département de médecine chu sart tilman, liège interactions medicamenteuses importantes...
TRANSCRIPT
![Page 1: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/1.jpg)
Département de MédecineCHU Sart Tilman, Liège
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
IMPORTANTES IMPORTANTES
EN MEDECINE INTERNEEN MEDECINE INTERNE
Professeur André SCHEENProfesseur André SCHEEN
![Page 2: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/2.jpg)
1) Introduction : importance du problème
2) Types d'interactions médicamenteuses
- pharmacocinétiques
- pharmacodynamiques
3) Mécanismes impliqués
4) Quelques exemples importants
5) Conclusions pratiques
PLAN DE L'EXPOSEPLAN DE L'EXPOSE
![Page 3: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/3.jpg)
Effets d'un médicament sur l'efficacité
et/ou sur la toxicité d'un autre médicament
important problème de santé publique
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Définition
![Page 4: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/4.jpg)
Polymédication fréquente
- plusieurs médicaments pour traiter comorbidités
- obèse, DMT2, hypertendu, dyslipidémique, ...
- plusieurs médicaments pour une même pathologie
- tuberculose, SIDA, ...
- hypertension artérielle, coronaropathie, ...
- cancer, ...
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 5: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/5.jpg)
Conséquences cliniques néfastes
- soit diminution de l'effet thérapeutique- soit exagération avec effets toxiques
responsables d'accidents médicamenteux- hospitalisation (en urgence)- retrait de certains médicaments- aspects médico-légaux
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 6: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/6.jpg)
Exemples de limitation ou retrait récents
- mifébridil (anticalcique)- astémizole, terfénadine (anti-H1)- cisapride (gastrocinétique)
allongement du QT torsade de pointe
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 7: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/7.jpg)
Autre exemple de retrait récent
- cérivastatine ( + gemfibrozil )
rhabdomyolyse insuffisance rénale avec décès
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 8: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/8.jpg)
- fréquentes, mais sans conséquences
- exceptionnelles, mais avec répercussions
- assez fréquentes et avec complications
les plus importantes à connaître
Prévalence très mal connue
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 9: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/9.jpg)
- polymédication (âge), automédication
- pathologies associées ( foie, rein, ...)
- médicaments à index thérapeutique étroit
- prescription : dosage, horaire, ...
Circonstances favorisantes
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 10: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/10.jpg)
A) Interactions pharmacocinétiques
B) Interactions pharmacodynamiques
#
Incompatibilités physico-chimiques in vitro
Interactions médicamenteuses in vivo
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 11: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/11.jpg)
A) Interactions pharmacocinétiques- résultant des caractéristiques pharmacocinétiques- assez rares, parfois prévisibles- peu étudiées dans les essais de phases II et III (jusqu’il y a peu)
B) Interactions pharmacodynamiques- résultant du mécanisme d'action- fréquentes, toujours prévisibles- bien étudiées dans les essais de phases II et III
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 12: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/12.jpg)
1) Résorption digestive
2) Distribution (liaison aux protéines)
3) Biotransformations hépatiques
4) Elimination rénale
A) PHARMACOCINETIQUES
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 13: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/13.jpg)
Expliquées par des mécanismes d'action
- identiques- complémentaires synergie
(potentialisation)- antagonistes neutralisation
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
B) PHARMACODYNAMIQUES
![Page 14: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/14.jpg)
a) Modification du pH gastrique
b) Accélération de la vidange gastrique
c) Formation de complexes non résorbables
d) Modification du flux sanguin intestinal
e) Inhibition d'un transport actif intestinal
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
1) RESORPTION DIGESTIVE
![Page 15: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/15.jpg)
