Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric ImmunologyAnno I numero 3 - ottobre 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali

Deficit di sottoclassi di IgG: tra storia e attualitàDeficiency of IgG subclasses: history and current

Annamaria Salpietro, Giovanna Elisa Calabrò, Italia Loddo, Laura Colavita, Luisa Grasso, Piera Vicchio, Raffaella Mallamace, Valeria Chirico, Valeria Ferraù,Caterina Cuppari, Silvana Briuglia, Romina GallizziDipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina

AbstractImmunoglobulin subclass deficiency is an immunological deficiency disease

in which, one or more IgG subclasses are deficient. Immunoglobulins (Ig) Aand G subclass deficiencies are common immune system disorders whichcause morbidity especially between 2 and 6 yr of age.Most patients with IgA and/or IgG subclass deficiency are asymptomatic but

some may suffer from frequent mainly respiratory infections. The aim of thepresent retrospective study was to review the clinical and laboratory recordsof children with IgA and/or IgG subclass (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) deficiency.RiassuntoIl deficit delle sottoclassi di IgG è un disordine immunitario comune nei

bambini tra i 2 e i 6 anni.Molti di questi pazienti sono asintomatici anche se sono frequenti le infezioni

soprattutto respiratorie.Lo scopo di questo studio consiste in una revisione clinica e laboratoristica

dei bambini con deficit delle sottoclassi di IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) al finedi stabilire la prognosi e le possibili applicazioni terapeutiche.DiscussioneLe IgG sono un particolare tipo di immunoglobuline, noto anche come anticorpi. Gli

anticorpi hanno la funzione, nell'ambito del sistema immunitario di neutralizzare corpiestranei come virus, batteri e tossine.Tutte le Ig sono prodotte dai linfociti B quando il sistema immunitario entra in

contatto con un antigene (Ag).Dal punto di vista funzionale sono distinguibili due componenti fondamentali:• una regione costante (C), che media l’interazione dell’anticorpo con il

complemento o con cellule dell’ immunità innata (porzione "Fc")• una regione variabile (V), che contiene il sito di combinazione con l'antigene e che

è quindi variabile a seconda della specificità dell'anticorpo per un dato antigene(porzione "Fab")A livello strutturale, sono organizzate in un complesso proteico di tipo tetramerico.

Le immunoglobuline sono infatti costituite da quattro catene glicoproteiche:• due catene pesanti H uguali fra di loro, ognuna di circa 400 aminoacidi

• due catene leggere L anch'esse uguali fra di loro, ognuna di circa 200aminoacidiLe catene pesanti definiscono l’isotipo (o classe) anticorpale e vengono perciò

suddivise in 5 classi strutturali denominate con le lettere greche gamma (γ), alfa (α),miu (µ), delta (δ), epsilon (ε) corrispondenti alle cinque principali classi funzionali dianticorpi (rispettivamente IgG, IgA, IgM, IgD e IgE). Esistono inoltre 2 tipi di cateneleggere indicate con kappa (κ) e lambda (λ).Le IgG costituiscono circa il 70-75% delle Ig del sangue. Sono note 4 sottoclassi d’

IgG : IgG1 (60-66%), IgG2 (20-30%), IgG3 (4-8 %) e IgG4 (3%) che differiscono alivello della regione cerniera della catena H.Valori normali per età

Sia i deficit che gli aumenti delle singole sottoclassi di IgG possono essere indice diun’alterazione/disturbo della risposta immunitaria umorale. Così, nonostanteconcentrazioni totali normali di IgG, singole concentrazioni di sottoclassi possonoessere rappresentate in soprannumero risp. sottonumero. In caso di sospetto clinico,ciò giustifica la determinazione quantitativa delle sottoclassi di IgG. I deficit disingole sottoclassi possono essere compensati dall’aumento di altre sottolassi. Ideficit di sottoclassi di IgG di rilevanza clinica si verificano soprattutto nei bambini.La valutazione si basa su valori di riferimento relativi all’età, sopra citati.Deficit delle sottoclassi delle IgGDeficit anticorpale associato a un'aumentata suscettibilità alle infezioni e a livelli

