pared intestinal isquémica, con la activación de la respuesta inflamatoria sistémica. Otro hecho comprobado es que durante circu­lación extracorpórea los niveles de endotoxina en la circulación mesentérica están aumentados (17). Además se ha medido un aumento secuencial de citokinas que acompañan la elevación de endotoxinas durante cirugía cardíaca (30), y en el anciano el grado de disfunción mio­cárdica post-circulación extracorpórea se correlaciona con el nivel de endotoxinas (31).

Laendotoxina es un potente iniciador de la cascada de la inflamación que causa activación de citokinas, com­plemento y activación de los neutrófilos (23). Su presen­cia en la circulación sistemica ha sido asociado con lac­toacidemia, resistencia vascular periférica disminuida y depresión de la función ventricular (21).

RCCVol. 7N'5 Octubre 1999

El mecanismo por el cual la endotoxina estimula la liberación de citokinas ha sido bien estudiado. La proteí­na de ligadura de lipopolisacárido está normalmente presente en el suero, y su nivel aumenta varias veces en la fase aguda de la infección y en la liberación de endotoxinas (21). La proteína de ligadura de lipopo­lisacárido aumenta la respuesta inmune a la endotoxina al ligarse a la fracción lipídica A de la endotoxina for­mando un complejo proteína de ligadura de lipopolisá­carido-endotoxina. El complejo proteína de ligadura de lipopolisácarido-endotoxina potencializa más de 100 veces la acción dellipopolisacarido (comparado con su acción por sí solo) para la liberación de factor de necrosis tumoral por los macrófagos (32). La ligadura del com­plejo proteína de ligadura de lipopolisácarido -endotoxina con el receptor CD 14 del macrófago, causa activación de la proteinkinasa y se inicia la producción del factor de necrosis tumoral.

Papel de isquemia-reperfusión

La mayoría de procedimientos de circulación extra-corpó­rea están asociados con pinzamiento aórtico, el cual resulta en una isquemia miocárdica global; cuando se libera la pinza produce unareperfusión miocárdic"a. Lindal y cols. (33) han demostrado en pacientes sometidos a circulación extracorpórea que la isquemia está asociada con evidencia ultraestructural de daño del miocito y la microvasculatura, la cual puede ser revertida espontánea­mente, pero la subsecuente reperfusión da mayor daño miocárdico. Colleti y cols. (34) han demostrado claramen­te en un modelo animal que laisquemia-reperfusión hepá­tica, en ausencia de endo-toxina, puede inducir la produc­ción de factor de necrosis tumoral, resultando en daño hepático y pulmonar. Además KukieIka y cols. (35) demostraron que la síntesis de IL-6 en el miocardio de perros era acelerada con la reperfusión.

En modelos humanos igualmente se ha encontrado niveles elevados de factor de necrosis tumoral, IL-6 e IL-8 luego de la líberación del clamp aórtico (12-14), lo que confirma la reperfusión como mecanismo de lesión en pacientes sometidos a circulación extra­corpórea. Para algunos investigadores el tiempo de isquemia no influye en el daño final (8,10,14), mientras que otro grupo de investigadores concluye que el tiempo de isquemia tiene gran importancia (36), en la medida que nuevas investigaciones confirmen estas hipótesis se podrá tener un concepto más completo, sin

RCC Vol. 7 N"5 Octubre 1999

embargo, sabemos que la isquemia-reperfusión es un mecanismo de lesión real.

Rol de las citokinas

En años recientes es cada vez mayor el interés y por consiguiente mayor el numero de publicaciones respecto al rol que realizan las citokinas en la respuesta inflama­toria sistémica durante y luego de circulación extracor­pórea (6-14). La liberación de citokinas proinflamatorias como lo es el factor de necrosis tumoral (12-13), inter­leuquina (IL)-1B(13) e IL-8 (10,16), las cuales han sido asociadas con el desarrollo de complicaciones luego de circulación extracorpórea. De igual forma se encuentra en estudio la citokina antiinflamatoria IL-1 O Y su disminución en post-circulación extracorpórea y desarrollo de complicaciones.

Las citokinas son pequeñas proteínas generadas por los tejidos en una variedad de circunstancias. Ellas sirven para múltiples funciones fisiológicas, primor­dialmente como mensajeros intracelulares como res­puesta a una activación celular. Si el estímulo para producción de citokinas es de suficiente magnitud, las citokinas pueden activarse sistémicamente y tienen un amplio efecto fisiopatológico en el corazón, pulmones, hígado, sistema de coagulación y sistema nervioso central (14, 37). Las manifestaciones clínicas de libe­ración sistémica de citokinas incluyen: fiebre, reduc­ción del nivel de conciencia, inestabilidad hemodiná­mica y depresión miocárdica. Todos estos hechos son encontrados en el postoperatorio temprano luego de circulación extracorpórea.

Factor de necrosis tumoral-alfa. Este es uno de los más tempranos e importantes mediadores, liberados durante la respuesta inflamatoria sistémica. El factor de necrosis tumoral es encontrado intracelularmente en varias líneas de células que incluyen monocitos, macrófagos alveolares y peritoneales, células de Kuffer, mastocitos, células endoteliales. Los efectos fisiológicos del factor de necrosis tumoral incluyen: hipotensión, fiebre, aumento en la producción de proteínas de fase aguda, y reducción de albúmina sérica circulante (14). Muchos son los estudios que han comprobado aumento de niveles plasmáticos de factor de necrosis tumoral alfa durante circulación extracorpórea (6-14), y su in-fluencia en el desempeño ventricular post-circulación extracorpórea.

ZURITA-DOMINGO RESPUESTA INFLAMATORIA ...

407

IL-l. Conocida previamente como factor activador de linfocitos, pirógeno endógeno, mediador endógeno de leucocitos, factor activador de osteoclastos, factor esti­mulante de células B, factor inductor de proteolisis. Sus acciones biológicas incluyen fiebre, somnolencia, hipotensión, estímulo de la óxido nítrico sintetasa, induc­ción de síntesis de prostaglandinas, inhibición de lipoprotin lipasa, acción procoagulante (23). El factor de necrosis tumoral puede estimular la síntesis de IL-1 y ésta puede estimular la producción de otras citokinas proin­flamatorias. La IL-1 tiene dos isoformas: alfa y beta. Solamente la isoforma beta tiene importancia fisiopatológica durante la cirugía cardíaca con circula­ción extracorpórea, y como ésta en un 80% es intrace­lular se asocia a destrucción tisular.

IL-2. Por muchos años se ha reconocido la asociación de cirugía cardíaca con alteraciones de la función del sistema inmune, afectando principalmente la inmunidad mediada por células. IL-2 es una citokina que forma parte de la respuesta inmune mediada por células (38). Cuando IL-2 es administrada a humanos produce sintomatología característica de respuesta inflamatoria sistémica (23). Para que se produzcan estas reacciones dos hechos deben estar presentes: primero una adecuada cantidad de IL-2 Y células T -helpers; y segundo, un adecuado número de receptores en estas células T que pueda responder a la IL-2 (38).

IL-6. Igual que F factor de necrosis tumoral alfa y la IL-l, esta citokina es un pirógeno endógeno. Varios son los estimulantes para su liberación e incluye: endotoxina, factor de necrosis tumoral e IL-1. Sin embargo, aparece en la circulación de 30 min a 2 hs luego de presentarse el estímulo, y su pico máximo es de 4 a 6 hs luego del estímulo. Esto concuerda con el conocimiento de que esta citokina se presenta en fases tardías de la cascada inflamatoria, y que su liberación depende de la presencia de otras citokinas.

IL-10. Las observaciones de liberación de estacitokina durante circulación extracorpórea son verdaderamente interesantes. La IL-lO es un irihibidor directo de las citokinas proinflamatorias, y además indirectamente modula la acción del IL-1 b Y factor de necrosis tumoral bloqueando algunos receptores de estas citokinas (39-40). Sin' embargo, la producción de IL-lO puede tam­bién ser aumentada por las citokinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa. El órgano de

408 ZURITA - DOMINGO RESPUESTA INFLAMATORIA ...

origen de esta citokina no ha podido ser identificado pero se conoce que no es liberada ni en el miocardio ni en los pulmones (36), al parecer otros órganos como el hígado son los responsables de liberar esta citokina, pero aún no existen estudios confirmatorios de esta teoría.

Eventos celulares

Activación endotelial

Bajo condiciones de reposo las células endoteliales, que tapizan la superficie interna de los vasos, es relativamen­te una superficie inerte. Regula el paso de substratos intravasculares hacia el espacio extravascular y asegura el flujo de las células y elementos séricos a través de los lechos capilares. En respuesta a señales inflamatorias como citokinas, lipopolisacáridos, productos activos de complemento (eSa), hipoxia, o radicales libres, las células endoteliales son transformadas a su estado acti­vo, produciendo un profundo cambio en su expresión genética y en la función celular. La activación de células endoteliales libera citokinas y estimula a las proteínas de superficie para promover reacciones inflamatorias y trombosis (27). En la respuesta clásica a la lesión, la activación de las células endoteliales es beneficiosa pues al reclutar neutrófilos y prom~ver coagulación, limita la diseminación de la infección (gráfica 2). Es de recalcar que esta respuesta es extremadamente destructiva, pero la limitación local es· bien tolerada debido a que los tejidos colaterales permanecen con fisiología normal. Después de circulación extracorpórea esta reacción se hace sistémica con gran liberación de citokinas, con activación endote-lial en amplias áreas, y marginación y degranulación de neutrofilos, todos estos eventos a una gran escala. Esta respuesta sobredimensionada es evi­dente luego de circulación extracorpórea, en la cual las evidencias sugieren que la activación de la capa endotelial promueve una amplia adhesión molecular de leucocitos y mediadores de inflamación que darán el daño a los órganos blanco, consumo de factores de coagulación que darán coagulopatías que con cierta frecuencia se presenta durante cirugía cardíaca (26).

Leucocitos

Los neutrófilos son activados durante cirugía cardíaca, como 10 demuestra la evidente. liberación del conteni­do granular, como lo es la miloperoxidasa, elastasa y la generación de radicales libres (41). Esta activación expli-

RCC Vol. 7 N"5 Octubre 1999

caría parcialmente la disfunción ventilación-perfusión y el daño endotelialluego de la cirugía cardíaca.

La adhesión de los neutrófilos al endotelio es un prerrequisito indispensable para que este proceso ocu­rra. El primer paso en la adhesión (la cual es regulada parcialmente por citokinas y endotoxina); se caracteri­za por una transición de los leucocitos de su estado circulante normal, hacia un estado de tránsito lento que los acumula en las paredes vasculares. Este proceso es mediado por moléculas de adhesión liberadas por las células endoteliales, estas moléculas son llamadas selectinas, y producen una ligadura con receptores de superficie que están en los neutrófilos. El incremento

. en las selectinas es un proceso comprobado durante circulación extracorpórea (23-41). El segundo paso en la adhesión está mediado por los receptores de los neutrófilos, en los cuales la IL-8· Y otras citokinas desempeñan un papel importante, y se las ha denomi­nado integrinas. El paso final en la adhesión, llamado adhesividad secundaria, involucra la unión de las ligandinas endoteliales y la migración a través de la barrera endotelial, por parte de los neutrófilos, los cuales en este punto inician su proceso de degranulación, con liberación de sus enzimas intracelulares como la elastasa y la mieloperoxidasa que son las que provoca­rán finalmente el daño tisular.

Producción de óxido nítrico

Bajo influencia de citokinas y endotoxina, se estimula la enzima óxido nítrico sintetasa en las células endoteliales y del músculo liso; esta enzima produce un incremento en la producción y liberación de oxido nítrico (42). Los efectos resultantes incluyen relajación del músculo liso (produciendo hipotensión), depresión miocárdica (14), y lesión pulmonar (32). Además puede inhibir la adhesión de neutrófilos por una dismi­nución en la función de los receptores de las ligandinas, disminuye la agregabilidad plaquetaria, y tiene un rol no comprendido aun en la lesión de isquemia­reperfusiÓri (42-43).

Estrategias terapéuticas

La extensión y duración de la respuesta inflamatoria está influenciada por muchos factores incluyendo: los agentes farmacológicos usados para disminuir esta respuesta (7, 12,44-50); la composición de la solución de

RCC Vol. 7 N"5 Octubre 1999

cebado; presencia de perfusión pulsátil; el uso de filtración

mecánica (SI); el tipo de oxigenador( SI-S3); tipo de

circuito extracorpóreo (S4};y la temperatura durante cir­

culación extracorpórea (SS-S8) resumidos en la gráfica 3.

Gráfica 3. Ayudas disponibles para evitar la respuesta inflamatoria

sistémica (RIS).

Precondicionamiento

Mejorar

<diseño Circuitos CPB Recubrimiento

con beparina y otras sustancias

Agentes farmacológicos

Corticoesteroides

RIS

Existen muchos mecanismos por los cuales este grupo de

drogas pueden producir un efecto beneficioso frente a la

respuesta inflamatoria sistémica. Los esteroides reducen

la liberación de FNT alfa; IL-l b reduce la elevación de

selectinas del endotelio por un mecanismo mediado por

receptor a glucocorticoides (44-4S). Además los corticoes­

teroides reducen la producción de óxido nítrico, posible­

mente interfiriendo en el paso de inducción de la óxido

nítrico sintetasa por medio de endotoxina o citokinas (42).

La mayor parte de estudios randomizados demuestran

que el uso de corticoides está asociado a una dis-minución

de algunos mediadores de la respuesta infla-matoria,

produciendo una mejoría en las condiciones

hemodinámicas de los pacientes, reduce la activación del

complemento, reduce los niveles de citokina.s

proinflamatorias, incrementa los niveles de IL-I0 Y

reduce los receptores de integrina( 44-48). A pesar de las

evidencias, este tema aún es punto. de discusión, en

especial por las discrepancias que plantean los primeros

estudios realizados al inicio de la década de los 90, sin

embargo, esta discrepancia puede ser explicada, al me-

ZURITA'DOMINGO RESPUESTA INFLAMATORIA.:.

409

nos parcialmente, por el pequeño número de pacientes en

estos estudios, los diferentes tipos y dosis de contriciones

usados. Pocos estudios se han realizado incluyendo la

evolución postoperatoria con morbilidad y mortal'dad.

