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Recomendações de Prevenção do Tromboembolismo Venoso em Cirurgia

MARÇO DE 2012

EDITORES Pereira Alves Costa Almeida Pratas Balhau Luís Silveira

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Recomendações de Prevenção do Tromboembolismo Venoso em Cirurgia

EDITORES Pereira Alves Costa Almeida Pratas Balhau Luís Silveira

MARÇO DE 2012


Esta publicação faz parte da actividade educacio-nal do Capítulo de Cirurgia Vascular da Sociedade Portuguesa de Cirurgia. As opiniões expressas são da responsabilidade dos autores.

Autores:

Carlos Pereira Alves Cirurgião Geral e Vascular

Professor da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa

Coordenador da Clínica de Veias do Hospital da Ordem Terceira de Lisboa

Carlos Costa AlmeidaCirurgião Geral e Vascular

Professor da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Regente da Cadeira de Cirurgia Vascular

Director de Serviço do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

Álvaro Pratas BalhauCirurgião Geral e Vascular

Assistente Hospitalar Graduado do Hospital Santa Maria Maior, Barcelos

Luís SilveiraCirurgião Geral

Consultor Sénior do Hospital Amatus Lusitano, Castelo Branco

Coordenador do Laboratório de Gestos Cirurgicos da Faculdade de Ciências da Saúde da UBI

Aida PaulinoCirurgião Geral

Assistente Hospitalar Graduado do Hospital Amatus Lusitano, Castelo Branco

Carlos Eduardo Costa AlmeidaInterno do Internato Complementar de Cirurgia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra


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Introdução ......................................................................................................................................... 8

Trombose Venosa Profunda: Fisiopatologia .....................................................10

Porque se deve fazer a Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) ......................................................................20

Em que doentes se deve fazer a Prevenção do Tromboembolismo Venoso .....................................................................................22

Como fazer a Prevenção do Tromboembolismo Venoso .................... 26

Os Novos Anticoagulantes Orais ................................................................................34

Prevenção do Tromboembolismo Venoso: Quando começar e durante quanto tempo? .................................................48

Recomendações de Prevenção do Tromboembolismo Venoso em Cirurgia do Capítulo de Cirurgia Vascular da Sociedade Portuguesa de Cirurgia ................................................................... 56

Índice


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O tromboembolismo venoso (TEV) é muitas vezes clinicamente silencioso, outras vezes de diagnóstico difícil por clínica não sugestiva e em alguns doentes a primeira manifestação do TEV é uma embolia pulmonar (EP) maciça e fatal.

A real incidência do TEV é assim subestimada, apesar de se saber que é a terceira situação cardiovascular mais frequente no Mundo Ocidental, a par do enfarte do miocárdio e do acidente vascular cerebral.

Estudo recente (2007) revela de maneira clara que o TEV é um problema major de saúde da União Europeia com cerca de um milhão de manifestações clínicas por TEV por ano em seis dos países europeus estudados.

Neste estudo 1/3 das mortes ocorreram por morte súbita por EP ou na sequência de TEV não diagnosticado e consequentemente não tratado.

Acresce que cerca de 3/4 dos casos mortais relacionados com TEV, foram na sequência de internamento hospitalar.

De acordo com dados da OMS, verificam-se cerca de dois milhões de TVP por ano com 600.000 casos de EP e 60.000 casos mortais.

Muitos médicos não estão suficientemente despertos para o facto de o TEV ser responsável por cerca de 14 vezes mais casos de mortes, que as deduzidas da sua experiência clínica, facto que se reflecte numa baixa preocupação com a necessidade de fazer prevenção em todos os doentes de risco.

As mortes por EP, bem como os casos de TEV recorrente mantêm valores altos e inaceitáveis e o peso financeiro deste TEV recorrente é significativo.

Sendo bem conhecida a morbilidade do TEV, reflectida no síndrome pós-trombótico e na hipertensão pulmonar crónica, bem como a mortalidade da EP e tendo presente que as recomendações da prevenção do TEV, são hoje de prescrição fácil e ambulatória,

Introdução


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ÃO recorrendo a medicamentos eficazes e seguros com as Heparinas de Baixo Peso Molecular

e, recentemente, aos Novos Anticoagulantes Orais, meias elásticas de qualidade e medidas gerais fáceis de implementar, a prevenção do TEV tem que ser considerada como medida de alta prioridade.

Ou seja:

· O TEV é uma doença frequente

· O TEV é uma doença que pode e deve ser prevenida

· Os actuais métodos de prevenção são eficazes, seguros e fáceis de aplicar

· A indicação de prevenção do TEV em doentes de risco é evidência de grau 1 A

Apesar destas evidências, a prevenção do TEV continua a fazer-se por defeito, como mostram estudos recentes (Endorse).

São estas as razões que levam o Capítulo de Cirurgia Vascular da Sociedade Portuguesa de Cirurgia a efectuar esta actualização das Recomendações de Prevenção do Tromboembolismo Venoso em Cirurgia.


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A trombose venosa profunda dos membros inferiores (TVP) tem sempre presente o perigo de mobilização do coágulo, ou de um fragmento do coágulo, e a sua embolização cardiópeta, dando origem a uma tromboembolia pulmonar (TEP). Isso acontece mesmo em tromboses pequenas, ou pelo menos assintomáticas ou quase, podendo ser o primeiro e até o único sinal clínico da sua existência. Por outro lado, em mais de 50% dos doentes com trombose venosa proximal e em mais de 25% com trombose segmentar distal, há evidência de embolização pulmonar, assintomática, se fizermos o seu estudo cintigráfico de maneira sistemática.

A ligação destas duas situações é tão íntima que elas devem ser consideradas em conjunto, seja no aspecto clínico seja no seu estudo fisiopatológico, constituindo a denominada doença tromboembólica venosa (DTV). Por isso, quando se fala de trombose venosa profunda deve ter-se sempre na ideia a tromboembolia pulmonar, com frequência se utilizando o termo tromboembolismo venoso (TEV), sinónimo de DTV, como sinónimo de TVP, embora a sua origem também possa estar fora dos membros inferiores, nomeadamente nas veias pélvicas, raramente nas veias renais e ováricas, e muito raramente nas veias dos membros superiores, para além, ainda, do coração direito.

O sangue é um líquido com células em suspensão, que tem todos os ingredientes para passar ao estado sólido numa questão de minutos, pela coagulação. Esta, inclui-se no desígnio fisiológico de conservar fechado o aparelho circulatório – através do sistema hemostático, constituído por três elementos: vasoconstrição, agregação plaquetar, coagulação - selando as paredes dos vasos na eventualidade duma solução de continuidade. É automaticamente desencadeada frente a uma situação dessas, mas se o for fora delas será uma resposta inadequada, e transforma-se então em patologia.

Existe um permanente e delicado mecanismo pelo qual a fluidez sanguínea se vai mantendo, com factores coagulantes inibidos por anticoagulantes e fibrinolíticos que destroem os coágulos que eventualmente se formem inapropriadamente. Nesta área há distúrbios que levam a uma maior coagulabilidade, com trombose, e outros de

Trombose Venosa Profunda: FisiopatologiaCarlos Costa Almeida, Carlos Eduardo Costa Almeida


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IA sinal contrário, conducentes a uma insuficiência de coagulação, com tendência para a hemorragia. É importante notar, a este respeito, que na primeira situação, de trombofilia, o estudo se faz por testes da coagulação diferentes dos da segunda, com hemorragia, que se pode chamar duma maneira geral de hemofilia, ou coagulopatia, embora este último termo se possa aplicar a ambas as situações.

A possibilidade de o sangue circulante coagular inadequadamente tem que ver com a ocorrência de alguns factores. Rudolf Ludwig Karl Virchow, em meados do século XIX, teve o mérito de os identificar e de os sistematizar, juntando-os em três grupos: diminuição da velocidade circulatória (estase); lesão da parede vascular; estado de hipercoagulabilidade (hiperinose).

Nos últimos 30 anos, os avanços no conhecimento da fisiologia da circulação venosa, dos sistemas da coagulação e fibrinolítico, do equilíbrio entre estes e dos processos de regulação endotelial, abriu novas portas ao entendimento do tromboembolismo venoso. No entanto, a teoria centenária postulada por Virchow, em que todo o trombo se inicia como um agregado plaquetar em locais de lesão endotelial e/ou estase, mantém-se. A activação da coagulação, a lesão endotelial e a estase venosa (tríade de Virchow) continuam a ser, hoje, os factores primordiais implicados na fisiopatologia da trombose venosa. No entanto, novos conceitos surgiram, e com eles vieram a P-selectina e as micropartículas na génese da trombose.

A trombose venosa resulta em inflamação dolorosa nas veias afectadas e tecidos circundantes e, por outro lado, a inflamação é um potente estímulo protrombótico. A amplitude total da interacção sinergística entre trombose e inflamação e o modo como esta contribui para o desenvolvimento da trombose venosa, começam a ser conhecidos. A biologia molecular tem esclarecido relações entre mediadores da inflamação e o mecanismo da coagulação, com estimulação de substâncias procoagulantes e inibição de anticoagulantes e fibrinolíticos. Esses mediadores podem ser vertidos na circulação sistémica, ou podem ser libertados localmente numa área traumatizada, ou contidos dentro do próprio trombo, levando ao seu crescimento. Este parece aumentar pelo chamamento e localização na sua área das plaquetas e leucócitos activados pelos factores que desencadearam primariamente a trombose vascular, e que induzem depois uma resposta inflamatória.

Em condições normais, o sangue apresenta um fluxo laminar, ou seja, flui em camadas cilíndricas concêntricas, em que os diversos elementos celulares são distribuídos em camadas dependendo das suas cargas eléctricas, as hemácias em posição central, mais rápida, e as plaquetas mais perifericamente, em camada mais lenta. O endotélio normal não é reactivo a estes componentes celulares nem às proteínas da coagulação, mantendo- -se um equilíbrio trombo-hemorrágico com tendência ligeira para a anticoagulação.

Em resposta a uma lesão do endotélio, o equilíbrio trombo-hemorrágico altera-se, favorecendo a produção de trombina e por fim a formação do trombo. A lesão endotelial pode originar-se em factores extrínsecos (traumatismo) ou intrínsecos, como a activação de células endoteliais por citoquinas e outros mediadores inflamatórios.

TROMBOSE, INFLAMAÇÃO, P-SELECTINA Após uma trombose aguda, surge uma resposta inflamatória na parede do vaso e no trombo. Aquela resposta leva a um crescimento deste, à sua organização e recanalização,


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RGIAque ocorre à custa de lesão da parede da veia e das suas válvulas. Leucócitos, citoquinas,

factores inflamatórios, como o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α), facilitam a resposta inflamatória. Tanto factores pró-inflamatórios como anti-inflamatórios são envolvidos neste processo complexo e ainda não totalmente esclarecido. Em todo o processo de trombose, as selectinas (P-selectina, E-selectina) têm sido integralmente envolvidas e com um papel cada vez mais fascinante.

As selectinas são glicoproteínas produzidas e existentes no citoplasma dos leucócitos, plaquetas e células endoteliais, e que quando essas células são activadas vêm à superfície, passando a ter um papel sinalizador para a acumulação e adesão dos leucócitos e plaquetas às áreas de lesão vascular e de inflamação. Estão descritas as L-selectinas (leucócitos), P-selectinas (plaquetas e células endoteliais) e E-selectinas (endotélio vascular).

No modelo animal de trombose venosa profunda, a P-selectina aumenta às seis horas após a indução do trombo, enquanto a E-selectina aumenta ao 6º dia. A citoquina anti- -inflamatória IL-10 aumenta ao 2º dia e assim permanece até ao 9º, contrabalanceando a resposta inflamatória. Utilizando o modelo animal para melhor compreender o papel das selectinas na resposta trombo-inflamatória, foram efectuados estudos em ratinhos: numa série apagaram-se geneticamente ambas as P e E-selectinas; e em outra, separadamente a E-selectina ou a P-selectina. Nestes estudos, a não expressão da E-selectina e de ambas as selectinas foi associada à diminuição da trombose, enquanto que a não expressão da P-selectina e de ambas foi associada a uma diminuição da resposta inflamatória da parede da veia. A inibição directa da selectina é igualmente eficaz no tratamento da TVP iliofemoral estabelecida no primata. Dois dias após a TVP, Myers e colaboradores trataram um grupo de babuínos com antagonista do receptor da P-selectina (rPSGL-Ig) e compararam-no com outros dois grupos, um tratado com heparina de baixo peso molecular (HBPM) e outro com solução salina. O rPSGL-Ig mostrou-se tão eficaz na recanalização do trombo como a HBPM.