assenti o marcatamente ridotti (maggiore di 2 deviazioni standard al disotto dellamedia per l'età) di una o due sottoclassi delle IgG, ma con livelli normali o aumentatidelle altre sottoclassi. La maggior parte dei pazienti ha livelli totali di IgG e degli altrianticorpi normali o quasi normali, ma presenta una diminuita responsività anticorpalea determinati antigeni. Sono state descritte infezioni respiratorie croniche oricorrenti, otite media, pneumopatie croniche e meningiti ricorrenti. Dal momento chele IgG1 costituiscono il 70% delle IgG totali, un deficit isolato di IgG1 si associa apanipogammaglobulinemia e non viene considerato come un deficit di unasottoclasse. Il deficit combinato o selettivo di IgG2 o di IgG3, con o senza deficit diIgG4, è il più comune deficit a carico delle sottoclassi. I pazienti con deficit di IgG2(selettivo o combinato con deficit di un'altra sottoclasse) presentano spesso risposteanticorpali deboli nei confronti degli antigeni polisaccaridici e/o un deficit associato diIgA (< 5mg/dl). Il deficit isolato di IgG4 asintomatico è presente in un gran numero diindividui. Nei bambini piccoli i deficit delle sottoclassi possono essere transitori escomparire con la crescita. Sono stati descritti alcuni pazienti con alterata capacità dirisposta ai polisaccaridi ma con livelli normali delle sottoclassi di IgG. L’interesse perla deficienza delle sottoclassi di IgG è stata riportata la prima volta nel 1970 da Shure collaboratori in tre pazienti con infezioni polmonari congenite (1). Da allora sonostati riportati numerosi studi che documentavano deficit di sottoclassi di IgG isolate ocombinate con normali concentrazioni di IgG. Nel 1983 Plebani e collaboratoridescrivevano il caso di una bambina di 11 anni con ritardo di crescita, infezioniricorrenti, bronchiectasie con normali concentrazione di IgG nel siero e deficit diIgG2 e di anticorpi specifici IgG e IgM (IgG antitetano e anti-escherichia coli, IgMantirabbia). La piccola è stata trattata con successo con Ig ev alla dose di 100mg/Kg per una settimana (2). Nel 1990 è stata descritta un’associazione del deficitdelle sottoclassi di IgG con:1) Infezioni batteriche recidivanti che riguardavano per lo più le vie respiratorie e

digerenti, soprattutto da microrganismi piogenici.2) Deficit di IgA3) Assenza di risposta immune in seguito a vaccinazione4) Associazione con malattie allergiche o autoimmuni (3)Deficit di IgA associato a deficit delle sottoclassi di IgGLa deficienza delle IgA e delle sottoclassi di IgG sono i piu’ comuni disordini

immunitari che causano morbilità soprattutto tra i 2 e i 6 anni. Il deficit di IgA èoccasionalmente associato a deficit di sottoclassi di IgG, l’associazione delle duecorrela con la comparsa di infezioni batteriche severe (4). Un importante studioeseguito su 87 bambini con deficit di IgA e sottoclassi di IgG ha stabilito che il difettopiù comune è il deficit parziale di IgA associato a deficit di sottoclasse di IgG3 (41%).Gli altri gruppi sono i seguenti: deficit parziale di IgA (32%), deficit selettivo di IgA(8%), deficit parziale di IgA associato ad deficit delle sottoclassi IgG2-IgG4 (6%) edeficit delle sottoclassi IgG (13%) (5-6). Le più comuni presentazioni cliniche sono:1) Infezioni delle viee aeree superiori (76%)2) Polmoniti (14%)3) Gastroenteriti (3%)4) Infezioni del tratto urinario (3%)5) Sinusiti (2%)6) Otite acuta media (2%) (7)Stati di deficit delle sottoclassi d’IgG e patologie associate

Deficit IgG2Le IgG2 rappresentano il 20-30 % delle IgG del siero. Il deficit di IgG2 si manifesta

soprattutto con infezioni a carico delle vie respiratorie sostenute principalmente dabatteri incapsulati come Streptococcus Pneumonia ed Hemofilus Influenzae. Il deficitdi IgG2 può anche essere associato ad alcune malattie autoimmuni come lecitopenie autoimmuni. Il deficit di IgG2 può essere anche associato a deficit dianticorpi specifici (IgG e IgM per C. Tetani) rappresentando una “sindromeoverlapping”; è pertanto importante indagare entrambi questi aspetti nel sospetto diun deficit dell’immunità umorale (12).IgG2, infezioni sostenute da germi incapsulati e vacciniLe IgG2 sono gli anticorpi deputati alla difesa contro i batteri capsulati e hanno un