Sin embargo, los datos que hasta ahora tenemos nos

aseguran que en un estudio futuro a gran escala, los

resultados serán muy favorables. Tenemos que recordar

que con la utilización de este tipo de terapia el riesgo de

infección es mayor y que su monitorización debe ser

mucho más evaluada.

Inhibidores de las proteasas

Este grupo de drogas (que incluyen aprotinina, ulinastatin,

y el nafamstat) han demostrado que reducen los niveles

de citokinas proinflamatorias, e inhiben activación del

complemento .. Sin embargo, no tienen ningún efecto

sobre las integrinas por lo que no tienen acción alguna

sobre la respuesta endotelial. La inhibición de las citokinas

es dosis dependiente (49-S0).

Otras drogas

En este grupo se mencionara drogas que actualmente

están siendo estudiadas, pero aún no tenemos reportes

que validen, que éstas per se puedan dar un resultado

benéfico fuera de toda duda. Primeramente tenemos los

inmunomodul'ad0res (timopentina) y los antiinflamatorios

no esteroideos (indometacina), los cuales pueden ser

útiles para manipular la respuesta inmunológica media­

da por células, la combinación de estas dos drogas proba­

blemente tenga una mejor acción que usándolas por

separado. El uso de fármacos que preserven la flora

intestinal, o que promuevan la función mecánica intesti­

nal (laxantes) también están siendo estudiados; sin em­

bargo, ningún estudio demuestra que con su utilización

haya disminución de endotoxina en la cirugía cardíaca, y

aún más, si recordamos que la endotoxina es liberada en

presencia de un intestino isquémico, este tipo de terapia

no sería muy efectiva. Otro grupo de drogas que son

estudiadas son las anticitokinas, los cuales son anticuerpos

administrados antes que los pacientes sean sometidos a

circulación extracorpórea; no existen resultados alenta­

dores y su costo es muy alto.

Enfoque mecánico

Desde el punto de vista de funcionamiento de la máquina

de circulación extracorpórea, podemos implementar una

410 ZURITA -DOMINGO RESPUESTAlNFLAMATORIA ...

serie de vari.aciones que modifiquen el grado de activa­ción de los componentes sanguíneos luego del contacto con superficies extrañas. Los estudios en este .campo tienen ya varios años, por lo que las modificaciones ya han sido implementadas en el manejo diario de circula­ción extracorpórea en los diferentes centros de cirugía cardíaca.

Filtros. El uso de filtros hemoconcentradores ha demostrado ser efectivo en el retiro de citokinas proinfla­matorias, y mejora el resultado post operatorio (51). Sin embargo, el uso de filtros específicos de leucocitos y técnicas de ultrafiltración usadas post circulación extra­corpórea sólo tienen una limitada utilidad.

Oxigenadores. En general, una revisión de los estu­dios que comparan oxigenadores de burbuja y de mem­brana no aportan ninguna evidencia contundente, a favor o en contra, para ninguno de los dos tipos de oxigenadores (52-53).

Circuitos extracorpóreos. Estudios comparativos entre circuitos recubiertos de heparina y circuitos convencio­nales, demuestran que con los primeros hay una reduc­ción de citokinas proinflamatorias, selectinas, comple­mento, y niveles de elastasa (54). Sin embargo, no existen estudios que tengan un adecuado número de casos o que demuestren un resultado costo-beneficio efectivo.

Peifusión pulsatil. Se ha comprobado que existe mejor nivel de perfusión en especial a nivel intestinal, lo cual haría pensar que disminuye la cantidad de endotoxina liberada. Sin embargo, hasta ahora los estudios realiza­dos no dan evidencia firme de este hecho.

Temperatura. Los estudios que examinan el rol rela­tivo de activación de la respuesta inflamatoria sistémica en hipotermia vs. normotermia, durante circulación exttacorpórea, han dado resultados conflictivos (55-57). Durante circulación extracorpórea normotérmica se ha reportado un mayor nivel de citokinas proinflamatorias, no se halló ninguna diferencia en cuanto a las selectinas. La gran necesidad de utilización de vasopresores durante normotermia ha sido asociado con un incremento en la' respuesta inflamatoria (58).

En resumen, muchos han sido los descubrimientos que nos han permitido llegar al conocimiento que en la actualidad tenemos de la respuesta inflamatoria sistémica durante circulación extracorpórea, a pesar de esto, aún

RCCVoI. 7N'5 Octubre 1999

tenemos mucho camino que recorrer, para entender total­mente este complejo mecanismo. Tenemos a nuestro alcance varios mecanismos que nos permiten modular y actuar sobre mediadores de la inflamación. ¿Cuál es la terapéutica mas eficaz? No lo sabemos pero debemos, con base en lo que hasta hoy se conoce, de tratarde inhibir la respuesta inflamatoria para un mejor manejo de nues­tros pacientes.

Bibliog~afia .

1. Kiiklin JK. Westaby S. B1ackstone EH. et 31. Complement and Ihe damaging effects of cardiopulmonruy bypass. J Tborac Cardiovasc Surg 1983;86:845"57.

2. Sawa Y, Shimazaki Y, KadobaK, etál,Attenuafin ofcardiopulmonruy bypass-derived inflamatory reactions reduces myoeardial reperfusion"injury in cardiac operations. J Tborac Cardiovasc Surg 1996;111 :29-35.

3: Kharazmi A, Andersen LW ,Baek L, et al. Endotoxemiaand enhanced generation of oxigen radicals by rieutrophils from patients undergoing cardiopulmonruy bypass. J Tborac Cardiovasc Surg 1989;98 :381-5.

4. Tennerberg SD., Clardy CW.,Baily WW., et co1s. Complement activation and lung permeabiliy during cardiopulmonruy bypass. Ann Tborac Surg 1990;50:597-60 1.

5. Bando K., Pillai R., Cameron DE., et cols. Leukoeytedepletion ameliorate free radical­mediated lung injury afier cardiopulmonruy bypass. J Tborac Cardiovasc Surg 1990;99:873-7.

6. JassenNJG., Oeverren W., Gu YJ., etcols. Endotoxin releaseand tumornecrosis factor formation during cardiopumonruy bypass. Ann Tborac Surg 1992;54:744-8.

7. Jorens PG.,de JonghR."de Backer W., el cols. Interleukin-8 production in patients undergoing cardiopulmonary bypass: the influence of :pretreatment with melhylprednisolone. AmRev Respir Dis 1993; 148:890-95.

8. Butler J., Chong GL., Baigrie RJ., et cols. Cytokine resposes to.cardiopulmonruy bypass wilhmembrane and bubble oxigenation. Ann Tborac Surg 1992;53:833-8.

9. SteinbergJB .,Kapelaski DP., OlsonJD:, etcols. Cytokine and complementlevels in patients undergoingcardiopnhnonruy bypass. JTborac Cardiovasc Surgl993; 1 06: 1008-16.

10. Kalfin RE., Engelman RM., Rousou JA., et cols.lriduction ofinterleukin-8 expression duringcardiopulmonruy bypass. Circulation 1993;88(SuppI2):401-6.

11. Haeffner-Cavaillon N., Roussellier N., Pozio O., et cols. Induction ofinterleukin-I production in patients undergoing cardiopulmonruy bypass. J Tborac Cardiovas Surg 1989;98:11~.

12. Jansen NJG., van OeverenW.,.Broek L., et cols. Inhibition by dexamelhasone of reperfusion phenomena in cardiopulmonruy bypass. J Tborac Cardiovasc Surg 1991;102:515-25.

13. Menasche P., Haydar S., PeynetJ., et cols. A potentiál mechanis ofvasodilation afler warrnheartsurgery:lhetemperature-dependentreleasecytikines.JTboracCardiovasc Surg 1994;107:293-9.

. 14. Hennein HA., Ebba H., Rodríguez JL., et cols. Relationship of Ihe proinflamatory cytokines to myoeardial ischemia and dysfunction afier uncomplicated coronruy revascularization. J Tborac Cardiovasc Surg 1994; I 08:625-36.

15. Wan S., Marchant A., DeSmet 1M., et cols. Human cytokine responses to cardiac transplantation and coronruy artery bypass grafting. J Tborac Cardiovasc Surg 1996;111 :469-77.

16. Landow L., Andersen LW. Splanchnic ischaemiaand its role in multiple organ failure. ActaAnaeslhesiol Scand 1994;38:629-39.

17. Roeke DA., Gaffin SL., Wells MT., et cols. Endotoxemia 'associated wilh cardiopulmonruy bypass. J Tborac Cardiovasc Surg 1987;93 :832-3.

18. Watarida S., Mori A., Onoe M., et cols. A cIinicál study oflhe effects ofpulsatile cardiopulmonruy bypass on Ihe blood endotoxin levels. J Tborac. Cardiovasc Surg 1994;108:620-5.

19. Andersen L W., Baek L., Degn H., et cols. Presence of circulating endotoxins during cardiac surgery. J Tborac Cardiovasc Surg 1987;93: I 15-9.

20. Nilsson L., Kulander L., Nystrom S-O., etcols. Endotoxins in cardiopulmonruy bypass. JTboracCardiovascSurg 1990;100:777-80.

RCCVol. 7N"5 Octubre 1999

21. Suffredini AF., Frornm RE., Parker MM. The cardiovascular respose of nonnal humans to te administration of endotoxin. N. Engl J Med 1989;321 :280-7.

22. Schumann RR., Leong SR., F1aggs GW., et cols. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein. Science 1990;249: 1429-31.

23. Hall Rl., Stafford M., RockerG. The systemic inflamatory respose to cardiopulmonary bypass:Pathophysiological, therapeutic and phannacological considerations. Anesth Analg 1997;85:766-82.

24. ChoPw., Gillinow Am.,Zehr KJ., etcols. Neutrophil activation mediates protamine­induced pulmonary hypertension. J Surg Res 1993 ;54486-93.

25. Chenowenth DE., Cooper SW., HugJi TE. Complement activation during cardiopulmonary bypass: evidence for generation ofC3a and C5a anaphylotoxina. N EngIJ Med 1981 ;304:497-503.

26. GiJlinov AM., Redmond JM. Winkelstein JA, et cols. Complement and neutrophil activation during cardiopulmonary bypass: a study in the complement deficient dogo AnnThoracSurg 1994;57:345-52.

27. Foreman KE., Vapociyan AA., Bonish BK., et cols. C5a-induced expression of P­selectin inendotelial celIs J Clinlnvest 1994;94: 1147-55.

28. BoyleEM., Pohlman TH., JoJuisonMC., etcols. EndotheJiaJ cell injuryin eardiovascular surgery: The systemic inflarnatory respose. Ann Thorac Surg 1997;63:277-84.

29. Landpw L., Phillips DA., Heard So., etcols. Gastric tonometry and venous oximetry in cardiac surgery patients. Crit Care Med 1991; 19: 1226-33.

30. Berger D., Huegel H, Bolke E., etcols. New aspects concemingtheregulationofpost­operative acute phase during cardiac surgery. Circulation 1995 ;92: 1966-75.

31. Te VelthuisH., HansenPGM., Oudememans HM., etcols. Miocardial perfonnance in elderly patients after cardiopulmonary bypass is suppressed by tumor necrosis factor. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995; 11 O: 1663-9.

32. Giroir BP., Mediators of septic shock: new approachesforinterrupting theendogenous inflammatory cascade. Crit Care Med 1993 ;21: 780-9.

33. Lindal S., Gunnes S., Lund L, et cols. Miocardial and microvascularinjury following eoronary surgery and its attenuation by mode of reperfusion. J Cardiovase Surg 1995;9:83-9.

34. Colletti LM., Remiek DG., Burteh GD., et eols. Rol oftumoral necrosis factor in the patophysiologic alterations afler hepatic isquemia/reperfusion injury in therat. J eJin lnvest 1990;85:1936-43.

35. KukielkaGL., Smith CW., Manning Am., etcols. Induction ofinterleukin-6 syntheis in miocardium: potential rol in reperfusion inflammatory injury. Circulation 1995;92:1866-75.

36. Wang S., LeClerc JL., Vincent JL., Cytokine resposes to cardiopulmonary bypass: Lessons leamed from cardiac transplantation. Ann Thorac Surg 1997;63:269-76.

37. Stadler J., Bentz BG., Harbrecht BO., et cols. Tumor necrosis factor alpha inhibits hepatocyle mitochondrial respiration. Ann Surg 1992;216:539-46.

38. Markewitz A, Faist E., Lang S., et cols. Successful restoration of eell-mediated inmune response aftereardiopulmonary bypass byinmunomodulatio. JThorae Cardiovas Surg 1993;105:15-24.

39. Me Bride WT., Annstrong MA, Croekard Ad., et eols. Cytokine balance and inmunosuppressive changes at cardiac surgery: contrasting respose between patients and isolatedCBPeireuits. Br J Anaesth 1995;75:724-33.

ZURITA-DOMINGO RESPUESTAINFLAMATORlA ...

411

40. Frering B., PhiJipl., Dehoux M., etcols. IL-l O inhibits cytokine production by activated macrophages. JThoraeCardiovase Surg 1994; 108:63641.

41. Tonz M., Mihalijevic T., vonSegesser LK., et eols. Acute lung injury during cardiopulmonay bypass: are neutrophilsresponsible? Chest 1995; 108: 1551-6.",

42. Petros A, Bennett D., VaIlaee P. Effeet of'nitrie oxide synthase inhibitors On hypotension in patients with septiek shock. Laneet 1991 ;338: 1557-8.

43., Moneada l., Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993;329:2002-12.

44. HiII OE., Alonso A, Thiele OM., et cols. Glucocortieoids blunt neutrophil COll b surface gJieoprotein upregulation during eardiopulmonary bypass in humans. Anesth Analg 1994;79:23-7.

45. HiII GE, Alonso A, SpurzemJR., eteols. Aprotinin and methylprednisoloneequally blunt cardiopulmonary bypass-indueed inflarnatory in humans J Thorae Cardiovase Surg.I995;110:1658-62.

46. Engelman RM., Rousou J A, F1ack JE., et cols. ¡nfluenee of corticoids on complement and eytokine generation after cardiopulmonary bypass. Ann Thorae Surg 1995;60:801-4.