A P-selectina é uma molécula de adesão celular chave envolvida nas interacções entre células inflamatórias, endoteliais e plaquetas, sendo esta a razão apontada para a crescente importância desta molécula na fisiopatologia da trombose e da inflamação a ela ligada.

Quando a P-selectina se liga ao seu receptor PSGL-1, são produzidas micropartículas (MP). Estas são fragmentos fosfolipídicos de membrana celular, que promovem a coagulação e modulam interacções entre células inflamatórias e a parede venosa, podendo ter origem em plaquetas, leucócitos e células endoteliais. No ratinho, com níveis elevados de P-selectina, foi notado um aumento de 50-60% na massa do trombo aos 2º e 6º dia após trombose, tendo este facto sido associado à ocorrência de MP procoagulantes em circulação, essencialmente de origem leucocitária. Em animais deficientes em P e E-selectina há redução da trombose e do nível de MP de origem leucocitária. Em todo este mecanismo, complexo, de crescimento do trombo, a P-selectina, as MP e a trombose estão interdependentes.

Proposto por Myers, o mecanismo de crescimento ou amplificação do trombo pode ser resumido da maneira que se segue. Após um estímulo trombogénico (lesão endotelial, estase, trombofilia), as P e E-selectinas são expressas na superfície das células endoteliais e plaquetas, facilitando as interacções leucócito-endotélio, leucócito- -leucócito, e leucócito-plaqueta através do receptor PGSL-1. Estas interacções estimulam


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Em modelos experimentais de TVP, a presença de P-selectina, circulando pelo organismo em micropartículas ou livre, regula a deposição de fibrina e o tamanho do trombo. Face a estase venosa induzida, o bloqueio da acção da P-selectina inibe a trombose e a inflamação da parede venosa, e promove a recanalização da veia trombosada. Este bloqueio parece ser tão efectivo como a heparina de baixo peso molecular em ajudar na resolução do trombo e prevenir a trombose, sem risco de complicações hemorrágicas, e tem também um efeito fibrinolítico.

A elevação da P-selectina no plasma está associada com tromboses já existentes e a aumentar ou é preditivo de futuras, enquanto a sua diminuição significa menos trombose.

Estas novas perspectivas inflamatórias da TVP abriram uma outra frente de ataque para a sua prevenção e tratamento. E também para o diagnóstico, pois por exemplo a P-selectina e as micropartículas de origem plaquetar e leucocitária poderão eventualmente ser usados como marcadores. Já que os d-dímeros têm uma especificidade de apenas 50%, há lugar para outros, especialmente em casos de avaliação por ecodoppler mais difícil ou com o ecodoppler não disponível.

Perante estes factos seria pertinente pensar que reduzindo a inflamação se reduziria a trombogénese e o crescimento do trombo. No entanto, a presença de células inflamatórias, como os neutrófilos e os monócitos, é importante para a organização do coágulo, uma vez ele formado, e posterior recanalização, e não deverá, por isso, ser contrariada.

ISQUÉMIA RELATIVA E TROMBOSEFactores inflamatórios libertados após uma lesão entram em circulação e vão modular o sistema fibrinolítico, aumentando os factores procoagulantes, e actuam nas células musculares lisas da parede venosa originando venodilatação. Esta, ao ser mais intensa nos seios das valvas valvulares, locais onde a parede é mais delgada, faz com que a isquémia relativa nestes pontos seja maior, aumentando a propensão à formação de trombos. Actualmente acredita-se que esta isquémia relativa (seja por venodilatação excessiva ou hipoxémia por baixo fluxo) dos seios valvares e suas cúspides, possa ser a causa de trombos venosos espontâneos que aí se formam preferencialmente.

Em 1863, Joseph Lister observou que a simples laqueação das jugulares de cavalos e bois não era suficiente para provocar a coagulação do sangue retido, e que esta apenas acontecia quando o vaso era removido do animal. Sendo assim, parece que a estase venosa não será suficiente para isoladamente provocar trombose. Este facto leva a crer que a trombose venosa resulta da acção simultânea da estase e da alteração da coagulação, e que a estase amplifica o efeito trombogénico da activação da coagulação.


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O sangue é um líquido não-newtoniano e, como tal, a sua viscosidade varia com a velocidade de deslocação, aumentando quando a velocidade circulatória diminui, tornando o fluxo mais difícil e podendo gerar lesões no endotélio venoso, elas só por si passíveis de ser trombogénicas. Com redução da velocidade de deslocação, os elementos figurados, que habitualmente circulam no centro da coluna sanguínea em movimento, aproximam-se da periferia dessa coluna, acabando por se aproximar tanto da parede endotelial que interagem com ela, as plaquetas e os leucócitos activam-se, aderem, libertam-se substâncias que desencadeiam a cascata da coagulação e levam à formação dum trombo, que depois irá crescendo em volume e em extensão. O trombo venoso, com origem plaquetar embora, é um “trombo vermelho”, constituído principalmente por fibrina e glóbulos, ao contrário do arterial que é “branco”, sobretudo plaquetar, já que aí a velocidade e a pressão circulatórias não permitem a acumulação de fibrina, “lavando” o trombo.

É nas veias mais distais que a circulação é mais lenta, sobretudo se a esse nível as veias estiverem dilatadas, oferecendo um calibre maior à circulação de retorno. Para um mesmo débito, a velocidade é inversamente proporcional ao diâmetro do vaso.

Também a posição de pé afecta a circulação nos membros inferiores, o peso do sangue produzindo uma pressão que contraria o fluxo centrípeto, nessa posição ascendente, o que levou ao desenvolvimento de válvulas venosas na nossa espécie, com quatro membros mas deslocando o corpo sobre dois. Ora, é precisamente nessas válvulas que a maior parte das vezes se inicia a trombose, o que explica também que, ao ocorrer posteriormente a fibrinólise do coágulo (tardia porque não impediu o estabelecimento da doença trombótica venosa) ou a sua organização, uma parte das válvulas possa desaparecer.

O efeito trombogénico da estase venosa exerce-se também pela acumulação de factores de coagulação e procoagulantes eventualmente em circulação, permitindo-lhes maior tempo de contacto com o endotélio vascular, tal como às plaquetas e leucócitos activados, e agrava-se com a pressão venosa aumentada.

LESÃO DA PAREDE VASCULARO automatismo hemostático para manter a integridade do espaço vascular está relacionado com alterações do endotélio vascular, que por mecanismos físicos e intermediários químicos estimula o início da cascata da coagulação. Nessa conformidade, lesões traumáticas da fina parede venosa podem ocasionar aderência de plaquetas e leucócitos, sobretudo se se adicionar estase, e levar ao início nesse ponto da formação dum trombo, mesmo na ausência da rotura que a justificaria como fisiológica. A própria estase parece poder provocar pequenas lesões endoteliais.

Nas tromboses venosas profundas, a lesão parietal não é habitualmente evidente, mas o trombo tem início sempre num ponto da parede venosa, onde está preso e a partir do qual vai crescendo. Também a lesão parietal justifica o maior risco de TVP em quem já sofreu uma, para além doutros factores predisponentes que possam existir.

Após algumas intervenções cirúrgicas, têm sido descritas lesões venosas à distância do campo operatório, de tipo microrroturas ou lacerações nas válvulas, que servem como


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IA ninho de formação de trombos. Estas lesões parecem relacionadas com venodilatação, provavelmente por efeito de aminas vasoactivas e de produtos pró-inflamatórios libertados para a circulação pelos tecidos traumatizados no local da cirurgia, produzindo efeito sobre plaquetas e leucócitos bem como sobre o endotélio venoso e o subendotélio, e também, directa ou indirectamente (através de mediadores), no músculo liso vascular.

HIPERCOAGULABILIDADEA capacidade procoagulante é mantida no sangue normalmente circulante em equilíbrio com a sua contrária, a anticoagulante, e com a de destruição de coágulos que impeçam a circulação, a fibrinolítica. Esse equilíbrio pode romper-se no sentido da coagulação – hipercoagulabilidade ou hiperinose. Esta situação atinge-se de vários modos: aumento da concentração de factores de coagulação normalmente existentes, aparecimento de substâncias procoagulantes anormais, deficiência de factores inibidores da coagulação, ou ainda pela entrada em circulação de substâncias inflamatórias que condicionam ou estimulam uma resposta coagulante.

O termo trombofilias pode usar-se especificamente para definir doenças em que há anomalias intrínsecas na cascata da coagulação ou nos seus mecanismos reguladores, causando uma tendência para o tromboembolismo venoso. Podem tratar-se de anomalias congénitas, hereditárias, ou então serem defeitos adquiridos. Nem sempre são fáceis de diagnosticar clinicamente, uma vez que o resultado é variável, desde tromboses venosas profundas maciças com embolias pulmonares mortais até simples flebites superficiais de repetição.

Perturbações trombofílicas congénitas são: a deficiência de antitrombina (em quantidade e em função ou só em função), a deficiência de proteínas C e S, a presença de factor V de Leiden, o polimorfismo G202 10 da protrombina, a hiper-homocisteinémia.Há depois alterações adquiridas, como a síndrome dos anticorpos antifosfolipídicos, primária ou secundária (a lúpus eritematoso sistémico ou outra doença autoimune) e a trombocitopenia induzida pela heparina, e toda uma série de situações conduzindo a um estado hipercoagulável e de que se especificam de seguida as principais.

O cancro é reconhecido como factor de risco para a TVP, por vários mecanismos e também pela hiperinose secundária. Neste campo tem sido descrita uma grande variedade de alterações trombogénicas, como: presença de factores de coagulação activados em circulação; elevação do fibrinogénio e dos marcadores de produção de trombina; trombocitose e elevação da actividade plaquetar, expressada por marcadores como os CD62, CD63 e PF4 (factor plaquetar 4); supressão da actividade fibrinolítica, medida pelos níveis de protease fibrinolítica; presença de procoagulantes tumorais.

Os dois procoagulantes ligados às células tumorais mais bem estudados são o factor tecidular (TF), que é o iniciador primário da coagulação, e o CP, procoagulante canceroso, que é uma protease da cisteína, não encontrada em tecido normal, e que activa directamente o factor X, funcionando na ausência de factor VII. A activação da coagulação e da formação de fibrina induzida pelo cancro parece, cada vez mais, estar ligada intrinsecamente ao crescimento e à angiogénese tumorais, bem como à sua capacidade de metastização, nomeadamente através do TF.


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marcadores de activação da coagulação, não foi demonstrado elas só por si serem factores preditivos de doença tromboembólica nesses doentes.

A gravidez configura um estado de hipercoagulabilidade, com aumento de factores coagulantes, diminuição de anticoagulantes e inibição de fibrinolíticos. Agravando isto há o efeito venoso das hormonas circulantes e o componente estase, por compressão venosa. Também os contraceptivos orais, como a terapêutica hormonal de substituição, têm um efeito trombogénico, aumentando os factores coagulantes e diminuindo a antitrombina e a proteína S, embora façam aumentar a proteína C. O risco trombótico relacionado com estas hormonas desaparece mal se deixem de tomar, e é muito aumentado na presença duma trombofilia congénita.

Nas intervenções cirúrgicas (sobretudo ortopédicas, abdominais, urológicas, ginecológicas e neurocirúrgicas à coluna) e nos traumatismos major há uma concorrência complexa de factores que levam à trombogenicidade, envolvendo potencialmente todos os elementos da tríade de Vichow. As lesões tecidulares e a manipulação cirúrgica levam à libertação de substâncias vasoactivas e de factores coagulantes que actuam localmente e à distância, aumentando o risco trombogénico. Este efeito tem que ver também com a inflamação local, mas sobretudo com a resposta inflamatória sistémica, com um efeito procoagulante e, nomeadamente, de manutenção e crescimento dos trombos formados.