Seule la forme non ionisée d'un médicamentest résorbée
le degré d'absorption d'une molécule ionisable dépend
- du pKa de la molécule- du pH de l'estomac/duodénum
importance pour les molécules- acides faibles - bases faibles
a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUEa) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE
![Page 16: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/16.jpg)
L'alcalinisation (NaHCO3) peut réduire l'absorption
gastrique des médicaments acides faibles de type
acide acétylsalicylique, anticoumariniques,
pénicillines orales, tétracycline, …
a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUEa) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE
Exemple
![Page 17: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/17.jpg)
Le métoclopramide peut accélérer la
résorption de certains médicaments
peu de répercussion clinique apparente
b) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUEb) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUE
Exemple
![Page 18: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/18.jpg)
- cations di- ou tri-valents (avec tétracyclines)- hydroxyde d'aluminium/magnésium- kaolin- cholestyramine
dissocier horaire des prises
c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALEc) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALE
Exemple
![Page 19: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/19.jpg)
2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES
a) Médicaments avec forte affinité
- % de fixation > 80 %- nombre de sites de fixation faible- phénomène de défixation si compétition
fraction libre (active) surdosage- souvent acides faibles- importance de cette interaction surestimée
Ex : AINS, coumariniques, sulfamides, fibrates
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 20: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/20.jpg)
2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES
b) Médicaments avec faible affinité
- % de fixation < 80 %- nombre de sites de fixation important - bases faibles, acides très faibles,
substances non ionisables - peu de risque d'interactions par défixation
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 21: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/21.jpg)
La plupart des interactions graves résultent
d'une interférence sur la clairance métabolique
d'un médicament (à index thérapeutique étroit)
par un autre médicament
(interactions pharmacocinétiques hépatiques)
- induction enzymatique
- inhibition enzymatique
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 22: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/23.jpg)
3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
a) Inhibition enzymatique (ex : cimétidine)- compétitive vs non compétitive
exagération de l'effet toxicitéb) Induction enzymatique (ex : phénobarbital)
perte de l'effet thérapeutique(éthinylestradiol, cyclosporine)
apparition d'un effet toxique (rarement, si métabolite actif)
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 24: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/24.jpg)
3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
Rôle prépondérant du cytochrome P450
- CYP 3A, 2D6 et 2C : interviennent dans
le métabolisme de la plupart des médicaments
- CYP3A : > 50 % des médicaments (CYP3A4)
- possibilité d'induction/inhibition
- CYP 2D6 et 2C : polymorphisme génétique
- métaboliseurs lents (5-10 % des sujets)
- quinidine : inhibiteur puissant CYP2D6
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 25: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/25.jpg)
3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
a) Inhibition enzymatique (CYP3A4)
- dérivés azolés : kétoconazole, itraconazole- antibiotiques : macrolides (érythromycine)- cimétidine
! jus de pamplemousse
- quinidine (CYP 2D6)
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 26: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/26.jpg)
Exemple d’inhibition enzymatique
Inhibition de CYP450
• Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid)
cisapride
ketoconazole
erythromycine
diltiazem
itraconazole
autres
CYP 450
3A4
Taux plasmatique
de cisapride
Torsades de pointe
Inhibiteurs du CYP3A4
![Page 27: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/27.jpg)
Inhibition de CYP450
• Exemple 2: interactions avec les statines
simvastatine(pravastatine)
ketoconazole
erythromycine
diltiazem
itraconazole
pamplemousse
CYP 450
3A4
Taux plasmatique