47. Kawamura T., lnada K., Okada H., eteols. Methylprednisolone inhibits inerease of interleukin 8and6duringopen heartsurgery. CanJ Anaesth 1995;42:399403.

48. Mayumi H., Zhang W.; N akashimaA., etcols. Synergistic inmunosuppression eaused by high-dose methylprednisolone and eardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1997;63:129-37.

49. Van Oevermen W., Jansen NJ., Bidstrup BP., et cols. Effects of aprotinin on hemostatic meehanism during eardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1987;44:640~5,

50. Boldt J., Osmer e., Sehindler E., et cols. Circulating adhesion molecules in cardiac operations: influence ofhigh dose aprotinin. Ann Thorac Surg 1995;59: 1 00-5.

51. Journois D., Poulard P., ROIland B., et cols. Ultrafiltralon allows to reduce cytokine plasmaconccntration duringcardiopulmonary bypass. Nephrol1995; 116:86-8.

52. Cavarocehi Ne., Pluth JR., Sehaff HV., et eols. Complement aetivation during eardiopulmonary bypass: comparision ofbubbleand membrane oxygenators. J Thorae Cardiovase Surg 1986;9i :252-8.

53. VanOeveren W., Kazatehkine MD., Deseams LB, et eols. Deleterius effeets of cardiopulmonary bypass: aprospective study ofbubble vs. Membraneoxygenation. J ThoraeCardiovase Surg 1985;89:888-99.

54. Gu YL., Oeveren W. Akkennan C., el eols. Heparin coated cireuits reduce the inflarnatory response toeardiopulmonary bypass. Ann Thorae Surg 1993;55:917-22.

55. Menasehe P., PeynetJ., HaydarS., eteols. A potential mechanismofvasodilation after wannheartsurgery:thetemperature-dependenlreleaseofcytokines.JRhoraeCardiovase Surg 1994; 107:293-9.

56. Ohata T., Sawa Y., Kadoba., et eols. Nonnothermia has benefieial effeets in eardiopulmonary bypass attenuatinginflamaloryreactions. ASAIO 1995;41 :M288-91.

57. Tonz M., Mihaljevic T., vonSeggeser LK., et cols. Nonnothennia vs hypothermia during eardiopulmonary bypass: a randomized, eontrolled trial. Ann Thorae Surg. 1995;59:13743.

58. Christakis OT., Koch JP., Deemar KA., et coIs. A randomized study of the systemic effects ofwannheartsurgery. Ann Thorac Surg 1992;54:449-59.

412 RCCVol. 7 N°5

Octubre 1999

CARDIOLOGIA DEL ADULTO ~ REVISION DE TEMAS

Segunda harmónica para Dummies

PASTOR OLA YA R, MD; JAIRO SANCHEZ B., MD; RECTOR R VILLARRAGA R, MD.

Cali, Colombia.

Las harmónicas son ondas de ultrasonido generadas por burbujas o por los tejidos cuando son sometidos a un campo ultrasónico y que tienen una frecuencia que es múltiplo (2,3,4,etc.) de la frecuencia fundamen­tal (la que inicialmente emite el transductor de ultra­sonido); de éstas frecuencias múltiplos de la funda­mental solo nos interesa aquella que es su doble ( de allí el término SEGUNDA HARMONICA). La má­quina de ultrasonido puede ser sintonizada para emitir una frecuencia fundamental determinada y a su vez, para que de las ondas reflejadas por las burbujas o por los tejidos solo capte la segunda harmónica, mejorando así la calidad de la imagen de la interfase cavidad-pared del ventrículo izquierdo (en el caso de la burbujas) o eliminando artefactos producidos por la frecuencia fundamental en la pared del tórax (en el caso de la harmónica nativa). Varios estudios han mostrado la utilidad clínica de éste avance de la instrumentación.

Introducción

En los últimos 5 años la ecocardiografía ha presenciado la aparición de múltiples avances tecnológicos: Cuantificación acústica, detección automática de bordes endocárdicos, Doppler de tejidos, «color kinesis», segun­da harmónica, contraste con burbujas, ecografía tridimensional, etc. Algunos de éstos avances no han demostrado aún un aporte mayor al ecocardiograma convencional, otros están en fase experimental, mientras

Fundación Clínica Valle del Lili. Cali, Colombia.

Correspondencia: Pastor Olaya R., MD, Laboratorio de Ecocardiografía y Hemo­dinamia Fundación Clínica Valle del Lili, carrera 98 N° 18-49, PBX: (57 2)3317474, FAX: (57 2) 3317499, E-mail: fosmelili@telesat.com.co Cali, Colombia.

Harmonics are ultrasound waves generated by microbubbles or by tissues theIilselves when they are within an uItrasonic field, and have a frecuency that is muItiple (2,3,4,etc.) of the fundamental frecuency (thatoneinitially emited by the uItrasound transducer); however, only one ofthese frecuencies multiple ofthe fundamental is usefull in echocardiography: the one that is its double (SECOND HARMONIC). The uItasound machine can be tuned to emit a particular . fundamental frecuency and, at the same time, recieve just reflected harmonic waves from the bubbles or from the tissues; tbis type ofinstrumentation improves the image quality of the interface between the cavity and the walls of the left ventricle (in the case of microbubbles) or suppressing near field artifacts generated by the fundamental frecuency in the chest wall (in the case of native harmonic). Several studies have shown the c1inical usefullness of this technicaI advence in instrumentation ofuItrasound.

(Rev. Col. Ca.rdioI.1999; 7;412 - 416)

que algunos ya han ganado amplia aplicación en la prác­tica clínica; en éste último grupo se encuentran la segunda harmónica y el Doppler de tejidos, por lo que nos hemos propuesto la tarea de informar alos médicos Colombianos acerca de éstas tres nuevas técnicas; pero además quere­mos hacerlo de una manera muy sencilla, de tal forma que sean entendidas tanto por los conocedores como por los «ignorantes» de éstos temas; por eso, copiando la famosa colección Norteamericana de libros « ......... ,. para Durnmies» le hemos puesto éste mismo título a nuestra pequeña serie y éste artículo es el primero de ella.

Primero que todo debemos aclarar un concepto básico en ecocardiografía (4): el transductor de la máquina de

RCCVol. 7N°5 Octubre 1999

ecografía emite ondas ultrasónicas que chocan contra las estructuras del cuerpo; éste choque produce efectos tanto sobre el tejido (mas adelante volveremos sobre éste punto) como sobre el haz de ultrasonido: una parte de las ondas es devuelta o reflejada, es captada por el transductor y convertida en imágenes; otra es dispersada (scattered) en múltiples direcciones que pueden alcanzarnuevamen­te el transductor produciendo artefactos en la imagen; si el transductor emite ultrasonido a una frecuencia por ejemplo de 3 MHz, las ondas reflejadas, las dispersadas y las propagadas también tendrán tres MHz. Esto es lo que llamamos la FRECUENCIA fUNDAMENTAL que es con la que se trabaja en ecocardiografía conven­cional.

Una vez aclarado éste concepto podemos avanzar hacia nuestro propósito: En la actualidad, en la práctica clínica existen dos modalidades de segunda harmónica: Harmónica de contraste y Harmónica nativa o de tejidos.

Harmónica de contraste

La técnica ecográfica denominada SEGUNDA HARMONICA fue inicialmente desarrollada y aplicada para estudios ecográficos con contraste de burbujas (1,2) (este contraste es completamente distinto a los medios de contraste utilizados en arteriografías, urografías, escanografías, etc. y por supuesto, nada tiene que ver con los radioisótopos utilizados en Medicina Nuclear). En qué consisten los medios de contraste de burbujas? Estas son microesferas compuestas de Albúmina, galactosa, fosfolípidos, etc, que rodean un gas (algunas contienen aire, otras octafluoropropano, etc), que se inyectan por vía venosa, atraviesan la trama vascular pulmonar ( son partículas mas pequeñas que el diámetro de los c~pilares alveolares) y por las venas pulmonares llegan al corazón izquierdo; si en éste momento tomamos un Eco 2D, el rayo de ultrasonido chocará contra los tejidos cardíacos y reflejará hacia el transductor parte de éstas ondas, las cuales producirán las imágenes que convencionalmente observamos del endocardio y el miocardio; simultánea­mente las ondas emitidas por el transductor chocarán contra las burbujas, las cuales son muy malas conducto­ras del ultrasonido y por tanto casi toda su energía será reflejad.a hacia el transductor creando una imagen muy intensa de la cavidad del VI; esta combinación de mucha energía reflejada desde la cavidad y poca desde los tejidos resalta la interfase entre uno y otro, es decir, crea un CONTRASTE con el resultado final de que podemos

OLAYA YCOLS. 413

SEGUNDAHARMÓNICA. ..

identificar mas claramente el borde endocárdico de los diferentes segmentos del VI.

Sin embargo, los estudios iniciales mostraron que con la ecocardiografía convencional (frecuenéia fundamen­tal) el realce de la interfase cavidad-pared no era tan bueno como se suponía, por lo que el métódo comenzó a tener dificultades para su aplicación en la práctica clíni­ca. Esta dificultad llevó a estudios que mostraron varias cosas: 1- Las burbujas de algunos medios de contrast·i producen mas contraste y duran mas tiempo en circula- . ción que otras (1,2). 2- algunas burbujas eran fácil y rápidamente destruidas al ser sometidas a un campo ultrasónico 0,2). 3- las burbujas vibran o resuenan cuando entran en un campo ultrasónico 0,2); llamo la atención sobre ésta característica porque es la responsa­ble de la aparición de las harmónicas de contraste.

Resulta que las burbujas que resuenan cuando se las somete a un campo ultrasónico generan frecuencias de ultrasonido que son submúltiplos o múltiplos de la fre­cuencia fundamental: es lo que llamamos las FRE­CUENCIAS HARMONICAS (1,2); en nuestro ejemplo anterior no solamente reflejarían frecuencia de 3 MHz sino también de 6, 9, 12 MHz, y frecuencias subhar­mónicas de 1.5, 0.75 mMHz , etc. La máquina de ultrasonido puede ser sintonizada para no captar la frecuencia fundamental reflejada sino para captar solo la harmónica que es el doble de ella ( de allí viene el nombre de SEGUNDA HARMONICA); es importante resaltar el hecho de que con ésta técnica el transductor solo captará ondas reflejadas con la frecuencia de la segunda harmónica producida por las burbujas y no las harmónicas producidas por los tejidos (los tejidos también pueden producir harmónicas). Los estudios tanto en animales como en humanos han mostrado que el uso de Harmónica junto con microburbujas soluciona, por lo menos en parte, los fracasos que se obtienen al usar contraste con frecuencia fundamental.

Harmónica nativa o de tejidos

La harmónica nativa es generada directamente en los tejidos en la medida en que la frecuencia fundamental se propaga (3), a diferencia de la harmónica de contraste que es generada y reflejada por las microburbujas; al comienzo de éste escrito dijimos que las ondas (en nuestro caso particular el ultrasonido) emitidas por el transductor, al chocar contra determinadas estructuras

414 OLAYAYCOLS. SEGUNDA HARMÓNICA ...

(tejidos) sufren varios fenómenos; dos de ellos son: reflexión y propagación. Muchas de las ondas refleja­das llegan nuevamente hasta el transductor de la máqui­na de ultrasonido, son captadas por éste y finalmente convertidas en imágenes; la parte de ondas que inicial­mente no es reflejada continúa viajando a través de los tejidos (propagación); la energía de éstas ondas propa­gadas es menor que la energía que inicialmente emitió el transductor (5); aún así, éstas ondas propagadas al chocar contra nuevos tejidos producen nuevamente reflexión y propagación; éste fenómeno continúa suce­sivamente a lo largo del viaje de haz ultrasonido hasta que su energía es tan débil que las ondas reflejadas por los nuevos tejidos que el haz encuentra a su paso, no son detectadas por el transductor convencional. Pues bien: éstas ondas propagadas, en su viaje hacia adelante no solo llevan la frecuencia fundamental sino que además generan frecuencias harmónicas (otra vez, múltiplos de la frecuencia fundamental: dos, tres, cuatro, etc); éstas frecuencias harmónicas recién generadas también via­jan hacia adelante junto con la frecuencia fundamental y al chocar contra nuevos tejidos son reflejadas hacia el transductor. Se entiende que, dentro de ciertos límites dados por la energía del haz propagado, entre mas distancia recorra la frecuencia fundamental, mas fre­cuencias harmónicas generará.(3)

Cómo es que los tejidos generan éstas frecuencias harmónicas? El agua y los tejidos no son medios com­pletamente incompresibles y su densidad cambia muy ligeramente entre los picos y valles de la onda de ultrasonido; éste cambio de densidad afecta la forma como el sonido viaja a través del agua; el sonido viajará un poco mas rápido en los picos que en los valles de las ondas, lo cual lleva a un ligero cambio en la forma de la onda en la medida en que ella se propaga ( los picos dejarán de ser redondeados para volverse agudos y a su vez, los valles al ser mas lentos, tomarán una forma mas redondeada). Para que éste cambio en la morfolo­gía de la onda ocurra se requiere que se generen frecuen­cias harmónicas sobrepuestas a la frecuencia funda­mental (Figura 1). Estas harmónicas generadas a medi­da que el ultrasonido se propaga en los tejidos son las que llamamos harmónica nativa o de tejidos (algunos inclusive las llaman harmónicas de propagación para distinguirlas claramente de las de contraste) y que en el caso de la ecocardiografía, solo nos interesa la segunda harmónica.

Los picos viajan más rápido que los Valles

La fonna de la onda cambia con el tiempo

'. " . ','

. , , ,

. ' · . · . · . , . .. ,' .

',' , ' "

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0

Ticmpo(~s)

RCC Vol. 7 N"5 Octubre 1999

Haz Original Frecuencia Unica

_____ Haz Propagado Se requieren harmónicas para dar apariencias agudas

Figura 1. Propagación no lineal del ultrasonido a través del agua: En cuanto la frecuencia fundamental se propaga a través de un medio compresible (agua o tejidos), ocurre una interacción no lineal, la cual incluye la generación de frecuencias harmónicas. El rango de frecuencias acumulado a lo largo de la distancia de propagación cambia la configura­ción de la onda para incluir apariencias agudas. Estas apariencias agudas en las crestas son componentes harmónicos y viajan mas rápido que los valles redondeados.