Em resumo, a patogénese da trombose venosa é multifactorial e resulta da interacção entre a parede das veias e o fluxo dentro delas, os componentes celulares e químicos do sangue e os sistemas de coagulação e fibrinólise. É fundamental conhecer os factores fisiopatológicos e saber identificar a sua ocorrência nas várias situações clínicas, antecipando assim a possível coagulação intravenosa do sangue. Isto é, saber o que leva à trombose venosa e como, permite não só avaliar o risco relativo disso acontecer mas também estabelecer precocemente um tratamento eficaz e sobretudo fazer a sua prevenção.

E sendo um fenómeno patológico transversal a muitas patologias e especialidades médicas e cirúrgicas, não há que considerá-lo reservado só a algumas. A sua fisiopatologia e a possibilidade de ocorrer devem estar sempre presentes na prática clínica diária.

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RGIAPorque se deve fazer

a Prevenção do Tromboembolismo VenosoCarlos Pereira Alves

Seis razões principais justificam a necessidade da prevenção do tromboembolismo ve-noso:

1. Prevenir é melhor que tratar.

2. O TEV é uma situação clínica muito frequente, não só em doentes cirúrgicos, mas nos doentes em geral.

A revisão de estudos epidemiológicos mostra uma incidência anual, na população em geral, no mundo ocidental, de 5 casos de trombose venosa por 10.000 habitan-tes.

A incidência hospitalar em doentes não submetidos a prevenção é de 20% a 40% na cirurgia geral e 40% a 80% na cirurgia ortopédica major.

Acresce que a embolia pulmonar é frequente causa de morte que pode ser prevenida.

3. Muitos casos de tromboses venosas pós-operatórias são silenciosos, e testes de roti-na para a sua detecção têm revelado baixa sensibilidade e baixo valor preditivo, pelo que não estão indicados.

Por vezes a embolia pulmonar é a primeira manifestação de TEV.

Os sintomas e sinais são inespecíficos e, consequentemente, o diagnóstico clínico não é fiável.

Em 50% dos casos, parecendo ser não se confirma, e vice-versa.

Resulta desta incerteza da clínica, a necessidade obrigatória de confirmar a suspeita do diagnóstico com o exame Eco-Dopller nas primeiras 24 - 48 horas.

4. Consequências do TEV a saber: a mortalidade e morbilidade da embolia pulmonar e a síndrome pós-trombótica.

A embolia pulmonar é responsável pela morte de 10% dos doentes hospitalizados, esta morte pode ser evitada/reduzida pela prevenção. Além disso, a morte por em-bolia pulmonar é muitas vezes súbita, 1 a 2 horas após o quadro agudo, não permi-


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tindo muitas vezes diagnóstico e terapêutica adequados.

À possibilidade da morte junta-se a morbilidade de episódios repetidos de embolias pulmonares minor, por vezes silenciosas, mas que levam a progressiva diminuição da função pulmonar.

A evolução da trombose venosa nem sempre se processa no sentido de resolução completa do trombo e, em 40% dos casos, verificam-se sequelas de insuficiência venosa crónica com o correr dos anos.

5. Os resultados positivos da prevenção com antitrombóticos e meias elásticas. A possibilidade de embolia pulmonar fatal nos doentes de cirurgia geral electiva que não fazem prevenção é de 0,1 a 0,8%, valores que sobem para 2 a 3% cirurgia electiva da anca e para 4 a 7% na cirurgia urgente por fractura da anca.

Múltiplos ensaios clínicos têm mostrado, de maneira convincente, a eficácia e segu-rança da prevenção do TEV.

6. Estudos fármaco-económicos mostram uma boa relação custo/benefício.


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Em que doentes se deve fazer a Prevenção do Tromboembolismo VenosoCarlos Pereira Alves

A avaliação de factores de risco de TEV é recomendada para todos os doentes com ad-missão hospitalar, o quais devem ser reavaliados na alta.

Todos os doentes classificados de risco alto ou moderado devem fazer prevenção activa com medicamentos e meias elásticas.

As medidas gerais de deambulação precoce e frequente são recomendadas a todos os doentes hospitalizados.

Os principais factores de risco a avaliar dizem respeito ao próprio doente e ao tipo de cirurgia.

FACTORES DE RISCO DO PRÓPRIO DOENTE· Idade

O risco de TEV aumenta com a idade, pelo que os doentes operados com internamen-to e idade >60 anos, devem fazer prevenção.

· Doença oncológica

A incidência de TEV no doente oncológico é dupla dos doentes sem neoplasia, pelo que os doentes operados por neoplasia maligna devem fazer prevenção.

· História prévia do TEV

A existência de um ou mais episódios de TEV na história pregressa do doente é, só por si, factor de risco que recomenda prevenção.

· Tombofilia conhecida

Alterações hereditárias ou adquiridas do complexo de factores activadores/inibidores que regulam o normal equilíbrio entre coagulação/hemorragia/fibrinólise, são cada vez melhor conhecidas, tais como deficiências da antitrombina III, proteína S, proteína C, factor V de Leiden, síndrome antifosfolípido, etc.


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Cirurgia num doente com trombofilia conhecida, recomenda, só por si, fazer preven-ção.

Não é consensual a necessidade de fazer estudo laboratorial completo da coagulação nos doentes com tromboses venosas.

Também não está recomendado rastreio em familiares assintomáticos. Na fase aguda e nos doentes medicados com AVK, os resultados não são fiáveis e por isto não está indicada a sua investigação.

· Comorbilidades

Devem ser consideradas como risco associado, nomeadamente:

- Doença inflamatória aguda ou crónica

- Insuficiência cardíaca

- Enfarte do miocárdio ou AVC recentes

- Desidratação

- Infecção grave

- Paralisia dos membros inferiores

- Varizes dos membros inferiores

- Uso de anticoncepcionais ou terapêutica hormonal de substituição (na ausência de outro factores de risco, não é consensual a necessidade de suspender estes medica-mentos quatro dias antes da cirurgia)

· Obesidade mórbida

Cirurgia com um índice de massa corporal > 30kg/m2 é factor de risco que só por si recomenda prevenção.

· Imobilização prolongada

Superior a quatro semanas, seja ela pré ou pós-operatória.

FACTORES DE RISCO PRÓPRIOS DA CIRURGIA· Cirurgia ortopédica de artroplastia da anca e do joelho

São cirurgias de alto risco trombótico e recomendam só por si a prevenção do TEV.

O risco de embolia pulmonar fatal nos doentes operados sem prevenção é de 0,4% e a TVP sintomática na cirurgia da anca de 4%.

As recomendações da prevenção neste tipo de Cirurgia são de grau 1 A.

· Cirurgia nos politraumatizados

· Cirurgia na fractura do colo do fémur

Os doentes traumatizados apresentam risco de TEV que aumenta de maneira signifi-cativa quando necessitam de cirurgia.

· Cirurgia abdómino-pélvica, incluindo ginecologia

· Cirurgia na gravidez

A gravidez aumenta em cinco vezes o risco de TEV. Quando indicada prevenção, as HBPM são a primeira escolha. Apesar do tratamento com HBPM na gravidez não ter


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evidenciado, até agora, compromisso do embrião ou feto, estudos controlados são limitados, até porque a condução destes é dificultada por razões éticas e legais. A sua utilização deve assim ser criteriosa.

Os AVK estão contra-indicados na gravidez, porque atravessam a placenta.

· Cirurgias prolongadas com duração prevista >1 hora

· Cirurgias com pós-operatório previsível >48 horas

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Como fazer a Prevenção do Tromboembolismo VenosoPratas Balhau

Medicamentos, anticoagulantes/antitrombóticos e métodos mecânicos, mostraram efi-cácia na prevenção do tromboembolismo venoso (TEV).

MEDICAMENTOS

HEPARINAS

a. Heparina não fraccionada

A heparina não fraccionada (HNF) para prevenção do tromboembolismo venoso (TEV) é usada na dose de 5.000 U. 2 horas antes da cirurgia e depois de 8/8 h ou de 12/12 h.

Fácil de administrar, sem necessidade de monitorização laboratorial, com poucos efeitos colaterais e barata, mas pode induzir trombocitopenia1-7, além de precisar de 2 ou 3 administrações diárias.

b. Heparina de baixo peso molecularHá várias heparinas de baixo peso molecular (HBPM) no mercado: dalteparina (Fragmin®), enoxaparina (Lovenox®), nadroparina (Fraxiparina®), parnaparina (Fluxum®), revipa-rina (Clivarina®), tinzaparina (Innohep®).

As doses recomendadas em função do risco moderado ou alto são as constantes no quadro abaixo:

HBPM Nome Comercial Risco moderado de TVE Alto risco de TVEDalteparina Fragmin® 2500UI/dia 5000UI/diaEnoxaparina Lovenox® 20mg/dia 40mg/diaNadroparina Fraxiparina® 0,3ml/dia 0,6ml/diaParnaparina Fluxum® 3200UI/dia 4250UI/diaReviparina Clivarina® 0,25ml/dia 0,6ml/diaTinzaparina Innohep® 0,35ml/dia 0,45ml/dia


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As HBPM têm concentrações expressas em sistemas diferentes (unidades, mililitros e miligramas) pelo que se deve ter atenção especial e respeitar o modo de emprego espe-cífico de cada uma delas.

As diferentes HBPM não são permutáveis, porque diferem no processo de fabrico, no peso molecular, na sua actividade anti-Xa e na dosagem.

Têm a vantagem de serem administradas por via subcutânea uma vez ao dia, com dose constante, sem necessidade de controlo laboratorial e com menor incidência de reac-ções adversas e de trombocitopenia que a HNF. 6,7

As HBPM são o agente escolha para a prevenção do TEV

As HBPM são as mais estudadas para a prevenção do TEV, com trabalhos que incluem doentes operados por cirurgia geral, ginecologia, urologia, ortopedia, neurocirurgia e cirurgia neoplásica.8-41

FONDAPARINUXO fondaparinux (Arixtra®) é um pentassacarídeo de síntese, inibidor selectivo do factor Xa. É um anticoagulante utilizado na prevenção do TEV em doentes operados por orto-pedia, cirurgia geral e internados em Medicina. É administrado na dose de 2,5mg uma só vez ao dia por via subcutânea.42-50

ANTICOAGULANTES ORAIS

a. Antagonistas da vitamina k

A varfarina (Varfine®) ou o acenocumarol (Sintrom®) podem ser usados na prevenção do TEV.51 A sua utilização, no entanto, tem limitações: necessitam de 3-4 dias para início de acção; afectada pela dieta; tem interacção com muitos fármacos; e efeito muito va-riável e errático que obriga a monitorização laboratorial frequente.

Estudos têm demonstrado que as HBPM são de eficácia superior à varfarina.14,52,53

b. Novos anticoagulantes

O apixabano (Eliquis®) dabigatrano etexilato (Pradaxa®) e rivaroxabano (Xarelto®), têm eficácia e segurança equivalentes às HBPM, na prevenção do TEV em cirurgia or-topédica do joelho e anca.54-59 São de administração oral, com resposta anticoagulante previsível, com poucas interacções medicamentosas, não são afectados pela dieta nem necessitam de controlo laboratorial. Dado tratar-se de medicamentos recentes serão objecto de capítulo próprio.

ASPIRINA E OUTROS ANTIAGREGANTES PLAQUETARESA Aspirina não é recomendada na prevenção do TEV.51,60


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MÉTODOS MECÂNICOS DE PREVENÇÃO

Os métodos mecânicos de prevenção para o TEV estão reservados para os doentes de alto risco de hemorragia como por exemplo: doentes de neurocirurgia, oftalmologia ou com úlcera péptica activa.

COMPRESSÃO PNEUMÁTICA INTERMITENTEA compressão pneumática intermitente (CPI), ao diminuir a estase venosa previne a trombose venosa nas veias das pernas.61 A CPI não tem efeitos secundários mas está contra-indicado em doentes com isquémia nos membros inferiores devido a doença ar-terial periférica. A CPI é eficaz mas deve ser iniciada o mais cedo possível, de preferência no bloco operatório ou no recobro, com poucas interrupções até à alta.62-66

A CPI é um método pouco prático.

MEIAS ELÁSTICAS Apesar de não existir evidência de grau 1 A para o uso de meias elásticas de compressão graduada (MECG) na prevenção do TEV, a sua eficácia é por todos reconhecida, baseada numa extensa experiência de uso clínico e em estudos que têm mostrado os efeitos favoráveis no retorno venoso da MECG.66,67

As meias elásticas são a opção preferida na prevenção do TEV em doentes com alto risco hemorrágico. Estão também indicadas em associação às HBPM nos doentes de alto risco, já que podem reforçar a terapêutica farmacológica.