ruolo prevalente nella risposta umorale contro gli antigeni polisaccaridici. A causa diciò, i soggetti affetti da deficit di IgG2 sono particolarmente suscettibili a infezioniinvasive da parte di H. Influenzae, N. Meningitidis e S. Pneumoniae. Gli studiriportati sono stati condotti su bambini d’età inferiore ai 2 anni. Tuttavia l’immaturitàdel sistema immunitario nei bambini in questa fascia d’età, con conseguente carenteproduzione di IgG2, li rende assimilabili ai pazienti affetti da deficit selettivo di IgG2.Pertanto riteniamo che i risultati di questi studi possano essere sfruttabili anche nellagestione di tali pazienti, per i quali pensiamo possa essere utile effettuare levaccinazioni contro i batteri incapsulati il più precocemente possibile, al fine dievitare infezioni invasive, con i loro possibili esiti infausti e, eventualmente,effettuare successive dosi di richiamo.Questi batteri sono provvisti di capsula, formata da polisaccaridi, la quale consente

di evadere il killing dei fagociti, il legame del complemento e l’opsonizzazione.La neutralizzazione di tali patogeni avviene ad opera della proteinaC-reattiva e

della produzione di anticorpi (Ab). Nei bambini sotto i 2 anni d’età tale produzioneanticorpale è debole a causa del ridotto numero di linfociti B della zona marginaledella milza, a cui preferenzialmente vengono presentati gli antigeni (Ag)polisaccaridici. Ciò determina un deficit quantitativo di IgG2 e IgG4. Mentre le altreclassi e sottoclassi di Ig raggiungono i valori normali propri degli adulti all’età di 2-3anni, la concentrazione di IgG2 si mantiene al di sotto del range di normalità per gliadulti fino ai 5-10 anni d’età. Ciò determina un’aumentata suscettibilità a tali infezioniin questa fascia d’età. Altre cause sono rappresentate dalla ridotta espressione diCD21 sulle cellule B, dai bassi livelli di complemento e dalla ridotta produzione diTNF e d’IL-1 e 6 nei neonati.La ridotta risposta immunitaria di neonati e bambini ai vaccini polisaccaridici può

essere aumentata e resa efficace coniugando il polisaccaride a una proteina carrier,in modo tale da stimolare una risposta timo-dipendente e indurre una memoriaimmunologica duratura.I vaccini coniugati sono disponibili solo per:- H. Influenzae di tipo B- i sierotipi A, C, W135 e Y di N. Meninigitidis (polisaccaridi purificati)- un limitato numero di sottotipi d S. Pneumoniae (13-14-15-16-17-18-19-20-21-22)Deficit IgG3Le IgG3 costituiscono il 4-8% delle IgG presenti nel siero. Le IgG sono le

immunoglobuline più pesanti, avendo un peso molecolare di 165000, e piùvulnerabili alle proteasi con una più breve vita media (9 giorni a differenza delle altreIgG che hanno una vita media di 23 giorni circa). Come le IgG1 si legano all’FcgammaR 1, 2 e 3 attivando la via classica del complemento (23). In vitro le IgG3si legano avidamente ai macrofagi alveolari indicando un possibile beneficio deglianticorpi IgG3 nella fagocitosi dei patogeni anticorpo-mediata (24). Uno studiocondotto in Belgio ha analizzato 6 bambini con deficit di IgG3. Un bambino avevavalori di 0, 08 g/l (valori normali per età 0, 13-1, 42 g/l) con deficit del titoloanticorpale anti-polio e anti-pneumococco tipo 3 associato ad infezioni respiratorierecidivanti complicate da wheezing e anomalie radiologiche e necessità frequente diricorrere alla terapia antibiotica. Solo una terapia sostituitiva con immunoglobulinee.v. (400 mg/Kg) per 4 settimane ha determinato una completa remissione dellasintomatologia.Anche una coppia di gemelli omozigoti con valori di IgG3 di 0, 06 g/l è stata

studiata. Entrambi i pazienti erano omozigoti per una mutazione missens in MBLcodone 54. I gemelli mostravano un deficit alla risposta ai polisaccaridi dellopneumococco tipo 9. MBL (lectina legante il mannosio) è una proteina sierica chelega gli zuccheri dei microrganismi che media la fagocitosi. Il deficit di MBL è unfattore di rischio addizionale per le infezioni. Gli altri 2 pazienti con deficit di IgG3