Esta explicación, sin embargo, no 10 deja a uno completamente satisfecho: cómo es que la segunda harmónica nativa mejora la calidad de la imagen ecocardiográfica? Tenemos dos respuestas a ésta pre­gunta:

1. La mayoría de artefactos que producen mala calidad de la imagen ecográfica (reverberaciones, disper­sión y lóbulos laterales) son generados por tejidos muy cercanos al transductor (piel, tejido celular subcutáneo, músculos, etc.) que, como quedó demostrado anterior­mente, no generan suficientes harmónicas sino que su aparición en la pantalla del ecógrafo depende de la emisión y reflexión de la frecuencia fundamental (Fi­gura 2); así, si sIritonizamos la máquina de ultr~sonido de tal forma que suprima la captación de la frecuencia fundamental reflejada y solo capte las ondas harmónicas, habremos suprimido los ecos proveniente de tejidos cercanos al transductor o sea que eliminamos fuentes de artefactos y de mala calidad de la imagen.

2. La generación de harmónicas está relacionada con la energía de la frecuencia fundamental: entre mas alta la energía inicial, mas distancia recorrerá, es decir, mas se propagará y mas harmónicas generará. .

Si observamos la Figura 3 veremos que un haz ultrasónico en realidad no está compuesto de un solo «lóbulo» sino que tiene unos «lóbulos laterales» que aunque son mas débiles que el principal, también son capaces de chocar contra los tejidos, reflejarse y producir imágenes que en muchas ocasiones se distorsionan y se

RCCVol. 7N"5 Octubre 1999

convierten en ,artefactos particularmente dentro de la cavidad de VI. En realidad la forma de ·la onda de la segunda harmónica también tiene un lóbulo principal y otros laterales pero que, como se observa en la Figura 3, son mucho mas débiles ,que los lóbulos laterales de la frecuencia fundamental; si s.intonizamos la máquina de ultrasonido para que no capte la frecuencia fundamental reflejada, suprimiremos sus lóbulos laterales con lo cual ya .estamos mejorando la ,calidad de la imagen; pero si

o 4

Fundamental Harmónicas

A la .distancia usual de Jos tejidos cardíacos las harmónicas son mucho mas fuertes

...

8 12 16

Distancia (cm) 20

Figura 2. Relación entre la distancia del tejido y la potencia de las frecuencias fundamental y harmónica. En cuanto el haz de ultrasonidose propaga, la potencia de la frecuencia fundamental.declina mientras que la potencia de las frecuencias harmónicas aumenta. A la distancia en que usualmente se encuentran los tejidos cardíacos, la potencia de las frecuen­cias harmónicas se maximiza. Nota: en éste esquema la potencia de la frecuencia harmónica está exagerada.

Forma del Haz

- Fundamental

. . .. Segunda Harmónica

.••• Segunda Harmóni Amplificada

-6 -3 O 3 Distancia radial (mm)

6

Figura.3. Comparación de la frecuencia fundamental, frecuencia de la segunda harmónica y segunda harmónica amplificada. La forma del haz de la frecuencia fundamental consta de un lóbulo central fuerte y lóbulos laterales mas débiles (trazo continuo). El haz de la segunda harmónica (línea punteada) presenta una reducción desproporcionada en la energía de los l6bulos laterales con respecto 1\1 lóbulo central. Cuandola señal de la segunda harmónica es amplificada hasta alcanzar el poder de la frecuen-' cia fundamental (línea de rayas), los lóbulos laterales continúan con un poder considerablemente mas bajo que el de los lóbulos laterales de la frecuencia fundamental.

OLAYA YCOLS. 415

SEGUNDAHARMÓNICA. ..

además amplificamos la energía del lóbulo central de la segunda harmónica, sus lóbulos laterales quedarán con tan poca energía ·que no jugarán mayor papel en la generación de imágenes y de ésta forma mejoramos aún mas la calidad de los estudios ecográficos.

Una última pregunta: Bueno, en realidad aporta algo nuevo un estudioecocardiográfico con harmónica? Dividamos la respuesta en dos partes:

1. Harmónica de 'contraste: su aporte real a la ecocardiografía aún está por verse(9-1O). Para quienes estén interesados 'en éste tema, les recomendamos el artÍCulo ECOCARDIOGRAFÍA DE CONTRASTE PARA DUMMIESel cual, casi con seguridad apare­cerá en el próximo número de 'ésta revista.

2. Harmónica nativa: Esta es una tecnología que vino para quedarse. varIos estudios clínicos (5,6,7,8 ) muestran su utilidad particularmente al mejorar la visualización de los 16 segmentos miocárdicos y sus bordes endocárdicos, de tal forma que el número de segmentos no vistos o pobremente vistos disminuye entre un 50 y un 75% cuando se le compara con la ecocardiografía convencional. Sin embargo, es muy posible que 'en niños, en jóvenes, y en general en paciente con buena ventana ecocardiográfica, ésta técnica no aporte mayor cosa; su aporte decisivo está en los pacientes con mala ventana porque en un por­centaje muy importante de ellos logramos suprimir las fuentes de artefacto. Así, es previsible que en el futuro cercano, ,particularmente en ecocardiografía de estrés, ésta técnica sea mandatoria.

Conclusiones

La técnica denominada segunda harmónica presenta dos variedades: Harmónica de contraste (producida por burbu­jas que resuenan al ser sometidas a un campo de ultrasoni­-do) y harmónica nativa o de tejidos (producida por la propagación de la frecuencia fundamental dentro de los tejidos). Aunque la primera de ellas no ha ganado aún un amplio uso clínico, la segunda, en el futuro cercano deberá ser rutinariamente usada en pacientes con mala ventana ecocardiográfica porque en estudios clínicos se ha demos­trado que mejora en mas del 50% la visualización de los segmentos del VI; algunos centros médicos (nosotros entre ellos) han .acogiao ¡la iharmoriica -nativa como técnica rutinaria en la realización de los ecocardiogramas de estrés.

416 OLA YA Y COLS. SEGUNDAHARMÓNICA. ..

Bibliografía

l. Powers JE, Bums P, SouquetJ. Irnaging instrumentation for ultasound contrast agents. En Nanda NC, Schlief R, Goldgerg B. Advences in Echo imaging using contrast enhancement. Dubai: Kluwer Academic Publishers, 1997: 155-57.

2. Villarraga H, Foley DA, Shung SM, et al. Harnnonic imaging during contrast echocardiography: basic principies and potential clinical values. EnNandaNC, Schlief R, Goldberg B. Advances in Echo imaging using contrastenhancement. Duhai: Kluwer AcademicPublishers,1997:433-50.

3. Thomas J, Rubin D. Tissue harnnonic imaging: Why does it work? J Am Soc Echocardiogr 1998; 11 :803-8

4. Feigenbaum H. Instrumentation en Echocardiography. Mal vern, Pennsylvania: Lea & Febiger,1994: 1-3.

5. Yazbek N, Rubin DN, Homa D, et Al. Harmonic versus fundamental echocardigraphy i~aging forendocardial definition (abstract). J Am Coll Cardio11998; 32: 127 A.

6. Kornbluth M, Lian D, Paloma A, et al. Native tissue harnnonic imaging improves endocardial border definition and visualization of cardiac structures. J Am Soc Echocardiogr 1998; 11: 693-01

7. Bums PN. Harmonic Imaging with ultasound contrast agents. Clin Radio11996; 51 (suppll): 50-5.

8. Villarraga H, SanchezJ, Badiel MS, etal. Native Harmonics in stress Echocardiograph~ does itimprove myocardial Segment visualization? (abstract) J Am Coll Cardio11999; 33 supplement A in press.

9. Brunken R, Meland N, Brochet E, et al. Accuracy and feasibility of contrast Echocardiography for Detection ofPerfusion defects in Routine Practice: Comparison with wall motion and Technetium-99m Sestamibi single photon emission computed tomograpl}y.J AmColl Cardio11998; 32: 1260-9.

\O. DeMariaA, Cotter B, Ohmori K. Myocardial ContrastEchocardiography: Toomuch, Too soon?J AmCollCardioI1998;32:1270-1.

ADPOSTAL HOY

CAMBIAMOS PARA SERVIRLE MEJOR A COLOMBIA Y AL MUNDO.

ESTOS SON NUESTROS SERVICIOS

FILATELIA ENCOMIENDAS

CORREO NORMAL RESPUESTA PAGADA

CORREO CERTIFICADO CORREO PROMOCIONAL

CORREO INTERNACIONAL CORREO ELECTRONICO "FAX"

CORREO RAPIDO "POST EXPRESS" VENTA DE PRODUCTOS POR CORREO

CORRESPONDENCIA AGRUPADA "CORRA"

LEATENDBv10S EN LOSlB..EFCX'JOS 2438851 - 3410304 - 3415534

980015503 - 980015525 ¡ FAX 2833345

CARDIOMPIlUNlt 11 PREVIENE EL INFARTO

INFORMACiÓN PARA PRESCRIPCiÓN MÉDICA

CARDIOASPIRINA Inhibe la agregación plaquetaria y estimula la vasodilatación mediante la supresión temporal de la síntesis de tromboxano A2 y la liberación de óxido nítrico.

COMPOSICiÓN: 100 mg de ácido acetilsalicílico.

PRESENTACiÓN: Caja por 30 tabletas con capa entérica. Registro INVIMA M-000122

INDICACIONES Y POSOLOGíA: Profilaxis de infarto de miocardio en pacientes con angina inestable I profilaxis temprana de reinfarto en pacientes en los que Se sospecha está documentado infarto agudo del miocardio I profilaxis de reinfarto con historia de infarto de míocardio: 1 tableta, una a tres veces por día.

Profilaxis de infarto cerebral determinado por condíciones premonitorias tales como los ataques isquémicos transitorios (TIAS) I profilaxis de reinfarto en pacientes con hístoria de infarto cerebral: 1 tableta tres veces al día ó 3 tabletas en una sola toma.

Profilaxis de tromboembolismo posterior a cirugía coronaria o vascular periférica y procedimíentos como bypass I profilaxis de complicaciones tromboembólicas en pacientes en primer y segundo semestre de gestación que presenten pre-eclampsia I embarazadas con diagnóstico documentado de insuficiencia placentaria: 1 tableta al día.

INTERACCiÓN CON OTROS MEDICAMENTOS: La administración concomitante de CardioAspírina puede intensificar los siguientes efectos:

- La acción anticoagulante (por ejemplo derivados coumarinicos y heparina)

- El riesgo de hemorragia gastrointestínal en caso de tratamiento concomitante con corticoesteroides o con el consumo de alcohol.

- El efecto deseado e indeseado de todo analgésico, anti-inflamatorio, anti-reumático no esteroideo.

- El efecto indeseado del metotrexate y la fenitoína. - Las concentraciones plasmáticas de digoxina, barbitúricos y el litio. - Los efectos antimicrobianos de las sulfonamidas

incluyendo al clotrimazol. - Los efectos de la triyodotironina. - El efecto de los agentes hipoglicemiantes orales tipo sulfonilúreas.

La administración concomitante de CardioAspirina puede inhibir los efectos de los siguientes fármacos:

- Antagonistas de la aldosterona (espironololactona, canrenona) - Diuréticos del asa (furosemida) - Fármacos antihipertensivos - Agentes uricosúricos anti-gotosos

ADVERTENCIAS: CardioAspirina debe usarse con precaución y bajo control médico estricto, en pacientes bajo terapia concomitante con anticoagulantes (derivados coumarínicos y heparina), en aquellos que carecen de glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa, en pacientes asmáticos, en aquellos hipersensibles a los salicilatos o con antecedentes alérgicos a otros analgésicos, anti-inflamatorios o anti-reumáticos. También en pacientes con trastornos gastroduodenales crónicos o recurrentes y con compromiso de la función renal.

CONTRAINDICACIONES: Absolutas: Ulcera gástrica o duodenal I hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico u otros salicilatos I embarazada nulípara' sana especialmente después de 36 semanas de gestación (tercer trimestre) I embarazada con hipertensión arterial leve crónica I período pre o post­quirúrgico I hipertensión arterial con crisis hipertensivas recurrentes. Relativas: Trastornos gástricos o duodenales crónicos recurrentes I deficiencia .de glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa I asma I hipersensibilidad a otros fármacos anti-inflamatorios u otros alérgenos I tratamiento concomitante con anticoagulantes (exceptuando la heparina de baja dosis) I durante la lactancia I daño renal preexistente I trastorno hepático severo.

Mayor Información: Bayer S.A. Santa Fé de Bogotá. Avenida de Las Américas No. 57 - 52 PBX: (091) 414 2277 Fax: 290 4043

BayerEB

RCC Vol. 7 N"5 Octubrel999

417

CARDIOLOGIA DEL ADULTO - REVISION DE TEMAS

Estudio de cohortes

JAVIER ESLAVA, MD; P. LATORRE ,MD.

Santafé de Bogotá, D.C., Colombia

En este artículo se realiza una presentación de los aspectos epidemiológicos relacionados con los· estudios de cohortes, luego de una breve revisión histórica de la evolución de no que podría llamarse el pensamiento científico. Conceptos como estudios observacionales, longitudinales, pérdidas al seguimiento, direccionalidad y temporalidad elle los estudios, así como también, el riesgo relativo, son revisados. Adicionalniente se introduce y termina con un caso clínico, en el que se espera la comprensión de la discusión con los conceptos presentados a lo largo del capítulo.

Caso clínico

Paciente hombre de 57 años de edad con historia de sangrado rectal de varios meses de evolución. Tiene antecedente de hipertensión no controlada en manejo con atenolol. Ocho semanas antes, tuvo un episodio de dolor torácico anterior sostenido con creatinfosfoquinasa mio­cárdica elevada e infarto de miocardio agudo de cara inferior en el electrocardiograma. El paciente tuvo reso­lución de su cuadro de dolor torácico luego de terapia trombolítica y una recuperación no complicada. Dado que el sangrado rectal incrementó luego de la trombolisis, fue posible diagnosticarle un adenocarcinoma de recto y está programado para resección abdomino-perineal del recto. El electrocardiograma muestra ondas Q en las derivaciones DIl, DIII Y aVF con anormalidades de la onda T y del segmento ST no específicas (1).

Facultad de Medicina, U. Nacional de Colombia. Santafé de Bogotá, D.C .. Colombia.