de statines
Rhabdomyolyse
Inhibiteurs du CYP3A4
Exemple d’inhibition enzymatique
![Page 28: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/28.jpg)
Exemple de la terfénadine
Terfénadine (TriludanR) : métabolisé par CYP3A4 inhibition par jus de pamplemousse, antifongiques azolés, érythromycine, ... augmentation des concentrations plasmatiques espace QT et torsade de pointe (décès)
Fexofénadine (TelfastR) : métabolite actif pas métabolisé par CYP3A4 pas soumis à interférences pas de toxicité démontrée
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 29: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/29.jpg)
3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
a) Induction enzymatique
- rifampicine (+ oestroprogestatif) ...- phénobarbital- phénytoïne, carbamazépine
! éthanol
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 30: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/30.jpg)
Induction de CYP 450
• Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine
cyclosporine
Millepertuis ++
rifampicine ++
rifabutine +
CYP 450
3A4
élimination de cyclosporine accélérée
Inducteurs du CYP 3A4
augmenter la dose pour éviter rejet,TDM
Exemple d’induction enzymatique
![Page 31: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/31.jpg)
Induction de CYP 450
• Exemple 2: interactions avec phénobarbitalAcenocoumarol
Ethinylestradiol
(pilule)
phénobarbital
phénytoine
carbamazepine
CYP 450
2C9
- élimination de acenocoumarol accélérée
- pilule inactive
Inducteurs du CYP 2C9
augmenter la dose du SINTROM
Précautions
supplémentaires
Exemple d’induction enzymatique
![Page 32: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/32.jpg)
Influence du polymorphisme génétique
• « Poor metabolizers »
Cyp 2D63-10% blancs0-2% noirs / asiatiques
CYP 1A212% blancs
noirsasiatiques
CYP 2C192-5% blancs
noirs18-23%
asiatiques
CodeineDextromethorphanTricycliquesCaptoprilFlécainideAutres
Caféine
théophylline
paracetamol
propranolol
autres
Oméprazole autres
Phénotypes du CYP450
![Page 33: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/33.jpg)
Proportion Of Drugs Metabolized by the Major CYP Enzymes
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C*
CYP1A2
CYP2E1
*CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18,
and CYP2C19
![Page 34: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/34.jpg)
Inhibitors of Drug Metabolism
• Protease inhibitors• Delavirdine• Fluconazole • Itraconazole• Ketoconazole• Voriconazole• Isoniazid• Ciprofloxacin• Grapefruit juice
• Clarithromycin• Erythromycin• Diltiazem• Verapamil • Amiodarone• Cimetidine• Omeprazole• Fluoxetine
![Page 35: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/35.jpg)
Inducers of Drug Metabolism
• Nevirapine
• Efavirenz
• Ritonavir
• Rifampin
• Rifabutin
• Phenobarbital
• Carbamazepine
• Phenytoin
![Page 36: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/36.jpg)
Interactions avec les médicaments anti-HIV
Piscitelli et al. N Engl J Med, 2001, 344
![Page 37: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/37.jpg)
Outcomes of Drug Interactions:Beneficial effects with anti-VIH agents
• Additive desirable pharmacodynamic effects– Combination antiretroviral therapy
– Use of 2NRTIs + PI or NNRTI potency resistance
• PK Boosting– Ritonavir for PK boosting
bioavailability of other PI pill burden dosing frequency (sometimes)
• Eliminate food restrictions (usually)
![Page 38: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/38.jpg)
Outcomes of Drug Interactions : Adverse effects with anti-VIH agents
• Toxicity– Torsade de pointes: terfenadine, astemizole, cisapride– Rhabdomyolyis: HMG-CoA reductase inhibitors– Hypotension: calcium channel blockers, sildenafil
(Viagra®)– Excessive sedation/respiratory depression:
benzodiazepines
• Drug resistance• Therapeutic failure
![Page 39: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/39.jpg)
4) ELIMINATION RENALE
Mécanismes d'élimination
a) Filtration glomérulaire (passive)b) Sécrétion tubulaire (active)c) Réabsorption tubulaire (passive)
- taille des molécules (< 70.000 daltons)- solubilité (hydro/liposoluble)- ionisation (ionisée/non ionisée)
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 40: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/40.jpg)
4) ELIMINATION RENALE
a) Modifications du pH urinaire (passif)- alcalinisation
élimination bases faibles élimination acides faibles
- acidification : inverse
Seule la forme non ionisée est réabsorbée au niveau tubulaire !