avevano rispettivamente una sintomatologia caratterizzata da infezioni delle vieaeree ed otiti ricorrenti; anche in loro è stato descritto un deficit dei titoli anticorpalispecifici. Per tutti questi pazienti il trattamento con Immunoglobuline è statofondamentale per la guarigione. Infine un sesto paziente di anni 10 con deficit diIgG3 ed infezioni delle vie aeree seguito in follow-up che non ha necessitato ditrattamento con Ig e.v. con normalizzazione spontanea della sintomatologia e delvalore degli anticorpi. In genere il deficit di IgG3 è associato al deficit di IgA o altreclassi IgG, anche se è stato riscontrato in maniera isolata nel 0-25% dei casi. Ildeficit isolato è stato associato con infezioni respiratorie ricorrenti, faringiti, riniti osinusiti sostenute per lo più da agenti virali. E’ stato altresì associato allo sviluppo diasma e di diabete giovanile (25-26-27-28). Oxelius ha riscontrato bassi livelli di IgG3in un paziente con atassia di Friedreich, inoltre ha riportato una forma di deficienzafamiliare di IgG3 (29). Il difetto è stato associato anche con insufficienti titolianticorpali post-immunizzazione con antigeni dello pneumococco ed antipolio (30).Gli anticorpi IgG3 sono stati chiamati in causa nella risposta ai virus eparticolarmente al Virus Respiratorio Sinciziale, nella risposta alla MoraxellaCatarralis ed alla proteina M dello S. Pyogenes (31-32).Deficit IgG4Contrariamente a precedenti ipotesi, il deficit selettivo di IgG4 non ha alcuna

rilevanza clinica poiché accertabile nel 5, 6% dei soggetti sani. Nelle infezionirecidivanti, il deficit di IgG4 è combinato con un deficit di altre Ig o sottoclassi di IgG,in particolare IgG2, con un deficit nella risposta nei confronti degli agenti patogenipolisaccaridici (33). Recentemente è stato dimostrato un ruolo chiave degli anticorpianti-proteasi 3 IgG4 nella stimolazione dei neutrofili e quindi nella rispostapro-infiammatoria; questi anticorpi dovrebbero giocare un ruolo chiave nellapatogenesi delle vasculiti dei piccoli vasi. (34)PrognosiIl deficit di IgA è la più comune immunodeficienza congenita e si trova associato, in

1/5 dei casi, al deficit di sottoclassi di IgG, più frequentemente IgG2. La maggiorparte dei soggetti affetti da deficit di IgA è clinicamente silente. I pazienti sintomaticipresentano ricorrenti infezioni delle alte vie respiratorie, tonsilliti, sinusiti, otiti ediarrea. Infezioni respiratorie recidivanti sono state riscontrate anche in pazienti condeficit di sottoclassi di IgG. I deficit di IgA e delle sottoclassi di IgG sono disordiniimmunitari comuni che sono causa di morbilità soprattutto nella fascia d’etàcompresa tra i 2 e i 6 anni. Domande frequenti da parte dei genitori di tali piccolipazienti sono relative all’andamento della patologia e alla possibilità di una completaremissione.Allo scopo di dare un’esaustiva risposta a queste domande Kutuckuler e coll. hanno

condotto uno studio retrospettivo su 87 bambini d’età di 46+/- 40.9 mesi, affetti dadeficit di IgA e/o di sottoclassi IgG, con storia d’infezioni ricorrenti (presenza di unminimo di 6 episodi infettivi febbrili in un anno). Molti di essi (78%) ricevevanotrattamento profilattico per prevenire le infezioni: terapia antibiotica orale (30%),estratto batterico orale (22%), entrambe consecutivamente (18%), Ig endovena(8%). Il 41% di tali bambini presentava un deficit combinato di IgA e di IgG3; il 32%un deficit selettivo isolato parziale di IgA; l’8% un deficit selettivo isolato di IgA; il 6%un deficit parziale di IgA associato a deficit di IgG3 e IgG4, e il 13% con un deficit disottoclassi IgG.Ognuno di questi pazienti è stato seguito in follow-up per un periodo di 34+/- 10

mesi, utilizzando come criteri:- l’età d’inizio delle infezioni- la localizzazione delle infezioni- la storia familiare- atopia- malattie autoimmuni o sviluppo di auto-Ab- tipo di terapia effettuata- storia di adenoidectomia e/o tonsillectomia- tipo, durata e efficacia della terapia profilattica- concentrazioni sieriche di IgA, IgG, IgM e sottoclassi d’IgG durante il follow-up e

periodo di comparsa di valori normali età-correlati- risposta anticorpale specifica contro tetano e HibDa tale studio, di utile ai fini della valutazione prognostica, si è evinto che:- la frequenza delle infezioni ricorrenti si è ridotta da 7.9+/- 4.9 per anno a 2.5+/-