Correspondencia: Javier Eslava, MD; Carrera 10 No. 1-66 sur4to piso. Centro·de Epidemiología Clínica. Correo electrónico: jheslava@bacata.usc.unal.edu.co

This article is a review of the epidemiological concepts related with Cohort Studies, after a historie review ofthe "Scientific Though" . Aspects as observational studies, longitudinal studies, follow-up losses, directionality and temporality of studies, and Relative Risk are presented. Additionally, a clinical case is introduced and discussed, waitig for a perfect comprehension ofit after the reading.

(Rev. Col. Cardiol. 1999; 7: 417-425)

Una breve introducción histórica

Teniendo en cuenta la evolución a través de la historia de los diferentes esquemas que ha utilizado el hombre para definir a qué darle valor con respecto a lo que es verdad, recordamos el famoso mundo de las ideas de Platón, sobre el cual decía él, es factible conseguir conocimientos ciertos, y su referencia al imperfecto mundo de los sentidos, sobre el cual sólo podemos conseguir conocimientos aproximados e imperfectos. Aristóteles, en cambio se interesó por los cambios de la naturaleza, sobre lo que se llamó los procesos de la naturaleza. Podría decirse que Platón usaba su inteli­gencia. Aristóteles usaba además sus sentidos (2). Estas dos corrientes de pensamiento son lo que hoy podríamos llamar el Racionalismo y el Empiricismo. A partir de esta forma de ver las cosas, y muchos siglos después, se desarrollaron los procesos de pensamiento deductivo e inductivo, a partir de lo observado en la naturaleza. Predominó entonces la forma de pensa­miento inductiva propuesta y popularizada por Francis Bacon, pero criticada por David Hume, quien sostuvo

418 ESLAVA-LATORRE ESTUDIO DE COHORTES

que un argumento inductivo no tiene necesariamente fortaleza lógica, de tal forma que ni siquiera con la experimentación repetida de un fenómeno en donde se estuviera estableciendo el mecanismo causal, podría afirmarse categóricamente que están relacionados per­manentemente la causa y el efecto (3). Esto simplemente para decir que no sólo observando y practicando el inductivismo llegamos a generar conocimientos ciertos. Surge a partir de los cuestionamientos de Hume el "Problema de Hume". Para resolver estos cuestio­namientos, el Círculo de Viena (un grupo de filósofos alemanes) sugiere que además de observar los fenómenos de la naturaleza, hay que verificarlos, e introducen la VERIFICABILIDAD como la respuesta propuesta por ellos al problema de Hume. Popper, el creador de la metodología científica en uso actual, es quien sugiere introducir el concepto de REFUT ABILIDAD, diciendo que las hipótesis científicas nunca pueden ser probadas o establecidas como ciertas en un sentidoJógico, dado que muchas hipótesis pueden ser consistentes con observa­ciones, pero ser mutuamente inconsistentes entre ellas. Cuando se hace lo contrario, y se refuta una hipótesis con una observación, de por sí queda establecido que la hipótesis es falsa (4). A partir de este concepto de la refutabilidad fue que nacieron los conceptos de hipótesis nula e hipótesis alterna en la metodología actual, colo­cándose en la hipótesis nula lo contrario a lo que el investigador quiere demostrar, y dejando en la alterna lo que el investigador quiere probar. Esto aunado a los conceptos de probabilidades introducidos por Rudolph Carnap completa el modelo de investigación cuantitativa que tenemos hoy en día.

Causalidad y definición de cohorte

Continuando con los conceptos de causalidad estableci­dos para saber si un evento es causa de un efecto, Bradford Hill propuso varios criterios de causalidad (temporalidad, fuerza de asociación, dosis-respuesta, reversibilidad, consistencia, plausibilidad biológica, especificidad y analogía) (5). El más fuerte de todos ellos es la temporalidad en el que se establece que la causa debe preceder al efecto. Esto es lo que le da más fortaleza a los trabajos o diseños de investigación en donde el investigador es quien aplica la causa (con asignación aleatoria, vg. tratamiento o intervención) y luego evalúa el efecto, que a aquellos trabajos en los que el investigador observa la causa en el grupo de sujetos que voluntariamente decidieron tomarla, y

RCC Vol. 7 N"5 Ocmbrel999

posteriormente éste evalúa el efecto. Esta simple diferen­cia es lo que divide los estudios en experimentales y observacionales. Igualmente este concepto de la tempo­ralidad es el que le da más fortaleza, entre los estudios observacionales, a aquellos en los que el investigador se ubica con el paciente antes que aparezca la variable definida como desenlace (observando los factores de riesgo, pronóstico o exposición), a aquellos en los que el investigador se ubica con el paciente luego que el desen­lace ya ha ocurrido e indaga hacia atrás cuáles fueron los factores de riesgo o exposición. Los primeros son los estudios de cohorte, y los segundos son los estudios de casos y controles.

Entonces, un estudio de cohorte o diseño de investiga­ción de cohortes, es un estudio observacional analítico. Analítico pues pretende responder hipótesis para luego, a partir de ellas, hacer inferencias válidas.

El término cohorte en realidad, viene del latín, cuando se definía con él una de las 10 divisiones de una legión romana, para significar la idea de una multitud de sujetos caminando como si fueran uno solo. La intención con ello, es que al seleccionar los pacientes a quienes se les va a realizar el seguimiento, ellos sean muy semejantes, y que en lo único que difieran sea en los factores que se definen como de exposición (si la enfermedad no ha comenzado), de riesgo (si son causantes de un efecto adverso), o de pronóstico (cuando la enfermedad ya comenzó y se quiere relacionar con un desenlace asocia­do con la enfermedad).

Con base en esta última acepción, se puede decir que los sujetos incluidos para estudio en un experimento clínico son una cohorte de sujetos, o que la cohorte de estudiantes de determinada carrera y semestre tienen determinado comportamiento. Simplemente por utilizar el término cohorte, pero no porque quiera darse la notación que se trata de un estudio o diseño de investiga­ción de cohorte.

Es claro entonces, que en los estudios de cohorte NO se hace intervención, ni aleatorización. Son estudios en los que se hace observación; todos los sujetos son muy similares al inicio y difieren únicamente en los factores de riesgo, pronóstico o exposición.

El diseño de un estudio de cohorte tiene el marco conceptual que se aprecia en la figura 1.

RCC Vol. 7 N°5 Octubre 1999

Prospectivo vs. retrospectivo

Cuando se revisó entonces el concepto de los estudios en los que la enfermedad se mira hacia adelante (cohorte) o hacia atrás (casos y controles), se estaba hablando de la direccionalidad de los estudios. Algo muy diferente al concepto de prospectivo o retrospectivo. Cuando se hace referencia a ello, se está denotando la relación temporal que el investigador tiene con el evento que decidimos medir como desenlace en la investigación. Si el desenlace ya ocurrió cuando el investigador empieza el estudio, se define como retrospectivo. Si el desenlace no ha ocurrido cuando el investigador empieza el estudio, se define como prospectivo. Estos dos conceptos son lo que posibilitan la existencia de estudios de cohorte y de casos y controles prospectivo y retrospectivo.

MARCO UNIFORME COHORTE

Asignación Valorización Análisis Interpretación Extrapolación

Grupo con factor ....... de exposición

? Cohorte

\ Grupo + sin factor de exposición

Desenlace

'-

/' Desenlace

Significado para los sujetos

del estudio

Significado para los sujetos

no incluidos en el estudio

Figura 1. Marco uniforme de un estudio de cohorte (Adaptado de Riegelman, R., Hirsch, R. Cómo estudiar un estudio y probar una prueba: lectura crítica de la literatura médica. Publicación Científica 531, OPS, OMS, Washington, 1992, p.7).

Igualmente, cuando un estudio se ensambla con una franja de pacientes incluidos de manera retrospectiva y otros de manera prospectiva, el estudio se llama ambispectivo. También pueden existir estudios de casos y controles, y de cohorte ambispectivos.

Dentro de los tipos de cohortes descritos están, como se aprecia en la figura 2, los estudios de casos y controles anidados en una cohorte y los estudios de doble cohorte. El primero de ellos es ensamblado como su nombre lo indica en una cohorte de sujetos que se sigue hasta que se mide la presentación de la variable desenlace. Sin embar­go, para hacer más eficiente el estudio y no tener que incluir todos los sujetos que no tuvieron el desenlace, se realiza un muestreo aleatorio de estos sujetos (sin incluir

ESLAVA -LA TORRE ESTUDIODECOHORTES

419

los casos), y solamente se incluyen ellos como controles. Esto es ideal en entidades de baja incidencia(j). Es decir, si se ensambla una cohorte de 100.000 sujetos en donde es factible detectar 40 casos de una entidad, analizar los 40 introduciendo en el análisis la información de los 100000 sujetos sería una labor muy poco eficiente. En ese sentido, se seleccionan aleatoriaIJlente un grupo de con­troles, del grupo de los no enfermos y se compara contra los 40 sujetos caso.

COHORTES

• Grupo de personas que se comportan como si fueran una sola

• Varios tipos

- Prospectiva

- Retrospectiva

- Anidado casos

- y controles

- Doble cohorte

Figura 2. Definición y tipos de cohorte.

Este tipo de estudio es más ventajoso que el estudio de casos y controles usual, dado que se conserva la posibi­lidad de conocer la incidencia, y se dejan de cometer muchos de los sesgos de los estudios de casos y controles, por la forma como se recoge la información.

El otro tipo de estudio es el de doble cohorte, en el que dos p.oblaciones de sujetos, una con un factor de exposi­ción, y otra sin él, son seguidas en el tiempo, y posterior­mente comparados sus desenlaces. Se espera que igual­mente como se planteó en el estudio previo, se trate en realidad de dos cohortes de sujetos muy similares en las que la única diferencia esté en el factor de exposición. Adicionalmente, el factor de exposición debe ser claro. Ejemplos de este, pueden ser exposiciones a irradiación determinadas con fecha, lugar y hora exacta, en un grupo de sujetos (cohorte de expuestos ),que se compara con un grupo de sujetos muy similares, pero que no tuvieron dicha exposición. La variable desenlace sería la apari­ción de algún tipo de tumor.

(1) Incidencia = número de casos nuevos/población a riesgo en un periododeúempo.

420 ESLAVA· LA TORRE ESTUDIO DE COHORTES

Longitudinal vs. transversal

Se define como longitudinal un e'studio en el que los sujetos son seguidos en el tiempo (no importa qué tan largo sea el mismo) y de ellos se registran por lo menos dos observaciones con diferente presentación tempo­ral. De tal forma que son estudios longitudinales los experimentos clínicos en los que se registra una inter­vención que se ha asignado aleatoriamente y luego la variable definida como desenlace, los estudios de cohorte en el que se registra la observación del factor de exposición, riesgo, o pronóstico y posteriormente la variable desenlace, y los estudios de casos y controles en los cuales a partir del desenlace se registran los factores de exposición y/o riesgo.

Los estudios transversales son estudios en los que los sujetos son observados una sola vez en el tiempo, y con base en esa observación se describe lo que está suce­diendo en la población estudiada. Si la población estudiada se seleccionó aleatoriamente de una pobla­ción mayor (población blanco), en ella se pueden extrapolar (inferir) los resultados encontrados en la población de estudio. El ejemplo clásico de los estu­dios transversales son las encuestas poblacionales y los censos.

Pérdidas al seguimiento

Las pérdidas al seguimiento son un concepto clave que se maneja en el lenguaje de los experimentos clínicos y los estudios de cohorte. Siempre que se revisa un estudio de estas características, el lector se debe res­ponder la pregunta si todos los sujetos incluidos en el estudio fueron seguidos hasta el final (6, 7). Esto porque puede haber situaciones referentes al factor de exposición en estudio, o la intervención misma que ocasione la pérdida de los sujetos durante la investiga­ción. Si las pérdidas son superiores al 10%, el autor y el lector deben cuestionarse sobre la validez de los resultados. A este respecto el autor debe haber previsto estas posibles pérdidas potenciales al calcular el tama­ño de muestra. Adicionalmente, cuando realice la

-presentación de los resultados debe mostrar si las pérdidas fueron balanceadas o no entre los diferentes grupos, y además, realizar un análisis de sensibilidad con los casos perdidos, para estimar cómo hubieran podido ser los resultados si los sujetos perdidos hubie­ran tenido desenlaces muy buenos, y luego con desenla­ces muy malos (análisis del mejor-peor desenlace). Siem-

RCC VoL 7 N°5 Octubre 1999

pre que las pérdidas estén entre el 10 y el 20% deben presentarse los resultados de este tipo de análisis de sensibilidad. Si a pesar de asumir esos dos escenarios extremos con los pacientes perdidos, los resultados son parecidos a los encontrados sin incluir los sujetos perdi­dos; se puede asumir que el error introducido por estas pérdidas no fue grave. Si los resultados son muy diferen­tes cuando se introducen los sujetos perdidos (en esos dos escenarios), comparándolos contra los resultados sin ellos, el efecto de las pérdidas fue muy grave y los resultados carecerán de validez intema(2), y por lo mismo de validez extema(3).

Cohorte fija y cohorte dinámica

Ahora bien, cuando se ensambla .una cohorte en una población abierta o dinámica, debido al carácter mi­gratorio de la misma, se acuñan dos nuevos términos que permiten definir dicho tipo de cohorte: cohorte fija y cohorte dinámica. Cuando la experiencia de una persona en un tiempo dado (experiencia persona­tiempo) es aportada por un grupo cambiante de perso­nas, se define este grupo como población abierta o dinámica. La cohorte ensamblada sobre dicha pobla­ción es entonces una cohorte abierta o dinámica.' Si el grupo de personas que son seguidas no tienen pérdidas al seguimiento, ni otros riesgos que compitan con el factor de exposición(4) para ocasionar la variable desen­lac~, este grupo es lo que podría llamarse una población cerrada, y por lo mismo, la cohorte de sujetos ensamblada sobre ella será una cohorte cerrada (8).-.. .cuando se vigilan, a nivel poblacional, las tasas de incidencia de cáncer, éstas son construidas con la población a riesgo durante el período de observación. Sin emb.",go, el número total de sujetos durante el Reríodo de tiempo, no es seguido uno a uno, sino que se asume el concepto de que se trata de una población dinámica, y el denomindpor de la población a riesgo es construido con el promedÍo calculado a la mitad del periodo, no importando cuántos de esos sujetos acabaron de ingresar, ni cuántos de los que hacían parte de la población se han ido.