Existem disponíveis no mercado várias marcas de meias elásticas antitromboembólicas, sendo as mais utilizadas em Portugal a Trombexin da Medi, as TED da Kendall, meias da Juzo, Sigvaris e Venosan.

MEDIDAS GERAISAlém da prevenção do TEV com medicamentos, devemos ter presente a importância de medidas gerais tais como:

- Internamento pré-operatório limitado ao clinicamente indicado.

- Mobilização activa e deambulação pós-operatórias precoces.

- Alta hospitalar logo que clinicamente indicada.

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Os novos anticoagulantes orais (NOAC/New Oral Anticoagulants)Carlos Pereira Alves

A anticoagulação oral é feita com os antagonistas da vitamina K (AVK), sendo o mais utilizado em Cirurgia Geral a Varfarina.

Os AVK, que têm como grande vantagem a administração por via oral, apresentam no entanto grandes limitações e inconvenientes:

· Um início lento de acção até atingir efeito anticoagulante (3-4 dias) o que os torna não indicados para início de prevenção ou tratamento inicial do TEV.

· Uma janela terapêutica estreita que conjuntamente com variações genéticas frequen-tes, interacção com outros medicamentos e com alimentos, torna difícil atingir e man-ter níveis terapêuticos eficazes (INR entre 2 e 3) e obriga a monitorização frequente do INR.

· Necessidade de controlo estrito de medicação concomitante e restrições alimentares.

· Riscos de níveis sub-terapêuticos (risco de retrombose) ou de níveis supra terapêuticos (risco de hemorragia).

Por estas razões, os AVK acompanham-se de complicações iatrogénicas frequentes.

Esta constatação tem levado, no tratamento do TEV, a uma utilização de HBPM a longo termo em vez de esquema clássico de tratamento de HBPM seguidas de Varfarina, com melhores resultados e segurança.

As HBPM, que representam um avanço revolucionário na prevenção e tratamento do TEV, têm como inconvenientes a administração por via subcutânea, o facto de serem não sintéticas e o risco, embora raro (1/1000), de induzir trombocitopenia.

Tornava-se assim necessário investigar medicamentos que não tivessem os inconvenien-tes das HBPM e da Varfarina e se aproximassem de um anticoagulante ideal a saber:

· Administração oral.

· Reversibilidade.

· Semi-vida longa que simplifique a posologia diária.

· Larga janela terapêutica.

· Doses fixas.


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· Não interacção com outros medicamentos.

· Não interacção com alimentos.

· Acção directa e selectiva, sobre os factores da coagulação.

· Não necessidade de monitorização.

· Existência de um antídoto.

A investigação orientada neste sentido desenvolveu novas moléculas que, além de efica-zes, fossem de uso fácil e seguro.

Destas novas moléculas, três mostraram já promissores resultados nos respectivos pro-gramas de investigação clínica da fase III: o apixabano, o rivaroxabano e o dabigatrano.

Dado tratar-se de fármacos de introdução recente, consideramos importante referir com pormenor as suas características farmacológicas e aspectos práticos de utilização, que permitam ao médico uma correcta gestão de risco do medicamento.

APIXABANO (ELIQUIS®)

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS E FARMACODINÂMICAS1

O Eliquis® é um dos novos anticoagulantes de administração oral que pretende respon-der às necessidades elencadas anteriormente em relação ao modo de acção e gestão desta classe terapêutica.

O apixabano é um inibidor potente, oral, reversível, directo e altamente selectivo para o local activo do factor Xa. O apixabano inibe o factor Xa livre e ligado ao coágulo ini-bindo a actividade protrombinase. Este fármaco não tem efeito directo na agregação plaquetária mas, indirectamente, inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina.

Ao inibir o factor Xa, o apixabano previne a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo, sem exercer qualquer efeito sobre a trombina existente.

Os efeitos farmacodinâmicos do apixabano reflectem o seu mecanismo de acção (inibição do FXa). Como resultado da inibição do FXa, o apixabano prolonga os testes de coagulação tais como o tempo de protrombina (TP), INR ou tempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). No entanto, as alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêu-tica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade, pelo que estes testes não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos do apixabano.

O apixabano tem biodisponibilidade oral absoluta de aproximadamente 50% para doses até 10mg, e a absorção do fármaco ocorre maioritariamente a nível do tracto gastroin-testinal superior. O apixabano é rapidamente absorvido com concentrações plasmáticas máximas (Cmax) a surgirem 3 a 4 horas após a administração de Eliquis®. A ingestão com alimentos não afecta a AUC ou Cmax do apixabano na dose de 10mg, pelo que este fár-maco pode ser tomado com ou sem alimentos.

Em dosagem terapêutica, o apixabano demonstra uma farmacocinética linear com au-mentos na exposição proporcionais à dose.

Em relação à distribuição do fármaco, em seres humanos, a ligação às proteínas plas-máticas é aproximadamente 87%. O volume de distribuição do apixabano é aproxima-damente 21 litros.


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O apixabano não é um pró-fármaco e os seus metabolitos não têm actividade farma-cológica relevante. O apixabano tem múltiplas vias de eliminação, sendo a maioria dos metabolitos recuperada nas fezes (70%). A excreção renal de apixabano é aproxima-damente 27% da depuração total. O tempo de semi-vida do apixabano é de 12 horas, aproximadamente, e a concentração de fármaco atinge o estado estacionário em cerca de 3 dias. Adicionalmente, a correlação entre as concentrações plasmáticas de fármaco e a acção anticoagulante do mesmo, justifica a falta de necessidade de monitorização regular do efeito anticoagulante do apixabano.

A acção deste fármaco foi ainda investigada nalguns grupos de populações especiais. De acordo com os estudos clínicos realizados, a farmacocinética e farmacodinâmica do apixabano não são alteradas em função do género dos doentes.

Foi também avaliado o comportamento do fármaco em diferentes faixas etárias, não se encontrando diferenças clinicamente relevantes em grupos mais restritos, como a população idosa. Foi ainda verificado que a exposição ao apixabano não é afectada em indivíduos com disfunção hepática ligeira a moderada. Deste modo, se justifica a falta de necessidade de ajuste posológico neste grupos especiais de doentes.

Adicionalmente, e não menos importante, foi confirmado que a absorção ou metabolis-mo do apixabano não sofrem alteração pelo perfil alimentar do doente.

Sabe-se ainda que o apixabano não demonstrou efeito significativo no intervalo QTc.

O apixabano é indutor e inibidor mínimo da actividade do citocromo CYP3A4 e da glico-proteína-P, estando associado a poucas interacções medicamentosas. No entanto, a ini-bição do CYP3A4 e da glicoproteína-P podem conduzir ao aumento das concentrações plasmáticas de apixabano, não estando recomendado o uso de apixabano concomitan-temente com inibidores potentes do CYP3A4 (como o ritonavir ou o cetoconazol). De modo inverso, a concentração plasmática de apixabano pode ser diminuída por induto-res do CYP3A4, estando recomendada precaução com o uso concomitante de Eliquis® e indutores potentes do CYP3A4 (como é o caso da rifampicina, fenitoína e fenobarbital).

O programa de desenvolvimento clínico do apixabano engloba a investigação deste fármaco em várias patologias. O programa de desenvovimento de fase III (EXPANSE) pretende incluir aproximadamente 60.000 doentes nas várias indicações investigadas, e está praticamente concluído.

Os Ensaios ADVANCE permitiram demonstrar a eficácia e segurança do apixabano na prevenção do TEV num intervalo amplo de doentes adultos submetidos a cirurgia orto-pédica major (artroplastia electiva da anca e/ou joelho). Até ao final de 2011, a eficácia e segurança deste fármaco foi também comprovada na prevenção do AVC em doentes com fibrilhação auricular, através dos estudos ARISTOTLE e AVERROES. Algumas outras áreas de aplicabilidade do fármaco continuam em fase de ensaios clínicos.

APIXABANO NA CIRURGIA ORTOPÉDICA MAJOR

No que diz respeito ao uso do Eliquis® na cirurgia ortopédica, os dois ensaios de referência na Europa são o ADVANCE-2 e o ADVANCE-3, ambos ensaios aleatorizados que avaliaram a eficácia e a segurança do apixabano 2,5mg administrado por via oral, duas vezes por dia (4.236 doentes) em comparação com enoxaparina 40mg, uma vez por dia (4.228 doen-tes), num desenho de braços paralelos, com dupla ocultação e dupla simulação.


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No ADVANCE-2 foram incluídos doentes submetidos a artroplastia electiva do joelho (uni ou bilateral), comparando a administração de 2,5mg de apixabano em toma oral bidiária com a administração diária de 40mg de enoxaparina). A primeira dose de api-xabano foi administrada 12-24h após a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto o apixabano como a enoxaparina foram administra-dos durante 10 a 14 dias. A avaliação dos 3.057 doentes adultos incluídos no estudo permitiu concluir a superioridade do apixabano, com 38% de redução de risco relativo (RRR) para o objectivo primário do estudo (ocorrência de eventos de TVP sintomático ou assintomático e de casos de EP sintomático ou morte por qualquer causa). Também no endpoint secundário (TVP proximal, EP sintomático não fatal e morte secundária a TEV), o apixabano mostrou superioridade sobre a enoxaparina com 50% de RRR. Em relação à segurança, o apixabano mostrou-se equivalente ao comparador, não estando associado ao aumento do risco hemorrágico (avaliada hemorragia major e hemorragia não major clinicamente significativa, de acordo com as definições da ISTH).

Os doentes submetidos a artroplastia electiva da anca foram avaliados no estudo ADVANCE-3, que incluiu 5.407 doentes adultos, em que se comparou a administração de 2,5mg de apixabano em toma oral bidiária com a administração diária de 40mg de enoxaparina. Também neste estudo, a primeira dose de apixabano foi administrada 12-24h após a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto o apixabano como a enoxaparina foram administrados durante 32 a 38 dias. Também nesta intervenção cirúrgica, foi demonstrada a superioridade do apixabano face ao tratamento padrão (enoxaparina), com 64% de RRR para o objectivo primário (ocorrência de eventos de TVP sintomático ou assintomático e de casos de EP sintomá-tico ou morte por qualquer causa), e 60% de redução de RR no objectivo secundário de eficácia (TVP proximal, EP sintomático não fatal e morte secundária a TEV). Também nesta intervenção foi demonstrado que o apixabano tem um perfil de segurança equiva-lente ao comparador, não estando associado ao aumento do risco hemorrágico (avaliada hemorragia major e hemorragia não major clinicamente significativa, de acordo com as definições da ISTH).

Com base nestes resultados, a 21 Maio 2011, a Comissão Europeia aprovou ELIQUIS® nos 27 países da União Europeia na prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia electiva da anca e joelho.

2. ASPECTOS PRÁTICOS NA UTILIZAÇÃO DO FÁRMACO

2.1. Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes adultos subme-tidos a artroplastia electiva da anca ou joelho1

· A dose recomendada de ELIQUIS® é de 2,5mg administrada por via oral, duas vezes por dia, devendo a toma inicial ocorrer 12 a 24 horas após a intervenção cirúrgica.

· A duração recomendada do tratamento é de 10 a 14 dias, em doentes adultos sub-metidos a artroplastia electiva da anca, e de 32 a 38 dias, em doentes submetidos a artroplastia electiva do joelho.

· Durante todo o período de tratamento, em caso de esquecimento de uma toma, esta deverá ser administrada assim que possível.

· A alteração do tratamento de anticoagulantes por via parentérica para apixabano (ou vice versa) pode ser efectuada na dose seguinte programada.


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Compromisso renal1:

Não é necessário efectuar ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min), o apixabano deve ser utilizado com precaução. Em doentes com depuração da creatinina <15 ml/min ou em doentes sujeitos a hemodiálise não existe experiência clínica, pelo que o apixabano não é recomendado nestes doentes.

Afecção hepática1:

Em doentes com afecção hepática ligeira a moderada não é necessário efectuar ajuste da dose. O apixabano deve ser utilizado com precaução em doentes com afecção he-pática (Child Pugh A ou B) e está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante.

Não é recomendado em doentes com afecção hepática grave.

2.2. Recomendações posológicas antes e depois de procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas1

Quando é utilizada anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) ou punção espinal/epidural, os doentes tratados com fármacos antitrombóticos para prevenção de com-plicação tromboembólica, estão em risco de desenvolver hematomas epidurais ou espi-nhais. O risco destes acontecimentos pode ser aumentado com a utilização de catéter intravenoso epidural no pós-operatório ou com a utilização concomitante de medica-mentos que afectem a hemostase.

Os catéteres intravenosos epidurais ou intratecais têm de ser removidos, pelo menos, 5 horas antes da primeira dose de Eliquis®. Antes de uma intervenção neuroaxial, o médico deverá avaliar o potencial benefício versus o risco nos doentes com terapêutica anticoagulante ou nos doentes que irão fazer tratamento com anticoagulantes para tromboprofilaxia.

Não existe experiência clínica sobre o uso de apixabano em doentes com catéteres intra-venosos intratecais ou epidurais. Caso seja necessário, com base nos dados farmacoci-néticos, deve decorrer um intervalo de 20-30 horas entre a última dose de apixabano e a remoção do catéter. A dose seguinte de apixabano pode ser administrada, pelo menos, 5 horas após a remoção do catéter.

2.3. Passagem entre anticoagulantes1,5

A alteração do tratamento de anticoagulantes por via parentérica para Eliquis (ou vice versa) pode ser efectuada na dose seguinte programada.1 No caso de doentes tratados com AVK que serão convertidos para terapêutica com apixabano, o AVK deve ser des-continuado, e Eliquis® iniciado quando o INR for inferior a 2.5

2.4. Sobredosagem1

Não existe um antídoto para o Eliquis®. A sobredosagem de apixabano pode resultar num risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o trata-mento tem de ser descontinuado e a causa da hemorragia investigada. Deve ser consi-derado o início do tratamento adequado, por exemplo, hemostase cirúrgica ou a trans-fusão de plasma fresco congelado.


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Se uma hemorragia, com risco de vida, não puder ser controlada com as medidas des-critas acima, pode ser considerada a administração do factor recombinante VIIa, embo-ra não haja actualmente experiência com a utilização do factor recombinante VIIa em indivíduos a receber apixabano. Uma nova dose de factor recombinante VIIa deve ser considerada e titulada em função da melhoria da hemorragia.

2.5. Testes de coagulação1

Como esperado, os testes de coagulação (por exemplo, TP, INR e TTPA) são afectados pelo mecanismo de acção do apixabano. As alterações observadas nestes testes de coa-gulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade.

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RIVAROXABANO (XARELTO®)

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS E FARMACODINÂMICAS1

O Rivaroxabano é um inibidor directo do factor Xa, altamente selectivo, específico e competitivo, de administração oral. O Rivaroxabano não tem efeito sobre as plaquetas. Apresenta um rápido início de acção, atingindo as concentrações máximas duas a quatro (2 a 4) horas após ingestão do comprimido. A dose de 10mg pode ser administrada com ou sem alimentos, sendo que a partir de 15mg deve ser administrado com alimentos para aumentar a sua absorção. A biodisponibilidade absoluta do Rivaroxabano é elevada (80-100%) para a dose de 10mg. Aproximadamente 2/3 do fármaco sofre metaboliza-ção hepática principalmente através da CYP3A4, sendo metade da qual eliminada por via renal e a outra metade eliminada por via fecal. Cerca de 1/3 da dose administrada sofre excreção renal directa como substância activa inalterada na urina. O Rivaroxabano apresenta uma semi-vida de 5 a 9 horas em indivíduos jovens, e uma semi-vida de 11 a 13 horas nos idosos. A farmacocinética e farmacodinâmica do Rivaroxabano não estão alteradas com o género, etnia, idade e peso dos doentes, não sendo assim necessá-rio efectuar nenhum ajuste posológico. Está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante. Pode ser utilizado com precaução em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (Child Pugh B) se não estiver associado a coagulopatia. A administração de Rivaroxabano deve ser feita com precaução em doentes com compromisso renal mo-derado (ClCr. 30-49ml/min) e grave (ClCr. 15-29ml/min), não estando recomendado em doentes com ClCr. <15ml/min. Está contra-indicado na gravidez e aleitamento. O Rivaroxabano apresenta interacções mínimas com outros fármacos. No entanto, por ser metabolizado através da CYP3A4, o seu uso concomitante com inibidores ou indutores desta enzima não é recomendado. A correlação entre a farmacocinética e o efeito anti-coagulante é linear pelo que não há necessidade de monitorização regular. À data não


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existe um antídoto específico, estando o mesmo em investigação. Para reverter o efeito do Rivaroxabano, poderá considerar-se a administração de Concentrado de Complexo de Protrombina (CCP) 2 ou factor VIIa recombinante (FVIIa-r).1

O Rivaroxabano apresenta um extenso programa de desenvolvimento clínico, que in-clui cerca de 60.000 doentes, na área do Tromboembolismo Venoso e Arterial, em indicações agudas e crónicas. O Xarelto® foi aprovado, em 2008, na prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes submetidos a artroplastia da anca ou joe-lho na dose de 10mg 1xdia. Está aprovado pela EMA e FDA na referida indicação, com base no programa de ensaios RECORD.3,4,5,6 Em Novembro de 2011, o Rivaroxabano foi aprovado pela FDA na prevenção do AVC em doentes com Fibrilhação Auricular não--valvular na dose de 20mg 1xdia, com base no Ensaio ROCKET AF7. Ainda em 2011, o Rivaroxabano foi aprovado pela EMA na prevenção do AVC em doentes com fibrilhação auricular não-valvular e, ainda, no Tratamento da Trombose Venosa Profunda (TVP) e recorrência de Trombose Venosa Profunda e Embolismo Pulmonar na dose de 15mg 2xdia durante três semanas seguido de 20mg 1xdia enquanto o risco de um novo even-to persistir. Esta indicação tem como base os Ensaios EINSTEIN DVT e EINSTEIN EXT8. O Rivaroxabano está a ser igualmente estudado, através do ensaio ATLAS9, na prevenção secundária da Síndrome Coronária Aguda em associação com antiagregantes plaque-tários.

2. ASPECTOS PRÁTICOS NA UTILIZAÇÃO DO FÁRMACO1

2.1. Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes adultos subme-tidos a artroplastia electiva da anca ou joelho

A dose recomendada é 10mg, uma vez ao dia.

A primeira dose deve ser administrada 6 a 10h após a cirurgia, desde que a hemóstase tenha sido restabelecida.

A duração depende do risco individual do doente para tromboembolismo venoso, o qual é determinado pelo tipo de cirurgia ortopédica:

· Cinco semanas em doentes submetidos a grande cirurgia da anca.

· Duas semanas em doentes submetidos a grande cirurgia do joelho.

2.2. Tratamento da Trombose Venosa Profunda (TVP) e prevenção da TVP recor-rente e embolismo pulmonar (EP) após uma TVP aguda em adultos

A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP aguda é de 15mg duas vezes por dia durante as primeiras três semanas, seguida de 20mg uma vez por dia para conti-nuação do tratamento e prevenção da TVP recorrente e EP, como indicado no quadro em baixo:

Esquema Posológico Dose Diária Máxima

Dia 1-21 15mg duas vezes por dia 30mg

Dia 22 e seguintes 20mg* uma vez por dia 20mg*

*Ajuste de dose para 15mg em doentes com compromisso renal moderado (ClCr. 30-49 ml/min.) ou grave (ClCr. 15-29 ml/min.).

A duração da terapêutica deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefí-cio do tratamento em relação ao risco de hemorragia.


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2.3. Recomendações posológicas antes e depois de procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas1

No caso de ser necessário um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica, Xarelto® deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e de acordo com o critério clínico do médico.

Se o procedimento não puder ser adiado, o risco acrescido de hemorragia deve ser ava-liado em relação à urgência da intervenção.

Xarelto® deve ser reiniciado após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica logo que for possível, desde que a situação clínica o permita e a hemostase tenha sido estabelecida.

2.4. Passagem entre anticoagulantes1

Passagem de antagonistas da Vitamina K para Xarelto®

Em doentes tratados para TVP e na prevenção da TVP recorrente e EP, o tratamento com AVK deve ser interrompido e a terapêutica com Xarelto® deve ser iniciada assim que o INR for ≤2,5. Durante a passagem de doentes de AVK para Xarelto®, os valores do INR estarão falsamente elevados após a administração de Xarelto®. O INR não é uma medida adequada para determinar a actividade anticoagulante de Xarelto® e, portanto, não deve ser utilizado.

Passagem de Xarelto® para os antagonistas da Vitamina K

Em doentes que passam de Xarelto® para um AVK, o AVK deve ser administrado simul-taneamente até o INR ser ≥2,0. Durante os dois primeiros dias do período de passagem, deve utilizar-se a dose inicial padrão do AVK, seguida de uma dose do AVK baseada nas determinações do INR. Enquanto os doentes estiverem a tomar simultaneamente Xarelto® e o AVK, o INR não deve ser determinado antes das 24 horas após a dose pre-cedente de Xarelto® e antes da dose seguinte. Assim que Xarelto® for interrompido, a determinação do INR pode ser efectuada com fiabilidade pelo menos 24 horas após a última dose.

Passagem de anticoagulantes parentéricos para Xarelto®

Em doentes, actualmente a serem tratados com um anticoagulante parentérico, Xarelto® deve ser iniciado 0 a 2 horas antes da hora prevista para a administração seguinte do medicamento parentérico (ex.: HBPM) ou na altura da interrupção de um medicamento parentérico em administração contínua (ex.: heparina não fraccionada).

Passagem de Xarelto® para anticoagulantes parentéricos

Administrar a primeira dose do anticoagulante parentérico na altura em que deve ser administrada a dose seguinte de Xarelto®.

2.5. Sobredosagem1

Não existe um antídoto específico antagonizando o efeito farmacodinâmico do rivaro-xabano.

Em caso de sobredosagem com rivaroxabano, poderá ser considerada a utilização de carvão activado para reduzir a absorção.


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Se ocorrer uma complicação hemorrágica, a administração seguinte de rivaroxabano deve ser adiada ou o tratamento interrompido.

O tratamento deve ser individualizado de acordo com a gravidade e localização da he-morragia. Pode utilizar-se o tratamento sintomático apropriado, como por exemplo, compressão mecânica, hemostase cirúrgica com procedimentos de controlo de hemor-ragias, reposição hídrica e apoio hemodinâmico, produtos derivados do sangue (con-centrado de eritrócitos ou plasma fresco congelado, dependendo se está associada uma anemia ou uma coagulopatia) ou plaquetas.

Se a hemorragia não puder ser controlada com as medidas anteriores, deve conside-rar-se a administração de um agente de reversão procoagulante, como por exemplo, concentrado de complexo de protrombina (CCP), concentrado de complexo de protrom-bina activado (CCPA) ou factor VIIa recombinante (FVIIa-r). Contudo, existe actualmente uma experiência clínica muito limitada com a utilização destes produtos em indivíduos tratados com rivaroxabano. O ajuste da dose de factor VIIa recombinante deve ser con-siderado e titulado em função da melhoria da hemorragia.

Devido à elevada ligação às proteínas, não é esperado que o rivaroxabano seja dialisável.

2.6. Testes de coagulação1

Xarelto® não necessita de monitorização de rotina da coagulação.

Os seguintes testes estão aumentados: TP, aPTT e INR. A determinação do INR foi con-cebida especialmente para medir os efeitos dos AVK e, por isso, não é adequada para determinar a actividade de Xarelto®. Se clinicamente indicado, o estado hemostático pode ser avaliado pelo TP utilizando Neoplastin como reagente.

REFERÊNCIAS

1. RCM do Rivaroxabano (Xarelto®), Dezembro 2011

2. Eerenberg et al. Circulation 2011;124:00-00

3. Eriksson et al. N Eng J Med 2008, 358:2765-75

4. Kakkar et al. Lancet 2008; 372:31–39

5. Lassen et al. N Engl J Med 2008; 358: 2776–2785

6. Turpie et al. Lancet. 2009; 373(9676):1673-80

7. Patel et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91

8. The EINSTEIN Investigators et al. N Engl J Med 2010; 363(26):2499-2510

9. Mega JL et al. N Engl J Med 2011. (DOI: 10.1056/NEJMoa1112277)

DABIGATRANO (PRADAXA®)

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS E FARMACODINÂMICAS

O dabigatrano (Pradaxa®) é um inibidor directo e reversível, mas do factor IIa (trombi-na). É também activo por via oral. A biodisponibilidade é muito baixa (6,5%), devido à sua hidrofilicidade com pH fisiológico, o que obrigou a desenvolver uma pró-droga, o dabigatrano etexilato. A absorção é também rápida, sendo melhor em meio ácido e li-geiramente retardada pela dieta rica em gorduras. A ingestão de alimentos não afecta a biodisponibilidade do dabigatrano etexilato, mas aumenta em duas horas o tempo para


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atingir as concentrações plasmáticas máximas.

Tem uma semi-vida de 12 a 14 horas, com uma concentração máxima alcançada 0,5 a 2 horas após administração. Após conversão em dabigatrano por hidrólise catalisada pelas esterases plasmáticas, 80% é excretado inalterado por via renal e 20% por via fecal, conjugado com ácido glucorónico. Não é metabolizado pelas enzimas do sistema CYP450, pelo que não há interacção com fármacos metabolizados por esta via.

As únicas interacções medicamentosas dependem da utilização de fármacos que inibam ou induzam fortemente a actividade da glicoproteína-P, tais como amiodarona, vera-pamilo, quinidina, rifampicina, pelo que o seu uso concomitante deve ser cauteloso ou evitado.

Fármacos que aumentem o pH gástrico, como por exemplo os inibidores da bomba de protões, reduzem em cerca de 20 a 30% a absorção do dabigatrano. No entanto, as interacções com o uso concomitante de inibidores da bomba de protões ou antagonistas H2, previsíveis pelos estudos iniciais de farmacocinética, não tiveram repercussão nos resultados dos estudos clínicos do programa de desenvolvimento clínico do dabigatrano.

Também com o dabigatrano se observa uma correlação estreita entre a concentração plasmática e a acção anticoagulante, pelo que não há necessidade de monitorização.

O programa de desenvolvimento clínico do dabigatrano (RE-VOLUTION) incluiu mais de 40.000 doentes. São já conhecidos os resultados dos ensaios clínicos na prevenção primária do tromboembolismo venoso na cirurgia ortopédica major; na prevenção do AVC em doentes com fibrilhação auricular não-valvular; no tratamento da fase aguda do TEV e na prevenção secundária do TEV. Actualmente, apenas ainda se encontra em curso um estudo de fase II, em doentes com próteses valvulares cardíacas mecânicas, cujos resultados são esperados para o início de 2013.

DABIGATRANO NA CIRURGIA ORTOPÉDICA MAJORA aprovação do dabigatrano nesta indicação, na Europa, em Março de 2008, funda-menta-se em dois grandes ensaios aleatorizados e em dupla ocultação (RE-MODEL e RE-NOVATE), em doentes que foram submetidos a cirurgia ortopédica major electiva. A duração do tratamento no ensaio RE-MODEL (artroplastia total do joelho) foi de 6-10 dias e no ensaio RE-NOVATE (artroplastia total da anca) foi de 28-35 dias. Foram incluídos nestes ensaios um total de 2.076 doentes (joelho) e de 3.494 doentes (anca).

O endpoint primário, para ambos os ensaios foi o composto de TEV total (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda proximal e distal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade por qualquer causa. O endpoint secundário, foi o composto de TEV grave (incluindo embolia pulmo-nar e trombose venosa profunda proximal, tanto sintomática como assintomática, detec-tada através de venografia de rotina) e a mortalidade relacionada com TEV.

Os resultados destes ensaios demonstraram que a eficácia antitrombótica de 150mg e 220 mg de dabigatrano, administrados em toma única diária, foi estatisticamente não-inferior ao da enoxaparina na redução do risco de TEV total e mortalidade por qualquer causa. O perfil de risco hemorrágico das duas doses de dabigatrano foi semelhante ao da enoxaparina.


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DABIGATRANO NA PREVENÇÃO DO AVC EM DOENTES COM FIBRILHAÇÃO AURICULARA aprovação do dabigatrano nesta indicação, na Europa, em Agosto de 2011, funda-menta-se nos resultados do ensaio RE-LY. Trata-se de um estudo aleatorizado que incluiu 18.113 doentes, tendo sido estudadas duas doses de dabigatrano etexilato (110mg e 150mg duas vezes ao dia) administradas em ocultação, comparadas com a varfarina administrada em dose ajustada a um INR entre 2,0-3,0, em regime aberto, em doentes com fibrilhação auricular em risco moderado a elevado de AVC e embolismo sistémico. O período médio de seguimento dos doentes foi de cerca de dois anos.

O estudo RE-LY demonstrou que o dabigatrano, numa dose de 110mg duas vezes ao dia, é não-inferior à varfarina na prevenção do AVC e do embolismo sistémico, com um risco inferior de hemorragia intracraniana, hemorragia total e hemorragia major. A dose de 150mg duas vezes ao dia reduz significativamente o risco de AVC isquémico e de AVC hemorrágico, morte vascular, hemorragia intracraniana e hemorragia total, em comparação com a varfarina. Com esta dose, as taxas de hemorragia major foram comparáveis à varfarina.

INDICAÇÕES APROVADAS NA EUROPAa) Prevenção do tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos que foram sub-

metidos a artroplastia electiva total da anca ou do joelho.

b) Prevenção do AVC e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auri-cular não-valvular com um ou mais factores de risco.

2. ASPECTOS PRÁTICOS NA UTILIZAÇÃO DO FÁRMACO1

2.1. Cirurgia ortopédica: prevenção do TEV na artroplastia electiva da anca ou do joelho

Iniciar Pradaxa® 1 a 4h após a cirurgia, se hemostase normal.

· Cirurgia da anca: 1 cápsula de 110mg, no 1º dia, e depois 2 cápsulas de 110mg (toma única), nos dias seguintes, até perfazer 28 a 35 dias.

· Cirurgia do joelho: 1 cápsula de 110mg, no 1º dia, e depois 2 cápsulas de 110mg (toma única) nos dias seguintes, até perfazer 10 dias.

Ajuste de dose: em doentes com mais de 75 anos; com clearance de creatinina (ClCr) entre 30-50ml/min ou a fazer amiodarona, quinidina ou verapamilo, a dose recomen-dada é de 1 cápsula de 75mg, no 1º dia, e depois 2 cápsulas de 75mg (toma única) até ao fim do tratamento.

2.2. Prevenção do AVC na Fibrilhação Auricular não-valvular

· A dose recomendada é uma cápsula de 150mg, duas vezes ao dia. A terapêutica deve ser continuada a longo prazo.

· A dose de 110mg, duas vezes ao dia, deve ser usada em doentes com:

- Idade >80 anos


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- Compromisso renal moderado e risco elevado de hemorragia

- Tratamento concomitante com verapamilo

· A dose de 110mg, duas vezes ao dia, deve ser também considerada em doentes com:

- Idade entre 75-80 anos, em que o risco de tromboembolismo é baixo e o risco de hemorragia é elevado

- Gastrite, esofagite ou refluxo gastroesofágico

2.3. Passagem entre anticoagulantes1

De anticoagulantes administrados por via parentérica por dabigatrano

O dabigatrano deve ser administrado 0-2 horas antes da hora em que seria administra-da a próxima dose da terapêutica que está a ser substituída, ou na altura em que esta terapêutica é suspensa, nos casos de tratamento contínuo (ex.: heparina não fracionada (HNF) adminstrada por via intravenosa)

De antagonistas da Vitamina K para dabigatrano

O AVK deve ser interrompido. O dabigatrano pode ser administrado assim que o INR (Razão Normalizada Internacional) for <2,0.

De dabigatrano por AVK

Ajustar o tempo de início de AVK com base na CLCr, tal como se segue:

· CLCr ≥50 ml/min, iniciar AVK 3 dias antes da descontinuação do dabigatrano.

· CLCr ≥30 - <50 ml/min, iniciar AVK 2 dias antes da descontinuação do dabigatrano.

Função renal (CLCr

em ml/min)

Semi-vida estimada (horas)

Interrupção do dabigatrano antes de cirurgia electiva

Elevado risco de hemorragia

ou cirurgia majorRisco normal

≥80 ~13 2 dias antes 24 horas antes

≥50 – <80 ~15 2-3 dias antes 1-2 dias antes

≥30 – <50 ~18 4 dias antes 2-3 dias antes (>48 horas)

2.4. Intervalos de interrupção para cirurgia

1. Não é necessário bridging com heparina antes do procedimento.

2. O tratamento deve ser retomado após o procedimento, assim que houver hemosta-se eficaz.

2.5. Monitorização

O dabigatrano não requer monitorização de rotina da coagulação. No entanto, em si-tuações particulares (hemorragia, cirurgia urgente) pode ser aconselhável avaliar o nível de anticoagulação de um doente tratado com dabigatrano. Nestas situações, o aPTT pode ser útil para auxiliar na detecção de um excesso de actividade anticoagulante. No


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entanto, o aPTT tem uma sensibilidade limitada e não é adequado para a quantificação precisa do efeito anticoagulante, especialmente em presença de altas concentrações plasmáticas do fármaco. Se necessário, devem ser realizados testes quantitativos mais sensíveis, tais como o teste calibrado do Tempo de Trombina diluído – um teste que permite o doseamento dos níveis plasmáticos de dabigatrano.

A resposta anticoagulante depende da altura em que a amostra de sangue for colhida, relativamente ao tempo de administração da dose anterior. Recomenda-se que, sempre que possível, a colheita seja feita em vale, ou seja, imediatamente antes da toma da próxima dose.

O Tempo de protrombina (INR) não é suficientemente sensível para a avaliação da activi-dade anticoagulante deste novo fármaco, pelo que não deve ser usado.

Como interpretar os resultados dos testes de coagulação?

· aPTT: num doente efectivamente anticoagulado com dabigatrano, o aPTT deve estar prolongado 1,5 a 2 vezes o valor normal de referência do laboratório.

· Se o aPTT estiver dentro do valor normal de referência do laboratório (≈30 segundos): indica efeito anticoagulante clinicamente não relevante do dabigatrano (o doente não está anticoagulado).

· Se aPTT >80 segundos, em vale: está associado a um aumento do risco de hemorragia.

· Teste de doseamento do dabigatrano (teste calibrado do Tempo de Trombina diluído):

- Uma medição normal indica um efeito anticoagulante clinicamente não relevante do dabigatrano.

- Uma concentração plasmática de dabigatrano >200 ng/ml, em vale, está associada a um aumento do risco de hemorragia.

2.6. Controlo de hemorragias e sobredosagem

Não existe até ao momento, um antídoto para o dabigatrano. No entanto, encontra-se em desenvolvimento clínico um antídoto específico, que consiste num anticorpo mono-clonal que ao ligar-se ao dabigatrano, impede a sua acção inibitória sob a trombina. Este antídoto poderá vir a representar um método rápido e eficaz da neutralização da acção anticoagulante do dabigatrano.

Em caso de hemorragia, recomenda-se a interrupção do tratamento e investigação da origem da hemorragia. Se a função cardíaca o permitir, considerar o aumento da diurese com o aumento do aporte de fluidos, uma vez que o dabigatrano é excretado predo-minantemente por vial renal (cerca de 80%). De acordo com o critério do médico, deve ser considerado o tratamento de suporte adequado, tal como a hemostase cirúrgica ou a reposição de volémia. Como a ligação do dabigatrano às proteínas plasmáticas é baixa, este pode ser dialisado, sendo que cerca de 62% do dabigatrano é removido por hemodiálise em 2 a 4 horas. Em doentes que desenvolvam insuficiência renal aguda sob terapêutica com dabigatrano, a sua semi-vida pode ficar muito prolongada e na presença de hemorragia major poderá realizar-se hemodiálise para remoção do fármaco.

Em caso de hemorragia com risco de vida, em que exista a necessidade de uma rápida reversão da actividade anticoagulante do dabigatrano, poderá ser considerada a utiliza-ção de agentes como o concentrado de complexo de protrombina activado (exemplo, FEIBA)7,8, o factor VIIa recombinante (Novoseven)7,8 ou concentrados dos factores de


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coagulação II, IX ou X. A utilidade em ambiente clínico ainda não foi demonstrada sistematicamente. Deverá também ser considerada a administração de concentrado de plaquetas nos casos em que exista trombocitopénia ou em que estejam a ser utilizados fármacos antiplaquetários de longa duração de acção. Todo o tratamento sintomático deve ser administrado de acordo com o critério médico. O esquema abaixo resume as opções recomendadas:

CONTROLO DE HEMORRAGIAS

Hemorragia em doentes a fazer dabigatrano

Hemorragia moderada a grave

· Compressão mecânica

· Aumento da diurese

· Intervenção cirúrgica

· Reposição de volémia e suporte hemodinâmico

· Transfusão de sangue

· Carvão activado* (sem ingestão <2horas antes)

· Hemodiálise

Hemorragia ligeira

· Adiar a toma seguinte ou interromper o tratamento

· Medidas locais

· Plasma fresco congelado*

· CCP (5OUI/Kg)*

· rFVIIa (0,1mg/kg)*

Hemorragia com risco de vida

* Recomendações baseadas em dados não-clínicos; a experiência clínica é limitada.CCP=concentrado de complexo de protrombina; rFVIIa=Factor VIIa recombinante van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:doi:10.1160/TH09-11-0758

BIBLIOGRAFIA

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· Eriksson BI et al., Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboem-bolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2004

· Eriksson BI et al., Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of ve-nous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2178-85

· van Ryn J., Stangier J., Haertter S., Liesenfeld K.; Wienen W., Feuring M., Clemens A.; Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127

· Liesenfeld K-H, Schäfer H., Trocóniz I., Tillmann C., Eriksson B., Stangier J.; Br J. Clin Pharmacol; 2006; 62: 527–537

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· RCM do Pradaxa


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Prevenção do Tromboembolismo VenosoQuando começar e durante quanto tempo?Luís Silveira, Aida Paulino

Já foram referidas no Capítulo 3 quais as situações de risco que justificam prevenção do tromboembolismo venoso (TEV). Com base numa revisão da literatura, abordamos a controvérsia da hora de início e os critérios para a duração da prevenção do TEV.

As intervenções ortopédicas são as que apresentam maior risco de TEV, razão que justi-fica o maior número de artigos publicados. Os padrões de prevenção podem adaptar-se aos doentes do foro da Cirurgia Geral. Também os doentes com neoplasias malignas representam um grupo especial.

A comodidade de administração das HBPM (uma vez por dia) e sem necessidade de monitorização, a eficácia, alta biodisponibilidade, rápido início de ação, poucas intera-ções com alimentos ou medicamentos, a semivida de eliminação em três a seis horas e a diminuição da trombocitopenia induzida pela HNF, são fatores de peso para preferir as HBPM em relação às HNF e aos ACO1. Atenção à função renal, especialmente quando se usam antitrombóticos essencialmente eliminados pelo rim, particularmente nos idosos e diabéticos (Grau 1A)2.

QUANDO COMEÇAR A PREVENÇÃO DO TROMBOEMBOLISMO VENOSO?Concordamos com Hull3 quando considera o intervalo entre a cirurgia e a primeira ad-ministração de HBPM, a variável crítica que influencia significativamente a ocorrência de TVP. A hora de início é um problema ainda não solucionado, já que a atuação dos cirur-giões europeus é muito diferente da dos americanos4. Os europeus iniciam a administra-ção de HBPM 10-12 horas antes da intervenção cirúrgica (ic), ou seja, na noite anterior, baseados no facto conhecido que o trombo venoso pode originar-se durante a cirurgia ou até antes. Nos EUA, a primeira dose só é administrada 12-14 horas após a ic, porque receiam a hemorragia pós-operatória, tanto da pele e tecido celular subcutâneo como do local cirúrgico. Esta opinião foi reforçada quando se verificaram hematomas seguidos de paraplégias, como complicação de anestesia ou analgesia neuroaxiais.


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No North American Fragmin Trial (NAFT), Hull5 et al compararam três esquemas dife-rentes: iniciar a prevenção com dalteparina sc 2h antes da cirurgia; dalteparina sc às 4-6 horas do pós-operatório; e administração de varfarina na noite da ic. Chegaram à conclusão que a administração pré-operatória não tem vantagem, quanto à diminuição dos eventos tromboembólicos, em relação à pós-operatória, mas tem maior risco de hemorragia, inclusive em relação ao terceiro grupo.

Ainda Hull3, em revisão bibliográfica, não encontrou vantagem, quanto à eficácia da prevenção, com HBPM administrada 12 horas antes ou 12-24 horas depois da cirurgia, em relação aos anticoagulantes orais (ACO), mas tiveram menor número de hemorra-gias graves. Já os regimes com administração duas horas antes ou 4-6 horas depois da ic, foram mais eficazes na tromboprofilaxia que os ACO, mas tiveram maior taxa de hemorragias. O início antes das 6h do pós-operatório aumenta as hemorragias graves sem benefício quanto à eficácia na prevenção. No entanto, as 6h parecem ser o limiar para a administração pós-operatória mais precoce e a maior eficácia estará entre as 6h e as 8h. Iniciar a prevenção às 12-24 horas pós-operatórias pode ser menos eficaz que às 6h. Strebel6 chegou a idênticas conclusões comparando protocolos diferentes: 12h antes; 2h antes; 4-6h depois; e 18-24h depois da ic. Os 2º e 3º são mais eficazes que os outros na prevenção de TEV, mas provocam mais hemorragias.

Turpie7 também preconiza o início às 6h do pós-operatório com fondaparinux, já que é mais eficaz que a enoxaparina administrada 12 horas antes ou depois da ic e não tem maior risco hemorrágico.

Raskob4 resume muito bem o ponto da situação, dizendo “Administrando a primeira dose 12h antes da cirurgia é provavelmente muito cedo e 12h ou mais após a ic é pro-vavelmente muito tarde, para um efeito ótimo. Administrar a primeira dose às 2h do pré-operatório resulta num aumento das hemorragias major e não melhora a eficácia quando comparado com a administração às 6h pós-operatórias”. São necessários mais trabalhos, por exemplo entre as 6-12h, para estabelecer o tempo ótimo para a primeira dose de anticoagulante.

Os doentes que vão ser submetidos a anestesia ou analgesia neuroaxial devem ter cuidados particulares quando está indicada a tromboprofilaxia (Grau 1A)2.

Tendo em conta que a estadia no leito no hospital ou em casa, cirurgia, traumatismo, neoplasia maligna, quimioterapia, doença neurológica com paralisia, catéter venoso central, pacemaker, varizes e trombose venosa superficial são fatores de risco indepen-dentes para TEV8, é lógico considerar que os doentes portadores de um ou mais destes fatores devem fazer prevenção desde que são internados. Sugerimos que seja efetuada com heparina de baixo peso molecular cerca de 12 a 14 horas antes do início da ic, para que não esteja contraindicada analgesia ou anestesia neuroaxial.

Quanto à prevenção em cirurgia minimamente invasiva, nomeadamente laparos-cópica, Agnelli9 não recomenda mais que a mobilização precoce e, apenas a utilização de antitrombóticos se estiverem presentes outros fatores de risco. Nguyen10 concor-da com esta opinião, já que encontrou menor frequência de eventos tromboembóli-cos nos doentes operados de colecistectomia, cirurgia antirrefluxo e bypass gástrico, quando executados quer por laparoscopia quer por cirurgia clássica. Embora estejam descritas embolias pulmonares pós-laparoscopia11, a maioria dos autores concorda com Bergqvist12 que considera a colecistectomia por laparoscopia uma intervenção de baixo risco. Quanto à cirurgia bariátrica por laparoscopia, parece que o risco não é grande


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se for efetuada prevenção13. Magee14 recomenda prevenção de uma semana para os doentes operados para colocação de banda gástrica e três semanas para as outras téc-nicas. Catheline15 recomenda, se a intervenção é longa com o doente muito tempo em Trendelenbourg, realização de tromboprofilaxia, pelo menos durante o internamento e, continuada em ambulatório, nos que mantiverem alto risco, para além do uso de meias elásticas de compressão. Na cirurgia ginecológica só está indicada prevenção nas doen-tes com mais de 60 anos, com comorbilidades ou portadoras de neoplasias malignas16. Também não está definida a duração da prevenção.

DURANTE QUANTO TEMPO MANTER A PREVENÇÃO DO TEV?Nos doentes que têm risco moderado ou alto de TEV, a prevenção deve manter-se en-quanto os mesmos estiverem presentes. Geralmente, nos doentes operados com doença benigna, a prevenção termina com a alta do doente, mas em situações, embora benig-nas, que debilitaram fortemente o estado geral ou se verificou internamento prolonga-do em UCI, deve prolongar-se a prevenção até ser possível deambulação. Alguns autores sugerem uma dose mais baixa de HBPM, mas não referem qual. Rasmunssen17, após consulta de várias bases de dados, selecionou quatro artigos que se referiam a preven-ção prolongada após grandes cirurgias abdominais ou pélvicas. Advogam a manutenção durante um mês, porque verificaram uma redução de 14,3% para 6,1% dos eventos tromboembólicos, quando comparados com prevenção só durante o internamento, sem aumento dos casos de hemorragia. No estudo RIETE, Arcelus et al18 verificaram que 55% dos casos sintomáticos de TEV ocorreram nos primeiros 15 dias após a cirurgia e 53% dos doentes que tiveram eventos tromboembólicos, tal facto verificou-se depois de terem parado a prevenção.

Alguns autores sugerem a utilização da dosagem dos D-dímeros para orientação quanto ao momento para suspender a prevenção. Para Verhovsek19, após terapêutica anticoa-gulante de pelo menos três meses para um episódio de TEV, um resultado de D-dímeros normal ou inferior ao normal é indicador de baixo grau de probabilidade para novo episódio tromboembólico, 3,5% ao ano. Se os D-dímeros forem superiores ao normal, o risco anual é cerca de três vezes maior (8,9%). Palareti20 também encontrou probabilida-de superior a duas vezes o risco de recidiva do TEV nos doentes com D-dímeros elevados um mês depois de suspenderem os anticoagulantes. Já Rodger21 considera que para as mulheres que tomaram ACO durante 5-7 meses, depois de um episódio de tromboem-bolismo, e não têm nenhum ou apenas um dos seguintes sinais ou sintomas: edema; hiperpigmentação ou eritema da perna; níveis de D-dímeros³ 250mg/l, enquanto toma-ram varfarina; IMC³ 30Kg/m2; e idade³ 65 anos, poderão suspender a prevenção. Os homens apresentam sempre alto risco, se tiverem edema, hiperpigmentação ou eritema da perna. Kyrle22 chegou à conclusão que doentes com níveis plasmáticos de fator VIII elevados 90% ou mais acima do valor normal, têm risco aumentado em cerca de sete vezes de TEV recorrente.

Não há evidência que suporte a realização sistemática de rastreio de tromboembolismo venoso (venografia ou ecodoppler) antes da alta hospitalar, para decidir a duração da prevenção23.

A duração ótima da profilaxia, tanto para doentes do foro médico24, como do cirúrgi-co25, deve ser individualizada tendo em conta os fatores de risco existentes.


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A prevenção do TEV nos doentes com cancro justifica critérios diferentes, porque são de altíssimo risco e a probabilidade de TEV duplica, independentemente da idade26, como já foi exposto no 1º Capítulo. Além de que, outros fatores justificam a prevenção:

· O número de TEV no ano precedente ao diagnóstico de cancro é um pouco superior ao esperado e quase todos os casos de TEV inesperados foram relacionados com o diagnóstico de cancro metastizado nos quatro meses seguintes27.

· Depois de um evento tromboembólico, a probabilidade de aparecer um cancro é de 3,4% no primeiro ano e de 1,3 a 2,2 nos cinco seguintes28.

· Um evento tromboembólico durante o primeiro ano de seguimento é preditivo de morte para a maioria dos tipos de cancro e estadios29.

· Nos primeiros 21 dias do pós-operatório de doentes com cancro verificam-se 40% das TEV e estas são a maior causa de morte pós-operatória, 46%30.

· O risco de TEV em doentes com cancro submetidos a quimioterapia aumenta 6,5 vezes em relação aos que não têm cancro e quatro vezes quando comparados com doentes que têm cancro mas não fazem quimioterapia8.

Têm ainda risco acrescido e justificam prevenção, os doentes com anemia que são trata-dos com epoietina31 ou com transfusões de glóbulos, bem como de plaquetas32.

QUANDO COMEÇAR A PREVENÇÃO NO DOENTE ONCOLÓGICO?Imediatamente a seguir ao diagnóstico, já que o risco de tromboembolismo é imediato33 e altíssimo no período inicial34.Durante quanto tempo fazer a prevenção no doente oncológico?

Prevenção durante quatro semanas com enoxaparina reduz francamente a incidência de TEV quando comparada com a sua realização só durante uma semana5. Também se justi-fica porque a TEV é a principal causa de morte nos primeiros 30 dias depois da cirurgia30.

Khorana35, que transmite uma opinião de várias associações de oncologistas, refere a existência de grande consenso sobre a prevenção da TEV em doentes com cancro hospi-talizados, e prolongada nos doentes de alto risco, ou se tiverem catéter venoso central, mas não a recomenda para doentes em ambulatório (admite exceções).

Dos estudos efetuados com diversos tipos de HBPM: dalteparina36; enoxaparina37,38; nadroparina39; tinzaparina40, só este último não encontrou diminuição dos eventos trom-boembólicos em doentes de risco, nomeadamente com cancro, quando a prevenção era efetuada até aos 28-30 dias. Todos os outros recomendam fortemente este prazo.

A ACCP41 recomenda de três a seis meses de tratamento e mesmo prevenção indefi-nidamente, enquanto o cancro estiver ativo, sem necessidade de monitorização com a medição dos níveis de anti-fator Xa. Lee42 preconiza seis meses de prevenção com dalteparina e só faz a medição do anti-fator Xa quando se desenvolve uma insuficiência renal clinicamente significativa. O mesmo autor, em 200526, sugere prevenção durante 12 meses, porque reduziu em 50% o risco de morte, em estadios não avançados do tumor e não aumentou a incidência de complicações hemorrágicas.

Alguns investigadores têm verificado aumento da sobrevida dos doentes portadores de


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tumores malignos em estadios pouco avançados que fazem prevenção prolongada com anticoagulantes43 ou HBPM, dalteparina44, justificando-o não só pela diminuição dos eventos tromboembólicos, mas também pela sua potencial ação antitumoral, reduzindo o aparecimento de novos tumores. Vários mecanismos foram apontados para este efeito das HBPM, como a inibição da angiogénese, inibição de proteases da coagulação como a trombina e ativador do plasminogéneo tipo uroquinase, ação sobre a modulação do sistema imunitário, modificações do crescimento celular ou efeitos apoptóticos que pro-vocam alteração da expressão do ADN45,46.

A dalteparina é a única HBPM que está indicada nos EUA para administração prolonga-da para reduzir a incidência de TEV em doentes com cancro47. Alguns estudos também mostraram benefícios das HBPM em doentes com tumores avançados como: enoxapari-na com docetaxel enquanto o doente fez quimioterapia48; dalteparina durante quimio-terapia para carcinoma de pequenas células do pulmão49; MALT, nadroparina vs placebo durante seis semanas39; meta-análise de Lazo-Langner40, mas o benefício é percentual-mente menor que nos cancros em estadios iniciais.

Schulman28 defende que, porque foi menor a incidência de eventos tromboembólicos nos doentes que fizeram prevenção durante seis meses do que nos que só fizeram seis semanas e porque depois de um evento tromboembólico a probabilidade de aparecer um cancro é de 3,4% no primeiro ano e de 1,3 a 2,2 nos cinco anos seguintes, a preven-ção deve ser prolongada. Chew29 chegou à conclusão que um evento tromboembólico durante o primeiro ano de seguimento é preditivo de morte para a maioria dos tipos de cancro e estadios.

Alguns autores como Chew29, Sallah50, Agnelli30 e Blom33 consideram que o estadio tem influência no risco de ter um evento tromboembólico, Khorana51 e Fotopoulou52 não o confirmam, mas quase todos concordam que, neste aspeto, as neoplasias malignas hematológicas, do pulmão e gastrointestinais (pâncreas, estômago), rim e primárias do cérebro, têm mais risco que os da mama ou da próstata23,34.

Os doentes com cancro portadores de catéter central totalmente incluído (CCTI) têm 5,6 vezes mais probabilidade de ter TEV8, mas as orientações da Chest2 não recomendam nenhuma prevenção especial.

A CONJUGAÇÃO DOS DADOS DA LITERATURA, EXPERIÊNCIA CLÍNICA E HORÁRIOS DE ADMINISTRAÇÃO PRÁTICOS LEVAM A SUGERIR:

1. Início da prevenção do TEV

1.a Nos doentes de Cirurgia Geral iniciar a prevenção entre 8 a 12 horas antes da cirurgia, continuando a administração pós-operatória, ± 24 horas após a primeira toma mantendo este esquema durante o tempo de duração da prevenção. Se a prevenção continuar após a alta hospitalar, a hora da administração será adaptada ao ambulatório.

1.b Nos doentes de cirurgia ortopédica de artroplastia da anca e do joelho, o início da prevenção é após a cirurgia (O eventual risco de trombos intra-operatórios será controlado pela fibrinólise fisiológica que ajudada pelos antitrombóticos pós-operatórios tem revelado em ensaios clínicos resultados similares ao início da


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prevenção antes da cirurgia). A última edição do Chest 2012, recomenda para as HBPM na prevenção da cirurgia da anca ou joelho, um início 12 ou mais horas pré- -operatórias ou 12 ou mais horas pós-operatórias.

Em relação aos NOAC, as indicações de prescrição do RCM, são 12 a 24 horas após a cirurgia para o apixabano, uma a quatro horas após a cirurgia para o dabigatrano e seis a oito horas após a cirurgia para o rivaroxabano.

2. Duração da prevenção do TEV

2.a A duração da prevenção do TEV deve ser mantida durante todo o internamento (grau 1 A).

2.b A manutenção de prevenção após a alta deve ser considerada caso a caso de acordo com os fatores de risco e regresso a normais condições de deambulação do doente.

2.c Ensaios clínicos têm mostrado que nos doentes de alto risco, nomeadamente nos doentes oncológicos, a prevenção do TEV mantida durante quatro semanas reduz o risco de retrombose sem aumento de risco hemorrágico.

2.d Na cirurgia ortopédica, a duração recomendada é para as HBPM de 35 dias e para os NOAC respetivamente: dez (±2) dias para a artroplastia do joelho e 24 (±2) dias para a artroplastia da anca em relação ao apixabano, dez dias na artroplastia do joelho e 28 a 35 dias para a artroplastia da anca em relação ao dabigatrano, e duas semanas na artroplastia do joelho e cinco semanas na artroplastia da anca em relação ao rivaroxabano.

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Recomendações de Prevenção do Tromboembolismo Venoso do Capítulo de Cirurgia Vascular da Sociedade Portuguesa de Cirurgia

As recomendações de prevenção do TEV em Cirurgia, são resultantes dos considerandos anteriores e pretendem facilitar o cumprimento na prática clínica.

1. Todos os Hospitais devem desenvolver protocolos de prevenção do TEV, de preferência informatizados.

2. Todos os doentes internados devem ser avaliados em relação aos factores de risco de TEV, na admissão e alta hospitalar, com respectivo registo no processo clínico.

3. Todos os doentes considerados de alto e médio risco devem fazer prevenção activa com HBPM.

4. São considerados de alto risco os doentes que apresentam um ou mais dos seguintes factores:

· Cirurgia Oncológica (recomendação 1, A).

· Cirurgia ortopédica da anca e joelho (1, A).

· Cirurgia da obesidade mórbida (1, A).

· Cirurgia em doente com TEV prévio, ou trombofilia conhecida (1, A).

· Cirurgia com internamento em doentes com idade superior a 60 anos.

· Cirurgia em politraumatizados.

· Cirurgia com duração prevista superior a 2 horas.

· Cirurgia em doentes com comorbilidades significativas associadas, por exemplo: diabetes, sépsis, doença pulmonar obstrutiva crónica, enfarte agudo do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, doença inflamatória intestinal, doença mieloproliferativa, etc.

(Nestes doentes, as doses sugeridas das HBPM, são respectivamente 5.000 UI/dia para o dalteparina (Fragmin®), 40mg/dia para a enoxaparina Lovenox®), 0,6 ml/dia para a nadroparina (Fraxiparina ®) e 0,45/dia para a tinzaparina (Innohep®).


5. São considerados de médio risco, os doentes com cirurgia de duração prevista entre uma e duas horas ou imobilização operatória prevista superior a 48 horas.

(Nestes doentes, as doses sugeridas das HBPM, são respectivamente 2.500 UI/dia para o dalteparina (Fragmin®), 20mg/dia para a enoxaparina Lovenox®), 0,3 ml/dia para a nadroparina (Fraxiparina ®) e 0,35/dia para a tinzaparina (Innohep®).

6. A decisão de não considerar a prevenção do TEV deve ficar anotada no processo clínico do doente.

7. Os tempos de internamento, pré e pós-operatórios, devem ser os clinicamente neces-sários.

8. A deambulação do doente internado deve ser estimulada sempre e logo que possível.

9. O método de prevenção do TEV recomendado é a prescrição de HBPM, de uma injecção subcutânea por dia nas doses já referidas.

10. Na prevenção da cirurgia ortopédica da anca e do joelho estão, já disponí-veis, no mercado, novos anticoagulantes orais (NOAC).

11. Como método preventivo do TEV não recomendamos o uso de ligaduras elásticas, porque damos preferência às meias elásticas tromboembólicas.

12. O início da administração das HBPM para a prevenção é na cirurgia geral de 8 a 12 horas antes da cirurgia.

Na cirurgia ortopédica o início é de 6 a 24 horas após a cirurgia.

13. Se o doente vai necessitar de anestesia ou analgesia neuroaxial, sugerimos parar as HBPM cerca de 12 horas antes do início da cirurgia e continuar a partir das 8 horas do pós-operatório.

14. Aos doentes que vão ser sujeitos a cirurgia laparoscópica, devem aplicar-se os mes-mos critérios de indicação de prevenção TE, mas consideramos que se o cirurgião utiliza a posição francesa para operar (doente em posição ginecológica com as regi-ões popliteias apoiadas em perneiras), poderão ser úteis os meios mecânicos, como as meias elásticas tromboembólicas, mesmo que não se verifiquem riscos de TEV.

15. A prevenção do TEV deve ser mantida durante todo o internamento (1, A), a sua manutenção após a alta deve ser considerada individualmente de acordo com a manifestação de factores de risco e regresso a condições de deambulação normal.

16. Nos doentes operados, a cirurgia oncológica e cirurgia ortopédica da anca e do joe-lho, os estudos realizados recomendam manter a administração da HBPM ou NOAC durante duas a quatro semanas. Duas semanas na cirurgia do joelho e quatro na da anca bem como na cirurgia oncológica.

17. Ao prescrever HBPM e respectivas doses deve considerar-se a função renal, particularmente nos diabéticos e idosos.

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18. Doentes a fazer terapêutica anticoagulante a longo termo recomenda-se controlos periódicos da função plaquetária e renal.

19. Resultado de ensaios clínicos tem vindo de maneira crescente a favorecer a continuação da administração da HBPM a longo termo em vez da sua subs-tituição pela Varfarina.

O inconveniente da injecção subcutânea dia (que muitos doentes aprendem com facilidade a fazer eles próprios) é altamente compensado pela não necessidade de determinações periódicas do INR e pelo benefício clínico de evitar as flutuações frequentes da Varfarina com o consequente risco de trombose (se a dose é inferior à terapêutica), ou de hemorragia (se a dose é superior à terapêutica), resultando daqui um valor benefício – custo muito positivo.

20. O uso das HBPM, a longo termo, não tem mostrado aumento do risco hemorrágico.

21. Doentes a fazer Aspirina, Ticlopidina, Clopidogrel e com indicação para cirurgia, sugere-se parar estes medicamentos cinco a sete dias antes da cirurgia e reiniciar logo que possível esta medicação (2, C).

22. Doentes a fazer antivitamina K e indicação para cirurgia sugere-se parar os AVK cin-co dias antes da cirurgia e a sua substituição por HBPM em dose recomendada para doentes de alto risco (1, C), administrando a última dose pré-operatória da HBPM 24 horas antes da cirurgia e retomando os AVK logo que possível, em associação com HBPM durante os dias necessários até o INR estar em níveis terapêuticos, ou seja entre 2 e 3.


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