2.3 per anno nei 68 pazienti che hanno eseguito una qualunque delle terapieprofilattiche sopra citate, senza particolari differenza tra le stesse- durante il follow-up, nessuna delle misurazioni delle IgA sieriche nei pazienti con

deficit selettivo di IgA ha raggiunto i livelli normali età-corrlati- i livelli delle IgA sieriche del 52% dei pazienti con deficit parziale di IgA e del 51%

dei pazienti con deficit parziale di IgA associato a deficit di sottoclassi IgG sonoaumentati fino a rientrare nel range di normalità. L’età in cui in questi pazienti si sonotrovati valori normali di IgA era 58.3+/- 21.4 mesi- le concentrazioni sieriche delle sottoclassi IgG hanno raggiunto i valori normali per

età nel 67% dei pazienti con deficit parziale di IgA associato a deficit dellesottoclassi IgG e nel 30% dei pazienti con deficit isolato di sottoclasse IgG. L’età dinormalizzazione dei valori delle sottoclassi IgG era 69+/- 14.5 mesi. Uno studioanalogo è stato condotto da Roberton et al. su 67 bambini di cui il 22.2% dei 18bimbi con deficit assoluto di IgA e il 77.6% dei 49 bimbi con deficit parzialeraggiungevano valori di IgA sieriche nel range, dopo un intervallo di tempo di circa 3anni. In conclusione, da questi studi s’evidenzia come tali deficit di Ig possanocostituire sia una patologia progressiva che un disordine reversibile, ed enfatizzano ilvalore della monitorizzazione dei livelli sierici di Ig nei soggetti affetti per lapossibilità di una loro normalizzazione (35).TerapiaLa terapia si avvale dell’ utilizzo di Immunoglobuline endovena. Le immunoglobuline

umane per uso endovenoso, presenti come concentrati di IgG polivalenti, sonoindicate in generale per la terapia sostitutiva e di mantenimento nelle sindromi da

deficit immunitario primario e secondario, e per la profilassi e il trattamento delleinfezioni associate a tali condizioni. Vengono inoltre utilizzate per modulare larisposta immunologica individuale in varie malattie come, per esempio, nelle porporetrombocitopeniche idiopatiche, o ancora nella terapia delle infezioni batteriche gravia completamento del trattamento antibiotico. Utilizzando come principio attivoimmunoglobuline funzionalmente intatte 50 mg, la terapia sostitutiva delleimmunodeficienze primitive e secondarie prevede l’impiego di 100-400mg di Ig/Kg dipeso corporeo, a intervalli mensili, per normalizzare i livelli di IgG anormalmentebassi. La dose può essere aumentata fino a 800mg/Kg o può essere somministratacon maggiore frequenza, nel momento in cui i livelli di Ig sieriche raggiunti sonoinsufficienti o la caduta degli stessi è eccessivamente rapida. In ogni caso, laposologia e gli intervalli fra le infusioni devono essere stabiliti in base al’uso(sostituzione o terapia), all’emivita in vivo di ciascun prodotto, alla situazione clinicae all’età del paziente. Nei pazienti con deficit selettivo di IgA si devono adottare leopportune misura cautelative per il rischio, benché minimo, di reazioni d’intolleranzaverso le Ig omologhe. Sono poi possibili reazioni allergiche verso gli altri componentidei vari prodotti. Certi gravi reazioni d’intolleranza sono però da attribuire allavelocità d’infusione. La velocità d’infusione massimale consigliata è di 30gocce/minuto (corrispondenti a 1, 65 ml/minuto) per 10 minuti. Se ben tollerata,questa velocità può essere aumentata fino a un massimo di 40 gocce/minuto (2, 2ml/minuto) per il resto dell’infusione. Nel caso si presentassero reazionid’intolleranza, bisogna ridurre la velocità d’infusione o interrompere lasomministrazione fino alla scomparsa dei sintomi. E’ importante poi tenere i pazientisotto osservazione per almeno 20 minuti, una volta terminata l’infusione.Bibliografia1) Schur PH et all N England J 19702) Plebani et all Brescia3) Cataldo et all Minerva Pediatr 19904) Edwards et all Clin Immunol 20045) Schaer et all Immunodefic rev 19916) Conley ME et all Clin Immunol 19997) Kutukculer et all Pediatr Allergy and Immunology 20078) Yumiko et all tokio Molecular Immunology 20099) Karaca NE et all AsianPac J Allergy Immunol 200910) Aghamohammadi A et all Immunology Theran Iran11) Meyts et all Leuven Belgium Pediatric Allergy and Immunology 200612) A Plebani et all Department of Pediatrics University of Pavia adn Brescia13) Peter Klein Klouwenberg and Louis Bont Clin Dev Immunol. 200814) Auckland C, Gray S, Borrow R, et al. Clinical and immunologic risk factors for

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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e GeneticaLegge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009

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