(2) Validez interna = validez de los resultados para los sujetos incluidos en el estudio_

(3) Validez externa = validez de los resultados para los sujetos a quienes se piensa extrapolar o inferir (población blanco l-

(4) Riesgos competitivos = otras causas del desenlace no relacionadas con el factor de exposición en estudio (v.g. mortalidad materna por homicidio VS. mortalidad materna asociada con el embarazo)

RCC Vol. 7 N°5 Octubre 1999

Mediciones: proporción, porcentaje, tasa, razón

La proporción se trata de una relación en la que el numerador está incluido en el denominador, y se trata de establecer qué tantas partes del numerador están inclui­das en el denominador. El numerador es entonces una fracción del denominador. Se puede expresar en términos por 100, 1.000, 10.000, etc., dado que muchas veces el numerador es muy pequeño con respecto al denominador. Cuando se representa en términos por 100 se dice que se trata de un porcentaje. La proporción entonces se puede representar en términos de 100 y el porcentaje en términos de 102

•

Una tasa (" rate" en inglés) es una relación que además involucra el concepto del tiempo dentro de la medición .. De tal forma que el numerador está incluido dentro del denominador(es una fracción del inismo), y tanto el numerador como el denominador son representativos de un determinado período de tiempo. Otra forma de definir·· los sería: número de casos de un desenlace particular de interés en un período de tiempo dado, dividido sobre una población especificada para ese período de tiempo (9). Un ejemplo podría ser la tasa de mortalidad por infarto de miocardio, Killip U,en los primeros ocho días, en una unidad de cuidado coronario, en un período de dos meses de seguimiento. En este caso se incluirían en el denomi­nador los pacientes con infarto de miocardio, Killip U, por lo que a su vez sería una tasa de letalidad(5) para los dos meses de seguimiento. Si se refiriera la tasa de mortalidad por infarto de miocardio para hombres mayo­res de 50 años durante 1998, en Santafé de Bogotá, se estaría haciendo referencia a una tasa de mortalidad en los hombres mayores de 50 años, para 1998 (nótese el concepto de tiempo). No se trataría de una tasá de letalidad.

Cuando se hace referencia a una razón ("ratio" en inglés), el numerador no se encuentra incluido en el denominador, y por tanto no se hace referencia a una fracción del mismo. De tal forma, que se establece una relación" de tantas veces el numerador, en tantas veces del denominador". Un ejemplo clásico es la relación de hombres a mujeres que existe en una unidad de cuidado

(5) Tasa de letalidad: #casosdemortalidad poreofermedadeo un periodo dado de tiem po . *100

# casos totales en un período de tiempo

ESLA V A- LATORRE ESTUDIODECOHORTES

421

coronario. En el ámbito poblacional se establece este tipo de relaciones cuando se quiere conocer un indicador con base en algo que es más fácil de medir, aunque no incluya el numerador en el denominador. En este caso el ejemplo característico es la razón de mortalidad materna por 100.000 nacidos vivos para 1998. Para que se trate de una tasa el denominador debería ser número de gestaciones seguidas durante 1998, o mujeres en edad fértil para 1998. Sin embargo, el primero es muy difícil de medir, y el segundo está influido por la tasa de fertilidad y la distribución etárea de las mujeres en edad fértil. Entonces se popularizó la razón de mortalidad materna por 100.000 nacidos vivos, indicador que se utiliza hoy en día a escala mundiál.

Incidencia vs. prevalencia

La razón de introducir estas definiciones dentro del capítulo de cohortes, es porque se involucra el concepto de tiempo dentro de su medición. Para poderse establecer con rigor el número de casos nuevos ocurridos en un período de tiempo, debe haberse podido seguir dicha población durante ese período de tiempo, y detectar los casos nuevos de la enfermedad. Indudablemente la pobla­ción que se sigue es la población a riesgo de hacer la enfermedad (no se incluirán entonces mujeres histerec­tamizadas u hombres en la población a riesgo de hacer cáncer de cérvix). De tal forma que se construye una tasa de incidencia(6) de un evento o desenlace con base en los casos nuevos de la enfermedad, en una población a riesgo, en un período de tiempo dado, por 100. Esta población seguida para poder detectar los casos nuevos de la enfermedad es lo que se llama una cohorte. Siempre que se trate de una tasa de incidencia se estará haciendo mención a una cohorte de sujetos (10). La tasa de infección postquirúrgica en una unidad de cuidados coronarios fue del 1 % para 1998. Esta tasa ocurrió en la cohorte de sujetos postquirúrgicos que-requirieron cuida­do crítico postoperatorio.

El concepto de prevalencia(7) se refiere al número de casos nuevos y viejos de una enfermedad en un momento dado del tiempo (lO). A diferencia de la incidencia no se

(6) Tasa incidencia; # casos nuevos de una enfermedad en un período dado de tiempo *10"

# personas a riesgo en un periodo dado de tiempo

(7) Prevalencia = #casos nuevos y viejos de una enfermedad en un momento dado de tiempo --------------~--------------*100

Población en un momento dado del tiempo

422 ESLAVA-LATORRE ESTUDIO DE COHORTES

necesita seguir un grupo de sujetos para determinar los casos nuevos, sino que en un punto del tiempo se contabilizan los casos nuevos y viejos existentes de la enfermedad. Por supuesto que, dependiendo de la enfer­medad en mención, de su transmisibilidad, de la morta­lidad relacionada con ella, y del tiempo necesario para su curación, los indicadores de incidencia y prevalencia estarán mutuamente relacionados. Así, la prevalencia de gripa en momento del tiempo tenderá a ser muy similar a la incidencia de gripa durante la semana en mención. Ahora bien, si la enfermedad que se relaciona tiene un período de recuperación muy largo, o no tiene curación, la carga de la enfermedad estará mejor representada con la prevalencia que con la incidencia, por la cantidad de la población que persiste con la enfermedad, así la incidencia de la misma sea baja. Los estudios indicados para cuantificar la prevalencia son los estudios de corte transversal. Mientras que los estudios para cuantificar la incidencia son los estudios longitudinales.

Curso clínico vs. historia natural de la enfermedad

El pronóstico de una enfermedad puede ser descrito tanto para el curso clínico como para la historia natural de la enferme­dad. El curso clínico ha sido usado para describir la evolución (pronóstico) de la enfermedad que se encuentra bajo cuidado médico y que puede estar siendo tratada en una variedad de formas que pueden afectarel devenir de eventos subsecuentes. El término historia natural describe cómo hubiera sido la evolución del paciente si nada se hubiera hecho por su enfermedad( 11). Es decir, lahistorianatUral es laenfermedad sin una intervención terapéutica. Curso clínico es la enferme­dad bajo una gama de intervenciones terapéuticas. Cada intervención puede afectar el curso clínico de la enfermedad mejorando en más o menos su pronóstico. Dependien­do del momento de la historia natural de laenfermedaden que el paciente consulta, el curso clínico podrá ser muy diferente. Un tumor de ovario que se detecta en estadíoill (dado que no fue diagnosticado previamente), tiene un pronóstico diferente que el mismo tumor de ovario que se diagnostica en estadío 1. Los estudios ideales para establecer el pronóstico de una enfermedad (dependiendo del curso clínico y la historia natural de la enfermedad) son los estudios de cohorte. En ellos se evalúa una enfermedad en el tiempo, y se establecen factores que favorecen o no desenlaces funestos (factores pronósticos), y se relacionan con el tiempo de sobrevida de la enfermedad, o la curación de la misma (tablas, curvas y análisis de sobrevida).

RCCVol. 7N°5 Octubre 1999

No es ético, sin embargo, el ensamblar un estudio de cohorte pata evaluar la historia natural de una enferme­dad, dado que si existe una intervención terapéutica para la misma, no es ético observar a los pacientes sin brindarles la posibilidad de intervención. Por eso es poco lo que puede decirse adicional con respecto a lo que ya se sabe sobre la historia natural de alguna enfermedad. No sería ético dejar a un grupo de sujetos hipertensos, sin tratamiento, para conocer cómo es la historia natural de los pacientes hipertensos. La historja natural puede deducirse a partir de los diferentes momentos de la enfermedad en los que los sujetos consultan.

Cohorte concurrente vs. cohorte de incepción y tiempo cero

Las cohortes en los estudios pronóstico se ensamblan partiendo desde un punto en el tiempo llamado punto cero. Este punto debe ser claramente especificado, de tal forma que todos los sujetos entren en el mismo punto del curso de su enfermedad a la cohorte. Este punto puede ser al momento del comienzo de los síntomas, al momento del diagnóstico, o cuando se comienza el tratamiento. Si todos los pacientes son incluidos cuando los síntomas de la enfermedad comienzan, la cohorte ensamblada se denomina una cohorte de incepción. Si por circunstan­cias particulares de la enfermedad es muy difícil incluir a los sujetos en el mismo momento de su enfermedad, es necesario por este motivo ensamblar una cohorte con pacientes que se encuentran en diferentes momentos de su enfermedad, y es lo que se denomina una cohorte concurrente. Una cohorte concurrente sería aquella en la que se dijera que la mortalidad por enfermedad coronaria en determinado hospital es de 10% a 5 años, sin esclare­cer si se trata de una enfermedad de uno, dos o tres vasos (11).

Factores pronóstico y de riesgo

Las diferencias entre los factores de riesgo y pronóstico están relacionadas con el evento esperado para cada uno de ellos. En el caso de los factores de riesgo el evento esperado es la enfermedad, y para los factores pronósti­co, una variedad de consecuencias relacionadas con la enfermedad (muerte, incapacidad, secuelas, complica­ciones, calidad de vida, sufrimiento) (11).

En la figura 3 se aprecia la diferencia entre lo que serían los factores de riesgo y pronóstico para el infarto de miocardio agudo.

.~.

RCC Vol. 7 N°S Octubre 1999

OCURRENCIA INFARTO MIOCARDIO

Riesgo

Riesgo

Edad

Sexo masculino

Consumo cigarrillo

Hipertensión

Colesterol LDLIHDL

Sedentarismo

Pronóstico.

Pronóstico

Edad

Sexo femenino

Consumo cigarrillo

Hipotensión

Infarto previo

Falla cardíaca congestiva

Arritmia ventricular

Figura 3. Diferencias entre factores de riesgo y pronóstico para infarto agudo de miocardio (Adaptado de Fletcher, R., et al. Clinical Epidemiology.Williams & Wilkins, U.S.A., 1996,p.1l4).

¿ Cuáles son las medidas útiles para entender los resultados en un estudio de cohortes?

Como puede apreciarse en la figura 4, la incidencia de la enfermedad en los expuestos es igual ala división entre a/a+c; y la incidencia de la enfermedad en los no expuestos es la división entre c/c+d. Si se realiza la división entre las dos incidencias (incidencia en expues­tos/incidencia entre no expuestos) se obtiene una razón que es lo que se conoce con el nombre de riesgo relativo (RR). Si es resultado de esa razón (RR) es igual al, quiere decir que la exposición no modifica el riesgo de enfermar entre los expuestos y los no expuestos. Si el resultado de esa razón (RR) es mayor que 1 quiere decir que la exposición aumenta la enfermedad en los expues­tos cuando se compara con los no expuestos. Si el resultado de la razón (RR) es menor que 1 significa que la exposición está protegiendo a los expuestos de que se presente la enfermedad cuando se compara con los no expuestos. Esto cuando se utiliza el dato del riesgo relativo. Sin embargo, para que estos resultados sean estadísticamente significativos tienen que haberse some­tido al tamizaje de una prueba de significancia que para el caso del RR es el chi2. Otra forma de evaluar la significancia de los resultados es observar cómo se presentan los datos del intervalo de confianza alrededor del RR. El intervalo de confianza es el RR máximo y mínimo que tendrían dichos datos muestrales en 95% de las veces si se repitiese el estudio a nivel poblacionall 00 veces. En otras palabras, si el intervalo de confianza del

ESLAVA-LATORRE ESTUDIO DE COHORTES

423

95% se encuentra todo hacia el lado del riesgo (v.g. RR=2, IC95% (1.5 - 3.0», quiere decir que los datos son estadísticamente significativos, sin tener que mirar otra prueba de asociación, y que el factor es un factor de riesgo.

Si el intervalo de confianza del 95% se encuentra todo hacia el lado de la protección (v.g. RR=0.5, IC95% (0.2-0.8» quiere decir que el factor de exposición es un factor de protección, y que los resultados tienen significancia estadística.

Si los resultados del intervalo de confianza incluyen el 1, entonces no hay significancia estadística en los resul­tados observados (v.g. RR=1.5, IC95% (0.8-2.4».

Siempreqtie se esté evaluando la significancia de los resultados de cualquier trabajo de investigación, se deben buscar datos en las diferentes tablas que le permitan al lector tener una idea sobre la significancia clínica de los resultados. Parte de la significancia clínica está referida en la figura 4 cuando se destaca el riesgo atribuible y el riesgo atribuible porcentual. Con ellos es factible saber en valores absolutos y porcentuales, en cuánto una exposición aumenta o disminuye el riesgo de tener una enfermedad. Así, si desde el punto de vista estadístico los resultados no son significativos, desde el punto de vista clínico se podría argumentar que disminuye la mortali­dad en un 30%, o, por ejemplo, que el riesgo es 3 veces mayor con la exposición que sin ella.

Tablas de 2 * 2

Exposición Enfermedad Enfermedad SI NO

SI a b

NO c d

Total a+c b+d

Incidencia en expuestos = A = a / a+b Incidencia en no expuestos = B = c/c + d Razón de incidencias = RR = A i B Riesgo atribuible = A - B Riesgo atribuible porcentual = (A- B / A)*100

Total

a+b

c+d

a+b+c+d

Figura 4. Tabla de 2 * 2, mostrando el cálculo del riesgo relati vo, el riesgo atribuible y el riesgo atribuible porcentual.

