degeneráció és regeneráció az...
TRANSCRIPT
![Page 1: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/1.jpg)
Degeneráció és regeneráció az idegrendszerben
![Page 2: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/2.jpg)
Axonális sérülés és regeneráció
August Waller, 1850: Waller-féle degeneráció (Wallerian degeneration)
• disztális axonális csonk: degeneráció 24-36 órán belül indul meg
• proximális csonk/sejttest vagy szintén degenerálódik, vagy regenerálódik
CNS és PNS regeneráció között nagy különbség:
• PNS-ben axon regeneráció gyakori, de a CNS-ben gyakorlatilag alig van (magasabb rendű gerincesek)
a regeneráció sok lépése az embrionális nyúlványnövekedéssel megegyező
![Page 3: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/3.jpg)
Axonális sérülés
• átvágás vagy lokális hatás
• disztálisan „gyöngyöződés”, Waller-féle degeneráció
• proximális csonk:
- nyúlvány visszahúzódás: MT depolimerizáció
- membránfelszín zárása: lokális Ca szint
- terminális duzzanat kialakulása (axonal stump)
- növekedési kúp újbóli kialakítása, nyúlvány elongáció regeneráció esetén
• fehérjeszintézis és –degradáció párhuzamosan
![Page 4: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/4.jpg)
Axonális sérülés
• axonális transzport károsodás
• mitokondrium funkció károsodás
• intracelluláris Ca szint emelkedés
![Page 5: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/6.jpg)
A centrális csonk kinövése: új növekedési kúp kialakítása
![Page 7: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/7.jpg)
• kondícionális regeneráció:
- DRG centrális csonk csak akkor regenerálódik, ha a perifériás rost is sérül
- regenerációt elősegítő, retrográd faktorok
1. retrográd AP
- intenzív tüzelést és depolarizációt vált ki
- TTX gátlás a regenerációt is meggátolja a PNS-ben – a CNS-ben viszont hatástalan
Retrográd jelek axonális sérüléskor
retrográd AP
negatív sérülési szignál
pozitív sérülési szignál
![Page 8: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/8.jpg)
Retrográd jelek axonális sérüléskor
1. retrográd AP
- retrográd Ca2+ hullámok: magban transzkripciós szabályozás
- PKD aktiváció -> HDAC foszforiláció -> HDAC nukleáris export -> hiszton acetiláció nő -> sérülésre altiválódó gének transzkripciója nő
![Page 9: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/9.jpg)
Retrográd jelek axonális sérüléskor
2. negatív sérülési szignál: retrográd terjedő faktorok hiánya
- beidegzett célszervből, pl. NGF, BMP
- nem kell pótolni: a hiánya serkenti a regenerációt!
![Page 10: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/10.jpg)
Retrográd jelek axonális sérüléskor
![Page 11: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/11.jpg)
Retrográd jelek axonális sérüléskor
3. pozitív sérülési szignál: sérülés hatására kialakuló retrográd faktorok
- lokális citokin (IL-6, CNTF, LIF) release -> szignaling endoszóma
- lokális fehérjeszintézis és foszforiláció -> retrográd jelek
- importin, NLS szignál -> TF hatás
![Page 12: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/12.jpg)
Retrográd jelek axonális sérüléskor
![Page 13: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/13.jpg)
Fehérjeszintézis és lebontás axonális sérüléskor
• lokális fehérjeszintézis:
- axonális mRNS, rRNS, riboszóma lokalizáció: RNS granulumok
- fokozott mRNS transzport: RBP (RNA binding protein) – motorfehérje kapcsolat
• lokális proteolízis:
- UPS (ubiquitin-proteaszoma rendszer)
- Ca / calpain-függő proteolízis
- autofágia
- mTOR hatás serkentése a regenerációt fokozza
![Page 14: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/14.jpg)
Fehérjeszintézis és lebontás axonális sérüléskor
![Page 15: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/15.jpg)
Regeneráció a CNS és a PNS axonokban
• proximális nyúlvány elongáció, megfelelő reinnerváció
• megmaradt axonok burjánzása (sprouting)
• hegszövet képződés
• remielinizáció
problémák:
![Page 16: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/16.jpg)
Regeneráció a PNS axonokban perifériás rostok:
• mielin-hüvely degradáció, de a neuronális alaphártya (laminin) sokáig megmarad
• gyakori axon regeneráció
• makrofágok a sejtes törmeléket gyorsan eltakarítják
• részleges roncsolás: ép peri- és endoneurium kötőszövetes állományának „vezető” szerepe
• teljes roncsolás: proximális csonkon neuróma
- sűrű kollagén és fibroblaszt kötőszövetes állomány, random idegsejt-burjánzás -> erős fájdalom, target innervációja gátolt
- a disztális csonkkal való összevarrás, „átkötés” megakadályozza
• Schwann sejtek de-differenciációja: reaktív, proliferáló alak, induktív szignálok termelése
![Page 17: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/17.jpg)
Regeneráció a CNS axonokban centrális rostok:
• sérülés helyén gliózis + sejtes törmelék (makrofág aktivitás limitált)
• terápiás fő cél: inhibitor funkciók blokkolása
• belső képesség megvan az axonális regenerációhoz – külső gátló faktorok
• sejtes törmelék sokáig megmarad!