b) Compétition pour un mêmetransporteur (actif)Ex : probénécide
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
![Page 41: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/41.jpg)
A) Interactions pharmacocinétiques
B) Interactions pharmacodynamiques
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 42: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/42.jpg)
1) Diminution des effets (antagonisme)
a) Antagonisme pharmacologique compétitif
- via les mêmes récepteurs
Ex : bêta-bloquants et bêta-2 mimétiques
b) Antagonisme fonctionnel (ou physiologique)
- via des récepteurs différents
Ex : AINS ( PG) et antihypertenseurs
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
![Page 43: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/43.jpg)
2) Augmentation des effets (agonisme)
a) Synergie partielle effet global inférieur
b) Synergie additive effet global identique
c) Synergie avec potentialisation effet global supérieur
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
![Page 44: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/44.jpg)
2) Augmentation des effets (agonisme)
a) Via des récepteurs identiques
b) Via des récepteurs différents
c) Via des mécanismes différents complémentaires
d) Via des mécanismes indirects
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
![Page 45: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/45.jpg)
2) Augmentation des effets (agonisme)
a) Via des récepteurs identiques- bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2 (co-prescription inutile)
b) Via des récepteurs différents- furosémide + spironolactone - dobutamine + dopamine
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
![Page 46: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/46.jpg)
2) Augmentation des effets (agonisme)
c) Via des mécanismes différents complémentaires- bêta-lactamine + aminoside- IEC + antagoniste AT1 (?)- ribavirine + intron-A
d) Via des mécanismes indirects- sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant- digitaline + diurétique hypokaliémiant
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
![Page 47: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/47.jpg)
2) Augmentation des effets (agonisme)
CONTRE-INDICATION CLASSIQUE
- Association d’un tricyclique(bloque la recapture neuronale des amines)
et d’un IMAO (inhibe la métabolisation des amines par la MAO)
RISQUE D’A-COUP HYPERTENSIF SEVERE
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
![Page 48: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/48.jpg)
2) Augmentation des effets (agonisme)
CONTRE-INDICATION CLASSIQUE
- Association d’un dérivé nitré (+ molsidomine)(donneur de NO, augmentation de la production de GMP cyclique)
et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase V(sildénafil, vardénafil, tadalafil)
(inhibe la métabolisation du GMP cyclique)
RISQUE DE VASODILATATION EXCESSIVE ET D’HYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE)
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
![Page 49: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/49.jpg)
cGMP-specificcGMP-specificprotein kinaseprotein kinasecGMP-specificcGMP-specificprotein kinaseprotein kinase
Endothelial Endothelial cellcell
GuanylateGuanylatecyclasecyclase
GuanylateGuanylatecyclasecyclase
GTPGTPcGMPcGMP
KK++
CaCa2+2+
DecreasedDecreasedCaCa2+2+
SmoothSmoothmusclemuscle
relaxationrelaxation& erection& erection
NitricNitricoxideoxide
Smooth muscle cellSmooth muscle cell
Interférence des inhibiteurs de la PDE5 avec les dérivés nitrés
55''GMPGMPPDE5PDE5PDE5PDE5
CavernousCavernousnervenerve
Sexual StimulationSexual Stimulation
Inhibiteurs de la PDE5Inhibiteurs de la PDE5
![Page 50: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/50.jpg)
ETUDES AVANT COMMERCIALISATION
1) Etudes d'interactions avec - la digoxine - un dérivé coumarinique
2) Si métabolisme hépatique important, études avec - inducteur enzymatique : phénobarbital- inhibiteur enzymatique
- CYP3A4 : kétoconazole ou érythromycine- CYP2D6 : quinidine
3) Etudes d'interaction avec d'autres médicaments fréquemment utilisés dans la pathologie traitée
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
![Page 51: Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081419/551d9dc5497959293b8e2372/html5/thumbnails/51.jpg)
CONCLUSIONS
• L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée ( très difficile si > 3)
• Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si
- sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal, ...)- molécule à risque ( index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4)
• Importance de la pharmacovigilance
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES