dědičné poruchy o-glykosylace
TRANSCRIPT
![Page 1: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/1.jpg)
Dědičné poruchy metabolismu sacharidů
![Page 2: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/2.jpg)
Poruchy metabolismu monosacharidů („malé molekuly“)
Fruktosa
Galaktosa
Poruchy metabolismu polysacharidů („velké molekuly“)
Glykogenosy (též deficit produktu)
Poruchy glykosylace proteinů (a lipidů)deficit produktu
![Page 3: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/3.jpg)
Dědičné poruchy metabolismu fruktosy
![Page 4: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/4.jpg)
Fruktosa
Fruktosa, fruktóza (β-D-fruktofuranosa)
Med, ovoce, zelenina
Součást disacharidu sacharosy
Fruktosa je hlavní cukr seminální tekutiny
rafinosa, stachyosa, inulin nehrají žádnou roli v lidské výživě
sorbitol: cukerný alkoho, běžný v ovoci, díky sorbitol dehydrogenase je zdrojem fruktosy
GLUT5 – isoforma glukosového transportéru je zodpovědná za transport fruktosy v tenském střevě
Fruktosa je do jater importována stejným transportním systémem jako glukosa and galaktosa
![Page 5: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/5.jpg)
Dědičné poruchy metabolismu fruktosy
Denní příjem fruktosy v „západní“ stravě : 100 g
Fruktosa je metabolizována v játrech, ledvinách, tenkém střevě
Intravenózní fruktosa ve velkých dávkách je toxická: hyperuurikémie, hyperlaktacidémie, ultrastrukturální změny v játrech
Esenciální fruktosurie
Hereditární intolerance fruktosy (deficit aldolasy B)
Deficit fruktoso 1,6-bisfosfatasy
Autosomálně recesivní onemocnění
![Page 6: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/7.jpg)
Toxicita fruktosy
Rychlá akumulace fruktosa-1-fosfátu
Utilizaci F-1-P limituje triokinasa
Deplece ATP ATP
HyperurikémieHyperurikemický účinek fruktosy je důsledkem odbourávání adeninových nukleotidů (ATP).
Adeninové nukleotidy → → → kyselina močová
Vzestup koncentrace laktátu
![Page 8: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/8.jpg)
Hereditární intolerance fruktosyDeficit fruktoaldolasy B v játrech, kůře ledvin (jeden z izoenzymů A,B,C)
Těžká hypoglykemie po požití fruktosy
Při prolongované přívodu fruktosy: zvracení , hepatomegalie, hepatopatie, žloutenka, krvácení, proximální tubulární renální porucha, jaterní selhání, může končit smrtí
Pacienti mají silný odpor vůči pokrmům obsahujícím fruktosu
Fruktosa -1- fosfát inhibuje glukoneogenesu: fosforylasu a aldolasu
Na bezfruktosové dietě jsou pacienti bez zdravotních potíží
Diagnostika: (dříve i.v. Fruktosový toleranční test). Vyšetření DNA, enzymologie
![Page 9: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/9.jpg)
Hereditární deficit fruktosa-1,6-bisfosfatasy
Fruktosa-1,6-bisfosfatasa katalyzuje ireverzibilní štěpení fruktosa 1,6-bisfosfátu na fruktosa 6-fosfát a anorganický fosfát (P)
Autozomálně recesivní nemocnění
Těžná poruch aglukoneogeneze , u pacientů se po depleci glykogenu se akumulují prekurzory glukoneogeneze (aminokyseliny, laktát, ketolátky)
Epizody hyperventilace , apnoe, hypoglykémie, ketózy a laktátové acidemie, mohou mít letální průběh
Epizody často spouští hladovění a infekce
Pacienti nemají odpor k jídlům obsahujícím fruktosu, tolerance vůči hladovění se zlepšuje s věkem
![Page 10: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/10.jpg)
Esenciální fruktosurie
Deficie fruktokinázy
Benigní metabolická anomálie
Pacienti mají hyperfruktosemii a hyperfruktosurii – diferenciálně diagnostický význam při odlišení ostatních poruch metabolismu fruktosy
![Page 11: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/11.jpg)
Dědičné poruchy metabolismu galaktosy
![Page 12: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/12.jpg)
Hlavními zdroji galaktosy v potravě jsou mléko a mléčné výrobky.
Galaktosa je přítomna v disacharidu laktose (β-D-galaktopyranosyl-(1→4)-D-glucose)
Dědičné deficity enzymů:Galaktokináza
Galaktosa-1-fosfát uridyltranferáza
Uridindifosfát galaktoso 4-epimeráza
Dědičné poruchy metabolismu galaktosy
![Page 13: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/14.jpg)
V prvních týdnech života: úbytek na váze, zvracení průjem, letargie a hypotonie. Těžká hepatopatie, hepatomegalie, ikterus, sklon ke krvácivosti, sepse, renální tubulární porucha
Katarakty
Zvýšená koncentrace galaktosy, galaktitolu, galaktosa-1-fosfátu
Dieta s omezením galaktosy Dlouhodobé komplikace i při dobré dietní kontrole Kognitivní poruchyOvariální selhání u ženNeurologické onemocnění s ataxií
AR, incidence 1:40 000- 60 000, V některých zemích neonatální screening galaktosemie
Varianty (Duarte)
Klasická galaktosemie: deficit galaktosa-1-fosfát uridyltransferázy
![Page 15: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/16.jpg)
Katarakty u klasické galaktosemie
Galaktitol způsobuje osmotický edém vláken čočky
Brit. J. Ophthal. (1953) 37, 655.
![Page 17: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/17.jpg)
Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života
Pseudotumor cerebri
Galaktitol – osmotický edém čočky
Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet
Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)
Deficit galaktokinázy
![Page 18: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/18.jpg)
Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života
Pseudotumor cerebri
Galaktitol – osmotický edém čočky
Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet
Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)
Deficit galaktokinázy
![Page 19: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/19.jpg)
Těžká forma:
Těžký deficit epimerázové aktivity
Novorozenci se zvracením, neprospíváním, hepatopatií připomínající klasickou galaktosemii. Mentální retardace
Mírná forma:
Částeční deficit epimerázové aktivity U většiny pacientů se jedná o benigní stav
Autozomálně recesivní
Deficit uridindifosfát 4-epimerázy
![Page 20: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/20.jpg)
Dědičné poruchy metabolismu glykogenu
![Page 21: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/21.jpg)
Glykogenosy
Glukosa: primární zdroj energie pro eukaryotní buňky
Glykogen: makromolekulární zásobní forma glukosy
Ve svalu: β glykogen – do cca 60 000 glukosových zbytkůV játrech: α glykogen - „agregáty“ β zrn glykogenu, glykosomy
Syntéza glykogenu začíná na proteinovém „primeru“ - glykogeninu
Glykogenosy: dědičné enzymopatie jejichž důsledkem je střádání abnormálního množství a/nebo forem glykogenu
wikipedia
![Page 22: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/23.jpg)
Glykogenosy - přehled
Jaterní glykogenosyHypoglykemie nalačno, hepatomegalie, porucha růstu5 typů, nejběžnější je GSG I (von Gierkeho choroba, deficit glukosa-6-fosfatázy)
Svalové glykogenosy (bez postižení srdce)Intolerance fyzické zátěže, křeče po svalové námaze, rhabdomyolýza 7 typů
Generalizovaná glykogenóza a GSD s postižením srdečního a kosterního svaluTyp II (Pompeho choroba): deficit lysosomální α-1,4-glukosidázy- lysosomální střádání normálního glykogenu(deficit LAMP2 - Danonova choroba)Deficit AMP-aktivované protein kinasy - arytmie - W-P-W syndrom
Mozkové glykogenózyAdulní nemoc s polyglukosanovými tělísky - neurodegenerativní onemocnění Laforova nemoc - závažná myoklonická epilepsie
![Page 24: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/24.jpg)
Glycogen metabolism and glycogen storage disorders
![Page 25: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/26.jpg)
Jaterní glykogenózyhypoglykemie na lačno, hepatomegalie, porucha růstu nebo hepatomegalie bez sklonu k hypoglykemiím
Typická GSD: GSD I - von Gierkeova choroba - deficit glukosa-6-fosfatázy, incidence cca. 1:100 000běžná GSD: GSD IX: deficit kinázy fosforylázy: incidence cca. 1:100 000
![Page 27: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/27.jpg)
Glykogenosa I typu (deficit glukosa-6-fosfatázy, von Gierkova nemoc)
Excesivní akumulace glykogenu v játrech, ledvině a střevní mukose
První projevy bývají v kojeneckém věku s hepatomegalií a hypoglykemiemi, hyperlaktacidemií po krátkém lačnění
Dna, hyperlipidemie (hypertriglyceridemie), kožní xanthomy
Panence podobná tvář, hubené končetiny, malý vzrůst, velké břicho (hepatomegalie), zánětlivé střevní onemocnění
Jaterní fobrosa, jaterní adenomy (cave: maligní zvrat)Aterosklerosa
Tolerance lačnění se zlepšuje s věkem, pozdní komplikace
Léčba: časté krmení, v kojeneckém věku noční nasogastrická sondou, nevařený kukuřičný škrob, transplantace jater
Autosomálně receivní dědičnost, celosvětově incidence cca 1:100000, častější v Aškenázské populaciDiagnosa je založena na klinických projevech, abnormálních koncentracích glukosy, laktátu, triglyceridů, kyseliny močové a ověřena molekulárně genetickým testováním (příp. enzymologií).
![Page 28: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/28.jpg)
Glukosa-6-fosfatázový systém
Katalytická podjednotka je na luminální straně ER
GSD Ia : defici aktivity fosfatázyGSD Ib : deficit mikrosomálního membránového systému pro glukosa-6-fosfátGSD Ic : deficit transportéru pro fosfát a pyrofosfát
Typy b a c jsou asociovány s neutropenií
![Page 29: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/29.jpg)
Metabolické důsledky GSD I
![Page 30: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/30.jpg)
http://www.curegsd.org/faces.htm
![Page 31: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/31.jpg)
Glykogenosa III typu (Debrancher Deficiency; deficit amylo 1→6 glukosidasy; Limitní dextrinosa; Coriho nebo Forbesova choroba)
Postižena jsou jak játra, tak kosterní svaly: častou komplikací je cirhosa, myopatie. Typická ketotická hypoglykemie na lačnoasi 15% pacientů má jen příznaky postižení jater, v dospělosti svalová formaAbnormální glykogen: limitní dextrin
Glykogenosa IV typu (Branching Enzyme Deficiency, deficit amylo 1→4-1→6 transglukosidasy; amylopektinosa, Andersenova choroba)Abnormální glykogen podobný amylopektinu s méně rozvětveními
začátek v kojeneckém věku s jaterním selháním vedoucím k cirhose, vzácně hypoglykemie, kardiomyopatie, smrt ve 4-5 letech (bez jaterní transplantace)
![Page 32: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/32.jpg)
GSD III
![Page 33: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/33.jpg)
Glykogenoza typu IX ( deficit kinázy fosforylázy (PhK) a jejích podjednotek)
Odbourávání glykogenu je regulováno metabolickou kaskádou, která vede k aktivaci fosforylázy glykogenu účinkem kinázy fosforylázy Fosforylázová kináza má čtyřikrát čtyři podjednotky - komplex obsahuje čtyři kopie každé z podjenotek - α, β, γ, δ. Podjednotka γ je katalytická, α a β jsou regulační, δ je kalmodulin.
Nejčastější formou (90%) je deficit jaterní PhK (X-vázaná jaterní glykogenosa) způsobená deficitem podjednotky α
deficit svalové formy α podjednotky: X - vázaná svalová glykogenozadeficit podjednotky β: autosomálně recesivní deficit PhK ve svalu a v játrech deficit podjednotky γ: autosomálně recesivní deficit jaterní PhK
![Page 34: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/35.jpg)
Deficit AMP-aktivovaná proteinové kinázy (AMPK)
AMPK aktivuje fosforylázovou kinázu
AMPK funguje jako senzor energie. Je aktivovaný svalovou zátěží a zvýšením poměru AMP/ATP. Heterotrimer: katalytická podjednotka (α) a dvě regulační podjednotky (γ).
Mutace v genu kodujícím podjednotku γ (PRKAG2) způsobují syndrom komorové pre-excitace (syndrom Wolf-Parkinson-White), který vede k predisposici k supraventrikulárním arytmiím. Plně penetrantní autosomálně dominantní onemocnění.
šipka : delta vlna u W-P-W syndromu
![Page 36: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/36.jpg)
Mozkové glykogenosy
Dospělá forma polyglucosan body disease(adult polyglucosan body disease)
Deficit větvícího enzymu v astrocytech (GSD IV)vede k pomalu progredujícímu neurodegenerativnímu onemocnění Pomalu progredující porucha chůze, močová inkontinence,ztráta citlivosti na dolních končetinách , později progredující kognitivní deficit
V periferních nervech a v CNS jsou amylopektinu podobná polyglukosanová tělíska Vzácná choroba, téměř výhradně Aškenázské populaci , AR
Laforova choroba
Těžká progresivní myoklonická epilepsie se začátkem v adolescenci , progredující demence, afázie, apraxie, vedoucí kvegetativnímu stavu a smrti cca 10 let od začátku onemocnění
Laforova tělíska - ukládání abnormálního glykogenu
Mutace v laforinu - fosfatáze vážicí sacharidy a v malinu - E3 ligáze ubiqitinuEnzymový deficit ?
wikimedia commons
http://frontalcortex.com/gallery/pics/gliageek_Lafora400.jpg
![Page 37: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/37.jpg)
Svalové glykogenozy (bez srdečního postižení )
Intolerance svalové zátěže, často rabdomyolýza
typické onemocnění: GSD V, McArdrleova choroba, deficit myofosforylázy bolest a ztuhlost cvičícího svalu, klid přínáší úlevu, po cvičení často rhabdomyolýza, později atrofie svalů
AR dědičnost
není farmakologická léčba
![Page 38: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/38.jpg)
Generalizovaná glykogenoza - Morbus Pompe
![Page 39: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/39.jpg)
M.Pompe
Deficit kyselé alfa-glukosidázy (kyselé maltázy)Lysosomální střádání glykogenu normální struktury
Infantilní typ:V prvních měsících života : kardiomegalie, svalová slabost, makroglossieProgresivní zhoršení, smrt kardiorespiračním selkáním v prvních dvou letech života
Adultní typPomalu progredující myopatie nebo pomalu progredující respirační selhání
Intermediarní fenotypy
Diagnostika:Nález střádání glykogenu ve tkáních stanovení enzymové aktivity
Léčba enzymová substituční terapie (Myozyme)
![Page 40: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/40.jpg)
![Page 41: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/42.jpg)
![Page 43: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/43.jpg)
Kongenitální poruchy glykosylaceCongenital disorders of glycosylation (CDG)
![Page 44: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/44.jpg)
N-glykosylace
O-glykosylace
Poruchy glykosylace :CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)
Glykoproteiny
N-glykosylaceAsn-X-Ser/Thr
O-glykosylaceThr, Ser
![Page 45: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/45.jpg)
N-glykosylace
O-glykosylace
Poruchy glykosylace :CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)
Glykoproteiny
N-glykosylaceAsn-X-Ser/Thr
O-glykosylaceThr, Ser
![Page 46: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/46.jpg)
Většina proteinů syntetizovaných v ER je glykosylována přidáním společného N-vázaného oligosacharidu (Common N-linked Oligosaccharide)
Prekursorový oligosacharid je vázán na membránu ER dolicholem
![Page 47: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/47.jpg)
Man5GlcNac
2
Glc3Man
9GlcNac
2
GDP-mannosa
![Page 48: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/48.jpg)
Procesování oligosacharidových řetězců po přenesení na proteiny
![Page 49: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/49.jpg)
Dědičné poruchy N-glykosylace
CGD I: >16 poruch asemblace N-glykanů včetně poruch syntézy dolichol fosfátu
(nejčastější : CDGIa : deficit fosfomannomutázy 2)
CDGII: >8 poruch procesování N-glykanů
Dědičné poruchy O-glykosylace> 6 onemocnění
Poruchy glykosylace glykolipidů 3 onemocnění: deficit GM3 synthasy, ...
Velmi variabilní fenotyp Většina jsou autosomálně recesivně dědičná onemocněníAutosomálně dominantní : 1 onemocnění (syndrom hereditárních mnohočetných exostos)
Jaak Jaeken
![Page 50: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/50.jpg)
Dědičné poruchy glykosylace
Aberantní glykosylace proteinů
Diagnostické paradiagma: Analýza glykanů → molekulární defekt
Screening:U defektů N-glykosylace: isoelektrická fokusace sialyltransferinu U defektů o-glykosylace: isoelektrická fokusace Apo CIII
Strukturální analýza glykanů (různé techniky: MS)
Měření enzymové aktivity
Mutační analýza
CDG-x : poruchy glykosylace s neznámým molekulárním defektem
![Page 51: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/51.jpg)
Isoelektrická fokusace sérového sialotransferinu
A, G controls, B to F : type-I patternB phosphomannomutase def., C phosphomannose isomerase (PMI) deficiency D, hypoglucosylation defect; E, F unidentifedH to J : type-II pattern H, N-acetylglucosaminyltransferase (GnT II) def; I, J unidentifed
![Page 52: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/52.jpg)
Glycoproteins Reported to Be Abnormal in Phosphomannomutase Deficiency and Showing an Abnormal Pattern on Isoelectrofocusing, Two-dimensional Electrophoresis, Western Blotting, and/or Decreased or Increased Concentration or Enzymatic Activity
Serum Transport ProteinsApoprotein B, apoprotein CII, apoprotein E, ceruloplasminhaptoglobin, α2-macroglobulin, retinol-binding protein, sehormone-binding globulin, thyroxine-binding globulin, transcobalamin II, transcortin, transferrin, vitamin D-binding globulin Coagulation and Anticoagulation FactorsAntithrombin, α2-antiplasmin, coagulation factors II, V, VI, VIIIIX, X, XI, and XII, heparin cofactor II, plasminogen, protein C, protein S Hormones Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactinthyroid-stimulating hormone Lysosomal EnzymesArylsulphatase A, α-fucosidase, β-galactosidase, β-glucuronidase, β-hexosaminidase Other EnzymesN-Acetylglucosaminidase, carboxypeptidase, cholinesterase Other GlycoproteinsAmyloid P α1-acid glycoprotein, a1-antichymotrypsin, α1-antitrypsin, α1-B glycoprotein, clusterin, complement C3a, complement C4a, complement C1 esterase inhibitor, α2-HSglycoprotein, immunoglobulin G, orosomucoid, peptide PLS:29peptide PLS:34, Zn-a2-glycoproteinCerebrospinal Fluidβ-Trace protein, transferrinLeukocytesLysosomal Enzymesα-Fucosidase, β-glucuronidase, α-iduronidase, α-mannosidase, β-mannosidaseSialoglycoproteins on B lymphocytesFibroblastsBiglycan, decorinLiverα1-Acid glycoprotein, α1-antitrypsin, haptoglobin, transferrin
CDG vedou k abnormálním glykoproteinům,které normálně mají velmi různé funkce
![Page 53: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/53.jpg)
Grunenwald 2002
![Page 54: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/54.jpg)
Grünewald 2007
![Page 55: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/55.jpg)
Dnes je známo váce než 70 dědičných poruch glykosylace
...
