Dept Hematology

Low-dose thalidomide ameliorates cytopenias and

splenomegaly in myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM):

a phase II trial.

Marchetti M et al. J Clin Oncol 2004;22:424-431

W.Roeloffzen, refereeravond hematologie

13 april 2004

Dept Hematology

Working classification chronic myeloid disorders

Tefferi A. NEJM 2000

Dept Hematology

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie

(MMM)• clonale stamcelaandoening:

• ineffectieve erythropoëse• dysplast. megakaryocytaire hyperplasie• immature granulocyten• vaak gepaard met:

– reactieve myelofibrose– extramedullaire hematopoëse

Dept Hematology

Dept Hematology

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie

(MMM)• diagnose:

• traandruppelcellen/myeloide precursors • kliniek: splenomegalie, progresieve

anemie, constitutionele symptomen

• survival:• mediaan 3-6jr• oa leukemische

transformatie

Dept Hematology

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie

Lille score; voorspellen survival

aantal negatief risicomediane prognostische groep

survial factoren*

(mnd)

0 laag 93

1 intermediair 26

2 hoog 13*negatieve prognostische factoren: Hb<6mmol/L, WBC<4 óf >30x109/L

Dupriez et al. Blood 1996

Dept Hematology

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie

Therapie-conventioneel• allogene stamceltransplantatie

• enige curatieve optie, minderheid

• palliatie/cytoreductie• anemie, tumorbulk

• splenectomie• resist. splenomegalie• portale hypertensie• transfusie afh. anemie

SpivakJL. Hematology 2003

Dept Hematology

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie

Therapie-nieuw• RIST

• EBMT; 1-yr TRM 37%, RR 36%, OS 54%

• Imatinib mesylate• inhibitie: - c-kit (CD117); CD34+ cellen MMM

- PDGF-R• effect splenomegalie? Combinatie therapie?

• Thalidomide• antiangiogenese/modulatie cytokines (TNF)

SpivakJL. Hematology 2003

Dept Hematology

Mogelijke cel-cytokine interacties in de pathogenese van MMM

Dept Hematology

Immuunhistochemie beenmerg MMM;

anti-CD34: aankleuring endotheel

Dept Hematology

Myelofibrosis met myeloïde metaplasiethalidomide

• 6 kleine studies/gepoolde analyse:• afname anemie, trombopenie &

splenomegalie

• standaard dosering 200 - 800mg:• bijwerkingen: 50% uitval 3mnd

• 1 kleine prospectieve studie (2003):• betere tolerantie indien lage dosis

thalidomide + prednisolon

Dept Hematology

Studie ontwerpMarchetti et al. J Clin Oncol 2004

• fase II dosis escalatie (50 400mg

thalidomide), multi center ( veiligheid & respons)

• inclusie: – MMM, 18-80jr, slechte prognose:

• Dupriez risico score: intermediar - hoog of

• laag risico + milt 10cm / trombo <150 / systemische symptomen / >2% blast

– andere therapie?; >6mnd, ~dosis, st.quo– toxiciteit; - CTC: perif.neuropathie 0-1,

- WHO: performance <2

Dept Hematology

Evaluatie• adverse events

– Common Toxicity Criteria– 4-symptoom specifieke enquètes (QOL)

• respons therapie:– hematologische parameters– globale effect thalidomide op ernst ziekte:

severity score :– myeloproliferatie index +– myelodepletie index

• evaluatie >4wk thalidomide

Dept Hematology

Karakteristieken• 63 pt, 59% man, lft 68 jr. (43-80),

ziekteduur ~51 mnd, 22% mypro.– 65% Hb < 6mmol/L (gem 5.5)– 41% transfusie afhankelijk– 55% trombo < 150x109/L (gem 140)– 21% leuco < 4x10e/L (gem 7.5)– 80% milt 10cm ribben (gem 13 cm )– gem LDH 1200– myelo-depletieve/-proliferatieve kenm.– 79% severity score >4 (19% Dupriez score 2)– cytostatica: 30%, prednison: 22%

Dept Hematology

Veiligheid & tolerantie

• Bijwerkingen: QOL huisarts dosis – obstipatie : 64% 49% 8pt– vermoeidheid : 50% 38% 2pt – sedatie : 27%– neurologie : 19% 60% 6% grd.3,

5%; PNP (EMG)

– trombocytose :16% 8% (1xDVT, 1xepilepsie)

– leukocytose: 9% (5pt leukemisch)

Dept Hematology

Veiligheid & tolerantie• MTD:

– mediaan 100mg : 76%/49% na 3/6mnd (13% dosis 300mg)

– 50mg : 25% stop, 6% continu– cumulatieve uitval : 22% 4wk

: 24% 3mnd: 51% 6mnd

• uitval:– pneumonie>neutropenie>rash>leukem.transf.>

neuropathie>TE>trombocytose>cholestase> orthostase>insult>depressie>Parkinsonisme>ver-moeidheid>cerebr.bloeding>ascites>sk.nodus

Dept Hematology

Respons patiënten >4wk thalidomide

Gëevalueerd: respons % rate:

anemie

hb>1.2 (transf.onafh.) 4/31 13

staken transfusies 7/18 39

hb>1.2/staken transfusie 11/49 22

trombopenietrombo >50x109/L (alle pat.) 20/49 41

trombo >50x109/L (start<100) 4/1422

Dept Hematology

Respons patiënten >4wk thalidomide

Gëevalueerd: respons %

rate:splenomegalie

milt reductie 2cm 20/74 42

milt reductie 50% 4/14 19

severity scorereductie 1 punt 15/49 31

reductie myeloprolif. index 14/49 28

reductie myelodeplet. index 4/49 8

Dupriez risico scorereductie 1 punt 7/49 14

Dept Hematology

Klinische respons-1

• respons anemie : ~ transfusie afhankelijkh. • respons trombo : -• respons milt : ~ grotere milt bij start• leukopenie : verslechtd als <4x109/L,

(neutro’s <1.5 x109/L: 16%)

relevante verbetering anemie, trombopenie en splenomegalie bij 40% vd patiënten

Dept Hematology

Klinische respons-2

• geen verschil effectiviteit:– lft, geslacht, ziekteduur, type myelofibrose,

co-medicatie, transfusie afh. / ernst anemie

• wel indien ziekte ernstiger bij start therapie:– severtity score 4 : 36% respons vs– lagere score : 7% respons (P=.047)

– verschil mn bij patiënten met hoge myeloprolif. index; hogere kans op reductie severity score (50% v 21%; P=0.4)

Dept Hematology

Gepubliceerde trials Thalidomide bij MMM

Barosi Merup Mesa present

aantal pat./lft. 62/ 65 15/68 21/63 63/68

dosis (min/max) 100/800 200/800 50/50 50/400

uitval (3mnd ) 45% 36% 5% 24%

Hb 1.2 mmol/L 14% 0% 45% 13%

transfusie stop 30% 0% 40% 39%

tromb>50 45% 0% 76% 41%

milt >2cm 37% 0% 43% 42%

klin. respons n.a. 0% 71% 66%

Dept Hematology

Thalidomide & myelofibrose Conclusies

• verbetering QOL belangrijk eindpunt behandel strategiëen myelofibrose;

• lage dosis mogelijk rol bij:– transfusie afhankelijkheid– trombopene patiënten– progressieve splenomegalie

• voorzichtig dosis escaleren• combinatie met prednisolon?• Fase III studies?

Dept Hematology

Pathologische kenmerken perifeer bloed en beenmerg myelofibrose

Dept Hematology