![Page 18: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/18.jpg)
Regeneráció a PNS és CNS axonokban
![Page 19: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/19.jpg)
CNS sérülések: limitált regeneráció
• elsődleges és másodlagos sérülések SCI (spinal cord injury) esetén
![Page 20: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/20.jpg)
Miért nem regenerálódnak a CNS axonok?
belső faktorok
• JAK/STAT aktiváció gátlása
- felnőtt CNS-ben SOCS3 upreguláció -> regenerációt elősegítő JAK/STAT szignalling gátlása
• mTOR útvonal gátlása
- CNS fejlődés alatt az mTOR útvonal természetesen egyre jobban gátolt
- axonális sérülés tovább csökkenti a hatását
- fehérjeszintézis (axonális vagy a szómában való gátlás számít??)
![Page 21: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/21.jpg)
Miért nem regenerálódnak a CNS axonok?
![Page 22: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/22.jpg)
Miért nem regenerálódnak a CNS axonok?
külső faktorok
• sérült CNS axon PNS axon-explantátumba be tud nőni -> külső gátló hatás erősebb
• gliális hegszövet szerepe
- kezdetben protektív hatás: • sérült terület elszigetelése, gyulladási folyamatok csökkentése,
BBB épségének biztosítáa
- asztroglia, oligodendroglia prekurzor, mikroglia, makrofág + szekretált ECM komponensek
- reaktív asztroglia: - regeneráció előtt fizikai és biokémiai gát
• rés-kapcsolatokkal összekapcsolt • nagyfokú CSPG (chondroitin szulfát proteoglikán) szekréció
[aggrecan, brevican, syndecan, versican, NG2...]: nyúlványnövekedést gátol
• chondroitináz ABC: GAG oldalláncok lebontása, kezelési időtől függő protektív hatás
![Page 23: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/23.jpg)
• az időzítéstől nagyon függ a terápiás sikeresség!
Miért nem regenerálódnak a CNS axonok?
• a gliális hegszövet mind protektív, mind regenerációt gátló funcióval is rendelkezik:
![Page 24: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/24.jpg)
Miért nem regenerálódnak a CNS axonok?
külső faktorok
• mielin törmelék hatása
- MAG (mielin-asszociált glikoprotein),
- Omgp (oligodendrocita-mielin glikoprotein),
- Nogo-A / reticulon 4A, ...
- CNS-ben makrofág aktivitás alacsony -> mielin burok maradványa tovább megmarad
• receptora(i) csak részben ismertek: PIBR (paired IG-like receptors)
• expressziója sejttípus- és differenciáció-függő
![Page 25: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/25.jpg)
Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? • Nogo-A
- főleg idegrendszerben expresszálódik
1. korai neuroblasztok, radiálisan és tangeciálisan vándorló neuronok
2. perinatálisan neuronokban lecsökken (kiv. szaglógumó, piramissejtek, hippokampális interneuronok, DRG neuron)
3. posztnatálisan főleg oligodendrogliában (Schwann sejtben nem): axon növ-i kúp gátlása, nyúlvány retrakció
![Page 26: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Degeneráció és regeneráció az idegrendszerbenphysiology.elte.hu/eloadas/Neurofiziologia/neurofiz_VIII_2017.pdf · Miért nem regenerálódnak a CNS axonok? külső faktorok •sérült](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040815/5e5d94a84888d17d1d667217/html5/thumbnails/27.jpg)
Terápiás lehetőségek
• perifériás idegsérülés
- idegcsonkok összeillesztése
- idegi graft-ok:
• autograft
• allograft
• mesterséges szubsztrátok: szintetikus NGCs (nerve graft conduits)
• centrális idegsérülés (főleg gerincvelő)
- gliális hegszövet csökkentése
• szteroidok, gyulladáscsökkentők
• ellenanyag (ATI-355, Novartis)
- Nogo-A / Nogo receptor funkció gátlása
• chondroitináz ABC
• gliális proliferáció gátlása
- [ős]sejt-terápia (?)