Adicionalmente existe otra medida que es el NNT (número de sujetos necesarios a tratar, para tener un

424 ESLA V A- LA TORRE ESTUDIO DE COHORTES

desenlace bueno). Este se calcula con el inverso del riesgo atribuible (l/(A-B» (12). Con él es factible decir que para salvar una vida hay que tratar a 10 sujetos, cosa muy difeferite a decir que para salvar una vida hay que tratar a 1.000 sujetos. Obviarnenteque lo anterior depende del tipo de intervención. Se espera que las intervenciones que tienen más costo para su implementación tengan un NNT más bajo (trombolisis en infarto agudo de miocardio) y que las más económicas tengan un NNT más alto (aspi­rina en dosis bajas postinfarto).

Cuándo elegir un estudio de cohortes

Con 10 ya visto es fácil resumir las condiciones-en las que es mejor elegir un estudio de cohortes a un ,estudio de casos y controles, o a un experimento clínico.

La única condición por la cual se elige un estudio de cohortes en lugar de un experimento clínico, es cuando la realización del experimento implica problemas de tipo ético o moral.

El estudio de cohortes es de:elección cuando se trata de evaluar el curso clínico o la historia natural de alguna enfermedad. Hay situaciones en las que los pacientes deciden no aceptar intervenciones médicas (v.g. testigos de Jehová), y en ese -caso es factible evaluar la historia natural de la enfermedad en condiciones que en otFo caso requerirían intervención.

El estudio de cohortes es de elección cuando se trata de establecer con claridad la secuencia temporal entre el factor de exposición y el desenlace.

El estudio de cohortes es de elección cuando se quiere observar el efecto de un factor· de exposición con muchas variables desenlace.

El estudio de cohortes es de elección cuando se trata de observar los factores relacionados con el pronóstico de una enfermedad.

El estudio de cohortes es de elección cuando se quieran evaluar los desenlaces relacionados con exposiciones poco frecuentes. Es mucho más fácil ensamblar una cohorte de sujetos expuestos (con exposición poco fre­cuente) y compararla contra una de sujetos no expuestos (modalidad de doble cohorte), a ensamblar un estudio de casos y controles (en el que se mira la enfermedad hacia ;atrás), y esper.anque,esa,exposición poco frecuente haya sido vivenciada '}!lodos ¡casos definidos enelestudio.

RCC Vol. 7 N"5 Octubre 1999

El estudio de cohortes es de elección cuando se quieran observar entidades que tienen una tasa de incidencia mayor del 10%. Si es menor del 10%, por eficiencia se preferirían los estudios de casos y controles, a menos ,que existan los recursos, y la relevancia de la pr~gunta justifique ese tipo de inversión.

El estudio de cohortes es de elección cuando se quieran conocer las tasas de incidencia de una enfermedad parti­cular.

E~estudio de 'cohortes es de elección cuando se quier.a eva'iuar el ,efecto del tiempo sobre la presentación del desenlace (tahlas, curvas y análisis de sobrewida).

I Discusióll del caso onientado a la solución de problemas

Adaptada de Weiner, s., Wiklund,R. Preoper.atii,ve Assesment ofCar.diac

Patients for Noncardiac Surgery, en Barash,P. Currentissues in Cardiac

ABes~hesia. 1998, \7,0110 (2): 137-152.

La ACC/ AHA recomienda una a,pr-eciacióntde 2 cami­nos cuando se realice la consideración·deuna'evaluación cardíaca preope~atoria. Un camino es la estratificación del riesgo cardíaco por el procedimiento quiIíÚrgico; el otro, son los predictores clínicos de riesgo periQperatorio incrementado. La resección de aneurisma de aortaabdo­minal (AAA) y los procedimientos'(l}uirúrgicos vascula­res periféricos son procedimientos ,asociados con .alto rie~go de .mof,bilidad cardíaca {muevte o infarto Idemio­cardio no mortal). Esto es atribuido a la inv.asividad del procedimiento, a 10s,disturbios metab>&licos y'hemodiná­micos que ipl!leden ocurrir y a los reemplazosgraaGIes de líquidos,-como~también a otros factores. Sin embru;-góno se pl!lede ignorar que los pacientes que v.an :a (estos procedimientos están en un riesgo incrementado simple­mente 'a ¡través de 'la asociación de enfermedad vascular y enfermedad de arteria coronaria (CAD) coexistentes.

Las recomendaciones de ACC/ AHA además conside­ran :101$ pc.edictores clínicos de .riesgo ca'lidíaco incFementado. Algunas veces los.signos de CADes(án ocultos y uno debe considerar los factores de riesgo presente. Este hombre previamente sano de 72 años es .dia,:gnostiicado ab.ora con una enfermedad vascular:ma­yor, un grupo cohorte conocido de tener alto rie~g@Yde CAD(9) Hertzeret al. realizaron angiografía en 1.000 pacientes candidatos para cirugía vascular; 60% tuvie­ron al menos una estenosis coronaria crítica. Además los pacientes con enfermedad vascular periférica sesábe:que

RCC Vol. 7 N"5 Octubre 1999

tienenuIl rie~goinc¡;ementadode,ev.entos cardiovascula­res peñoperatorios.

Lospacientes1con buena tolerancia no necesitan prue­bas adicionales para la mayoría de situaciones dimcas .. Dado ,que ,es'tos pacientes no han sido consider.ados ¡de alto riesgoparaCAiD, no han sido llevadosa,eva!lftlación cardíaca recien1lJe ni han sido .rev,ascularizados, y dado que la natura'lezadectiv,a ~de la cirugía permite; ~se d:e'IDe considerar la Icapacidadif:tmcional del paciente ,em, i1a determinaci&m. ,de J:a ,ew.aillilacJión cardíaca preo,per.atOOia: apropiada. La(ca:p>acidad'fmircional puede 'Ser:eXlp.tesada en niv:eles de ,eq,llIiiw.aleIltemetabólico (METs} Blriesgo a largo término y e'l cardíaco preoperatorü~está incrementado en los pacientes incapaces:cle .8Gsteneruna demanda de-4 .ME'lI'.S (eqllliív,a1:ente a camirrar.2;a.3'mph) sobre un ter.r;eRO nivelado., ,o ,actividad física_ligera) duranteactividades,nonna'les.JEsta actividad del pacien­te está litIÜtada comG reS'liltta<ilode claudicación, IRecesi­tándose una ,evaluación ,caFdíaca preoperatoriaadicio­nal. Datos prov.en:ientes ,de Ea,gle et al. 13 soportarían además la necesidad.de una mayor evaluación(cardíaca preoperatoria paraeste,paciente. Ellos describien>n:cua­tro facto¡¡es dé ,riesgo cHnico ;para CAD: ondas Q en él ECG, diábetes, ,edam mayor.de 70 años, y tratamiento activo paraar.rimiias·ventriculares. Los pacientes sin algu­no de estos fact01<es·.de riesgo(crínico tuvieron solamente un 3% de incidencia de mortalidad perioperatoria y las pruebas.Ro invasi,vas podrían,no estratificar mayom'lente el riesgo. Los pacientes con.tres·G más factores'dle riesgo tuvieron una tasa:de mortalidadiperioperatoria del 50% y evaluación adicionalpodría'llG,estratificar mayormente el riesgo._Las pruebas adiciGnales fueron:más valiosas y estuvieFon :indicadas para aguellos pacientes con riesgo intermedio (10 2 factores i:leuiiesgo).

El ECG de~jercicio, él cual.es simple, no costoso y no invasivo, 'ha sii:ló usado tradicionalmente como la medida de primer.a 'l¡ínea para evaluar el riesgo cardíaco perioperatorio. 'Sin embarg0,iálgunos,pacientes pueden estar incapacitados para hacert.ejercicio (v.g. aquellos con claudicación) o éste puede estar contraindicado (v.g. los pacientes con AAA). La:ECG ambulatoria puede ser útil en aquellos casos, aunque esto es controvertido y no es respaldad01por el ACC/AHA como una herramienta de tamizaje.

Para este paciente1apresencia:de un AAA de'tamaño moderado le contraindica el-éjercicio, y la presenCia de un bloqueo de rama cardíaca 'izquierda (LBBB:) 'hace la interpretación difícil. Aquí la imagen de talio-dipiridamol

ESLAVA ·LATORRE ESlUDIODECOHORTES

425

puede estar indicada. El nsode vasodilatadores en estos pacientes incvementa la precis~ón diagnóstica (3, 25). Debe ser determinada la pnesencia, númel'O y tamaño de los defectos de l1edii'Srtriib:III:ChÍlR, ,así como también la captacióIl pulmonar. v.ari.'Os'autores han mostrado la pres.encJia,dedefectosde ifedistrib1:lción -como predicti vos <de ,ev;entos caxdíacos postoperatorios 'en pacientes que van a 'ser Hev,ados a drugía vascular. Si ,es detectada CADsignifiíca[i\:te, las :o,p:ciones incluy,.en ,angioplastia 'coronaria trans'L\!lmilfl'álíRer.cutánea (P11CA) o el apla­zamiento de la d:mgia. La iltew.ascularización coronaria !pFeopera1iona no esta inMcada basados <en un estudio de ,ciesgo1beneficio: pacientesicq:uienesWoaJR;a ser llevados a 'revasclillarizacióIl,coronana'antes de la cirugía vascular tieRenunaincidencia'feducidade,eventos cardíacos, con ,unriesgode muertepara cirugía no,cardíaca de,o.9%. Sin ,embargo,con .elrie~go de mortalidad del ,bypass de acteria cOFanarla (CABG)de 1.4%, el riesgo combinado de ambos procedimientos 'seña 2.3%, casi idéntico al de aquellos que son 'llevados a ·.cirugía vascular sin revascularizaeión; de aquí que la r.ecomendación para CAHG no pueda ser hecha.

Agradecimientos

Agradecem0sel apoyo incondicional del doctor Rodrigo Pardo Tumiiago por la revisión de este documento.

Bibliografia l. Tomado de·Weiner, S_, Wiklund, R:. Preoperative Assesment ofCardiac Patients for

Noncardiac Surgery, en Barash, P. Current Issues in Cardiac Anesthesia_ 1998, Vol 10(2): 137-152.

2. Gaarder, J .,EI Mundo de Sofia. Ediciones Siruela, España, Feb, 1996_p_p_l06 y 128.

3. ,Rotlunan, K.;Greeland,S.ModemEpidemiology_ Lippincott-RavenPublishe..s, U.sA 1998,p.17_

4. Rothman,K.,Greeland,S.lbidem.p.18

5. Rothman, K., Greeland,S.lbidem.p.p.24-28.

6. Guyatt, G., Saékett, D., Cook, D; Guías para U suarlos de la Literatura Médica. Cómo utilizar un artículo sobretratarriiento o prevención. JAMA (ed. Esp), 1997: 30·33.

7. Laupacis,A.; Wells,G., Richardson, S., Tugwell,P.Guíasparausuarlosdelaliteratura médica. Cómo utilizar un artículo sobre el pronóstico. JAMA (ed. Esp), 1997: 57 -61

8. Rothman, K., Greeland, S.lbidem.p.p. 79-91.

9. Pagano, M.,.Gauvreau, K. PrincipIes of Biostatistics Duxbury Press, California, U.SA,I992.p.p.59-61

10. Greenberg, R., Daniels, S., Flanders, W., et al. Medical Epidemiology. Appleton & Lange, U.SA,'1993,p.p.19-20.

1 1. Fletcher, R., Flectéher, S., Wagner, E. Clinical Epidemiology. The Essentials. Williams &Wilkins, U.SA,1996,p.p.lll-115.

12. Sackett, D., Haynes, B., Guyatt, G., Tugwell, P. Epidemiología Clínica. Ed. Med_ Panamericana.l\rgentina,I994,p.p_I92-217y 179-190.

13. Eagle, K., Singer, D., Brewsler, D., et al. Dipyridamol-thalium scanning in patients undergoing vascular surgery .-I:?ptimiZi'!Wre<¡Jpe1'ati"",,,villuatiDn:oKoardiac risk. JAMA, ·1987; 257:2185-89.Tomado de Weiner.cS., WikIund, R. Preoperative AssesmentofCardiac Patients for Noncardiac Surgery, en Barash, P. Current Issues in CardiacAnesthesia.1998, Vol 10(2): 137-152.

426 RCCVol. 7N°5

Octubre 1999

CARDIOLOGIADELADULTO-PRESENTACIONDECASOS

Reporte d~ un caso de ablación con radiofrecuencia de una vía "nodo ventricular" (Mahaim)

E:qUA~DO MEDlN~ D., MD; MAURICIO DUQUE R., MD; WILLIAM URIBE ARANGO, MD.

Medellín, Colombia

Desde 1937 fue descrita por el doctor Mahaim una variante de preexcitación que usaba: como substrato anatómico una vía accesoria entre el nodo auriculo­ventricular (AV) y el músculo ventricular. La vía como tal, debería tener propiedades decrementales. Posteriormente se describieron vías auriculoventri­culares con propiedades semejantes a las del nodo A V. Inicialmente los estudios fueron en cirugía y posteriormente durante los estudios electrofisiológi­cos y con la aplicación de radiofrecuencia en forma exitosa se pudo demostrar que estas vías tenían inser­ciónenlaaurÍculaderecha(AD)baja,cercaalostium coronario (OC) en la mayoría de los casos, o en otras localizaciones del surco A V derecho. Por sus caracte­rísticas esta arritmia tiene dificultades particulares para su diagnóstico y para la localización del sitio adecuado para la aplicación de radiofrecuencia (RF). Esta taquicardia es la variedad más rara de las supra­ventriculares que utilizan una vía accesoria. La ablación con RF es un método percutáneo para trata­miento curativo de arritmias recientemente disponi­ble con excelentes resultados y poca morbilidad. Este es el primer reporte de un caso de taquicardia de Mahaim y de su tratamiento con RF en forma exitosa en nuestro medio.

Introducción

La historia de las fibras de Mahaim (1) empieza en 1893 cuando el doctor Kent (2) describió lo que él consideró que se trataba de una vía accesoria basado en los hallaz-

Servicio de Electrofisiología y Arritmias de la Unidad Cardiovascular, Clínica Medellín (UCCM). Medellín, Colombia.

Correspondencia: EduardoMedinaD., MD. Calle 54 N" 46-27, consultorio 1209, Clínica Medellín, teléfono: (94) 5112227, Medellín, Colombia.