a stále je ještě neznáme všechny
review: Understanding Human Glycosylation Disorders: Biochemistry Leads the Charge. Hudson H. Freeze. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 288, NO. 10, pp. 6936 –6945, March 8, 2013
http://www.jbc.org/content/288/10/6936.full
![Page 56: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/56.jpg)
Neurologie : axiální hypotonie, hyporeflexie, vývojové opoždění, křeče, epizody podobné cévní mozkové příhodě, mikro- i makrocefalie, myopatie
Gastroenterologie: neprospívání, zvracení, enteropatie se ztrátami proteinů, jaterní dysfunkce, hepatomegalie, cholangitida, chronické průjmy
Neonatologie: hydrops, ascites, multiorgánové selhání, neprospívání, „floppy baby“
Hematologie: trombocytosa, trombocytopenie, koagulopatie, trombosa, , anemie, leukocytosa,
Endokrinologie: hyperinsulinemická hypoglykemie, hypothyreosa, , hyporgonadotropní hypogonadismus, růstové opoždění
Klinická genetika : dysmorfické rysy
Ortopedie: osteopenie, svalové kontraktury, kyfosa, skoliosa, krátké končetiny, arthrogryposa
Oftalmologie: abnormální oční pohyby, šilhání, katarakty, pigmentová retinitida, nystagmus, kolobomy iris, kortikální slepota
Radiologie: hypoplasie mozečku, kalcifikace bílé hmoty, opožděná myelinizace, polymikrogyria, renalní hyperechogenicita
Histologie: jaterní fibrosa, jaterní cirhosa, lamelární inkluse v hepatocytech, atrofie střevních klků
Dermatologie: Ichtyosa, abnormální distribuce tuku
Nefrologie: nefrotický syndrom, tubulopatie, renální cysty
Imunologie: hypogamaglobulinemie, rekurentní infekce
Kardiologie: kardiomyopatie, perikardiální výpotek
Biochemie: hypoalbuminemie, zvýšené aktivity transaminas, nízký cholesterol a triglyceridy, snížený antitrombin III, snížený faktor VIII a XI, snížený protein C a S, zvýšené FSH, LH a prolaktin, zvýšené TSH, snížený volný T4
Podle Grunewald 2006
S pacienty s CDG se mohou setkat specialisté v řadě oborů
![Page 57: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/57.jpg)
Vybrané poruchy N-glykosylace bílkovin
CDG-Ia, deficit fosfomanomutasy 2 Invertované bradavky, abnormální podkožní tuk (lipodystrofie), strabismus, hypoplasie mozečku, faciální dysmorfie, křeče a psychomotorická retardace.Episody podobné cévní mozkové příhodě, periferní enuropatie, abnormality skeletu.
Klinický průběh ve třech stadiích1.multisystémové onemocnění kojeneckém věku, 2.ataxie a mentální retardace v pozdním kojeneckém věku a dětství, 3.stabilní postižení v dospělosti
CDG-Ib, deficit fosfomanoso isomerasy Fosfomanosoisomerasa : krok v syntéze GDP-manosy: fruktosa-6-P→manosa-6-fosfát
Opakované zvracení, závažné hypoglykemie, neprospívání, jaterní fibrosa, enteropatie se ztrátami proteinu, nekonstantně poruchy koagulace. Bez neurologického postižení.
LÉČBA !: mannosa 1g/kg/den (hexokinasa: manosa → manosa-6-fosfát)
CDG-Ic. Mírné až středně těžké neurologické postižení s hypotonií, vývojovým opožděním, ataxií, strabismem a křečemi. Průběh bývá mírnější než u CDG Ia
…
![Page 58: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/58.jpg)
Deficit fosfomanomutasy 2 (obr: OMMBMD)
![Page 59: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/59.jpg)
Léčba deficitu fosfomannosa isomerasy suplementací manosy
![Page 60: Dědičné poruchy O-glykosylace](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052318/587897751a28ab0d798b5f6f/html5/thumbnails/60.jpg)
Poruchy O-glykosylace
Početná skupina vzácných onemocnění s velmi variabilním klinickým obrazem
Příklady:
α-Dystroglykanoptie – skupin a nemocí způsobenýchdeficity enzymů v cestě, která přidává sacharidové zbytky k α-dystroglykanu Klinicky se jedná o kongenitální svalové dystrofie
X -vázaná paroxysmální noční hemoglobinuerieDefekt v syntéze GPI-kotvy (gen PIG-A)
Walker-Warburgův syndrom malformace oka a mozku, svalová dystrofieporucha syntézy manosylovaných O-vázaných oligosacharidů
Mnohočetné hereditární dysostosy Dominantní onemocnění deficit glukosyltransferas podílejících se na syntéze heparan sulfátu