Since 1937 Mahaim described an alterna te preexcitátion which utilized like anatomical substrate an accesory pathway located between the atrioventricular node and the ventriclemuscle. The pathway itself ought to have decremental properties. Later, there were described atrioventricular pathways with the same properties as the A V node. Former studies were performed in surgery procedures and later during electrophysiologic studies. With the successful application ofradiofrecuency it was possible to demostrate that this pathways had its insertion predominantly in the low right atrium near the coronary os and in sorne other locations of the right A V suleus. The tachycardia which rises in this kind of pathways is the most uncommon form of the circus movement tachycardias. Radiofrecuency ablation is a percutaneus method available nowadays for the curative treatmentof sorne arrhythmiaswith exceDent results and sparce morbimortality. To our knowledge, this is the first report of a Mahaim tachycardia and its radiofrecuency treatment in our country.

(Rev. Col. Cardiol. 1999; 7: 426-430)

gos de patología, posteriormente con la descripción clínica del síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) (3) Y el análisis electrofisiológico aportado por el doctor Wellens (4) Y otros. A partir de ese momento se ha presentado un avance importante en la comprensión del substrato anatómico y la fisiopatología de las taquicar­dias que usan una vía accesoria para producir las taqui­cardias conocidas como taquicardias por movimiento circular (TMC). Las concepciones iniciales del substrato anatómico en los pacientes con fibras de Mahaim (1)

RCCVoI.7N"5 Octubre 1999

hacían poco probable concebir curariun paciente de esta patología sin producir bloqueo A V. Hoy existen varios reportes de curación de esta patología con cirugía (5, 6) y (RF) (7-11), sin alterar la conducción AV.

Esta es la primera descripción r~alizada en nuestro medio de una vía accesoria tipo Mah¡üm y de su ablación con RF en forma exitosa. -

Presentación del caso

Se trata de una paciente de sexo femenino de 53 años de edad con historia de taquicardias de inicio y terminación súbita, preexcitación leve en el electrocardiograma (ECG) basal con patrón de bloqueo de la rama izquierda del haz de His (HH) (figura 1), que nunca ha presentado síncope y muestra signos de cardiopatía dilatada. La paciente es traída al laboratorio de electrofisiología sin efecto de medicación antiarrítrnica y bajo premedicación con nalbufina y midazolam. Se colocaron catéres cuadripolares a través de la vena femoral derecha en AD, seno coronario (SC), HH y ápex del ventrículo derecho (VD), posteriormente se usó un catéter de RF Webster­Mansfield 7 French curva C. Se infundieron 3.000 U de heparina. Siempre estimulamos al doble de los umbrales y los extra estímulos se aplicaron 40 mseg. por encima de sus períodos refractarios.

-- ~'

Figura 1. Electrocardiograma basal con preexcitación que muestra mor­fología de bloqueo de rama izquierda del haz de His

Electrocardiograma

En la figura 1 se observa el ECG de superficie basal con un intervalo PR de 160 mseg. en D n, onda Delta negativa (Q) en DII-DIlI y positiva en cara anterior y lateral alta. En la figura 2 se observa el ECG en máxima preexcitación con estimulación en la aurícula derecha alta (ADA) a 520

MEDINA Y COLS. 427

REPORTE DE UN CASO ...

mseg. de longitud de ciclo (LC), en éste se observa un claro patrón de bloqueo de la rama izquierda del haz de His (BRIHH), la onda delta es evidente en todas las derivaciones, negativa en derivaciones inferiores y posi­tiva en el resto. Posteriormente la estimulación en ADA a una LC de 300 mseg. demuestra imagen de bloqueo de la rama derecha del haz deHis (BRDHH) funcional sin fenómeno de Wenckebach (figura 3).

Figura 2. ECG en máxima preexcitación con estimulación en la aurícula derecha alta (ADA) a 520 mseg. de longitud de ciclo (LC), en éste se observa un claro patrón de bloqueo de la rama izquierda del haz de His (BRIHH), la onda delta es evidente en todas las derivaciones (negati va en derivaciones inferiores y positiva en el resto.

Figura 3. Estimulación en ADA a una LC de 300 mseg. que demuestra imagen de bloqueo de la rama derecha del haz de His (BRDHH) funcional sin fenómeno de Wenckebach

Prueba de adenosina

Se administraron 12 mgrs. intravenosos (N) de adenosina. En la figura 4 se observan cuatro latidos sinusales. El primero tiene preexcitación basal, el segundo máxima preexcitación, el tercero sin preexcitación y el cuarto con bloqueo A V completo, con lo que se demuestra que estas vías tienen sensibilidad a la adenosina (12).

428

,., ;25-11

2(;-111

:H-"VA

l8-"Yl

·'w

."

r'" :1 ro'" j-v.c JÍ

c>." .A .~ ..A

-hilA .J. 19-AIII..III.t JEf

1

p.,.~ ~O'

16-STlMA'

MEDINA Y COLS. REPORTE DE UN CASO ...

L ~ Jí.~ .A

~

~

11 ¡

l ~

1 AOENOSINA IV 50 m~rs. l BLOQUEO AV ,

Figura 4 .. Se observan cuatro latidos sinusales. El primero tiene preexcÍtación basal, el segundo máxima preexcÍtación, el tercero sin preexcÍtación y el cuarto con bloqueo A V completo

Estudiq electrofiológico (EEF)

Los parámetros basales fueron: LC : 697 mseg., conducción intra atrial de 32 mseg., el intervalo AH de 34 mseg. y el intervaloHV de60mseg. (figuraS). Protocolo completo de estimulación en aurícula yen ventrículo, a tres diferentes LC ~y hasta tres extraestímulos, en condiciones basales y con isoproterenol no indujeron reentrada en el nodo AV, lo que está en contra de la posibilidad de una fibra de Mahaimcomo observador (Bystander). No se demostró disociación longitudinal en el nodo AV. Se inicia estimulación a 600 . mseg. de LC donde se ven claramente los electrogramas de aurícula derecha baja (ADB), HH Y VD. En la figura 6, durante estimulación incremental, se observan varios fenó­menos importantes: 1. El período refractario anterógrado de la vía accesoria fue de 400 mseg (en un EEF previo fue de 330 msg. en condiciones basales y de 230 mseg. con isoproterenol), 2. Separación del AH, 3. Fusión del His con el electrograma ventricular (es muy característico de esta patología) y 4. Cuando se pierde la preexcitación se obser­van claramente los tres electro gramas (A, H Y V) lo cual permite confrrmar que durante la máxima preexcitación el H realmente se encontraba fusionado con el V. En la figura 7 se mide el intervalo AH en máxima preexcitación y sin ella, 203 mseg., de nuevo se demuestra que el HH estaba en la parte inicial del electrograma ventricular. Es típico que estas fibras demuestren una mayor cercanía del HV a medida que la preexcitación es mayor, como se observa en la figura 8 en donde el primer latido ventricular tiene mayor grado de preexcitación y el tercer y cuarto latidos tienen diferentes grados de preexcitación. Además, en los electrogramas intracavitarios se puede observar la correlación de este fenómeno con el intervalo HV, siendo más corto el primero.

PARAMETRQS B SALES

~ ... 1»."

, 1\ I\.

F"~"o,

){

./\

"

1"-

RCCVol. 7N°5 Octubre 1999

Figura 5. Los parámetros basales fueron: LC: 697 mseg., conducción intra atrial de 32 mseg., el intervalo AH de 34 mseg. y el intervalo HV de 60mseg.

SIN PFlEEXCITACION

A H V ~

Figura 6. Durante estimulación incremental, se observan varios fenóme· nos importantes: 1) el período refractario anterógrado de la vía accesoria fue de 400 mseg, 2) Separación del AH, 3) Fusión del His con el electrograma venticular y 4) Cuando se pierde la preeXcitación se obser· van claramente los tres electrogramas (A, H Y V).

i '1/' , I r

.~ ¡'

Figura 7. Medición del intervalo AH en máxima preexcitación y sin ella.

4'

'~

RCCVol. 7N"5 Octubre 1999

! r\ , "', '~'! "~-l---"-''''''¡I

1,

Figura 8. El primer latido ventricular tiene mayor grado de preexcitación y el tercer y cuarto latidos tienen diferentes grados de preexcitación,

Mapeo y ablación con' RF

Existen diferentes técnicas para mapear las fibras de Mahaim (7-11), nosotros utilizamos el intervalo AV más corto en el electro grama del catéter de ablación y la topo estimulación (pace mapping). Utilizando estas dos técnicas combinadas encontramos que la aplicación de RF cerca al ostium del seno coronario eliminó la vía accesoria. En la figura 9 podemos comparar la topo estimulación con el ECG de 12 derivaciones en máxima preexcitación estimulando en el sitio que se aplicó RF. En la figura 10 observamos el electro grama pre abla­ción en el catéter de RF yen la figura 11 el electro grama en el catéter de RF post ablación exitosa. Al final el paciente queda con un ECG en ritmo sinusal normal (figura 12).

Figura 9. Comparación de la topo estimulación con el ECO de 12 derivaciones en máxima preexcitación estimulando en el sitio en que se aplicóRF.

MEDINA Y COLS, REPORTE DE UN CASO".

••••••••• 1, ••• " ••• 1 ••••••••• 1 ••••••••• 1 ••••••••• 1 ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 1 •••••••••••••••••• '

Figura 10. Electrograma pre ablación en el catéter de RF.

v

-----../\ ~-----'/\\~-----'\

1

429

" ..... "" L¡----~-(\A_./"_Jl'~ r A 1~ A V1~'--.---.JV""J1f1 F·· .. oC," f---~II---~Jf----~II-l--~-\l--l

¡ pnST ARUCInN pno OF

... ................ , ........ ", ",,,.1"',,,, .. I,,,, .. "",,,, .... o.L .... t , ! • I

Figura 11. Electrograma en el catéter de radiofrecuencia post ablación exitosa.

Figura 12. Electrocardiograma post ablación en ritmo sinusal sin preexcitación. compare con el electrocardiograma inicial pre ablación.

430 MEDINA Y COLS.

. REPORTE DE UN CASO ...

Discusión

Las taquicardias que utilizan una vía accesoria tipo Mahaim, cualquiera que sea su mecanismo, son las más raras de aquellas que usan una vía accesoria como parte esencial de su circuito. Esta vía accesoria ha des­encadenado gran interés y controversia con respecto a la dilucidación del (los) substrato(s) anatómico(s) de la taquicardia. Se han descrito fibras de Mahaim (vías atrioventriculares con conducción A V decremental) en toda la circunferencia del anillo tricuspídeo. Existe controversia tanto en la inserción auricular como en la ventricular.

Las propiedades decrementales de la conducción pue­den ser explicadas por el sitio de inserción atrial o por las características de la vía accesoria. En la literatura no hay uniformidad entre las vías descritas anatomopatológica­mente, tejido muscular o tejido especializado de conduc­ción y la conducción decremental. En cuanto al sitio de inserción es interesante la posibilidad de que la vía se origine en una estructura que sea el Nodo A Va estructu­ras como la descrita por S. Kent (1), que tienen semejanza histológica con el nodo A V Y que el doctor Tchou describe como una posibilidad. La vía de este caso tiene una inserción auricular que puede corresponder a la vía lenta del nodo A V.

En relación con la inserción ventricular, podría ser en la rama derecha o en la porción muscular del ventrículo. Existen descripciones de ablación de la inserción ventri­cular en forma exitosa en localizaciones a 2-4 cms. de distancia del anillo tricuspídeo (7). El grupo de Amsterdam (Becker y cols.) ha sugerido que puede ser

RCCVol. 7 N°S Octubre 1999

el resultado de un remanente embrionario de tejido de conducción que une la AD y la RDHH. Aunque no se descarta completamente que se inserte en músculo ventricular (8, 9). Este caso confirma que se puede

. realizar ablación exitosa en la inserción auricular y que la técnica de mapeo puede ser utilizando la topo estimulación y la búsqueda del intervalo A V más corto en el electrograma del catéter de RF.

Bibliografía

l. Mahaim 1, Bennat A. Nouvelles Recherches su ks connexions supérieures de la branche gauchedu faisceau de His-Tawaraavec la c\oison interventriculaire. Cardiologia 1937, 1:61,1937.

2. Kent A. F. Stanley. Researches on the structure andfunction oflhe mammalian heart. J ofPhysiology 1893, 14 :233.

3. WolffL, Parkinson J, WhiteP. Bundle-branch block with short PR interval in healthy young people prone to paroxismal tachycardia. The Am HeartJ., 1930 :685.

4. WellensHJJ. Thepreexcitation syndrome.ln: Wellens HJJ. De.Electrical stimulation of the Heart in Ihe study and treatment of tachycardias. Baltimore : University Park Press, 1971 :97 -109.

5. Klein G, Guiraudon G, Kerr Ch, et al. "Nodoventricular" accessory pathways : Evidence for a distintc accessory atrioventricular palhway wilh atrioventricular nodo­like properties. J Am ColI Cardiol1988, II : 1035.

6. Murdock Ch, Leitch J, Klein G, et al. Epicardial mapping in patients wilh "Nodo ventricular" accessory pathways. AmJ Cardio11991, 68 :208.

7. Haissaguerre M, Warin JF, Le Metayer Ph, et al. Catheter ablation ofMahaim fhers with preservation of atrioventricular nodal conduction. Circula¡ion 1990,82 :418.

8. Okishige K, Strickberger A, Walsh E, et al. Catheter ablation ofthe atrial origin of a decrementally conducting atriofascicular accessory palhway by radiofrequency current'. J Cardiovasc Electrophysiol1991,6 :465.

9. Klein L, Hackett K, Zipes D, etal. Radiofrequency calheterablation ofMahaimfebers at Ihe tricuspid annulus. Circulation 1993,87: 738.

10. McCIelland J, Xunzhang W, Beckman K, et al. Radiofrequency catheter ablation of right atriofascicular (Mahaim) accessory pahtways guided by accessory activation potentials. Circulation 1994,89 :2666.

Mounsey J, Griffith M, McCombv J. Radiofrequency ablation of a Mahaim fiber followirig localization ofMahaim pathway potential. J Cardiovasc Electrophysiol,

5 :432.

12. Kenneth A.E., Rogers R and old W. Pharmacological characterization ofconduction over a Mahaim fiber : Evidence for adenosine sensitive conduction. PACE 1989,12 :1396.