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DES Gynécologie Obstétrique
Don de sperme don d’ovocytes accueil d’embryons
Dominique Cornet
Service du Pr S Uzan
11 juin 2007
1983, Trounson (Br Med J, 286, 635) 1ère grossesse après don d’ovocyte
(ovaires inaccessibles à la ponction) 1984, Lutjen (JCEM, 62, 419 )
1ère grossesse après don d ’ovocytes et traitement hormonal substitutif
1984, « organisation à la carte »• don direct• don d ’ovocytes surnuméraires en FIV
1986, 1ère naissance française à Tenon
Historique
Lois de Bioéthique
Lois n° 94-653 et 94-654 du 29 juillet 1994 Décret 96-993 du 12/11/96 relatif aux règles
de sécurité sanitaire Arrêté du 12/01/99 : guide des bonnes
pratiques cliniques et biologiques en A.M.P Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la
bioéthique
Loi n° 94-653 généralités
Art 16.6 - « Aucune rémunération ne peut être allouée à celui qui se prête au prélèvement d ’éléments de son corps. »
Art 16.8 - « Aucune information permettant d ’identifier à la fois celui qui a fait don d ’un élément ou d ’un produit de son corps et celui qui l ’a reçu ne peut-être divulguée. »
L'assistance médicale à la procréation est destinée à répondre à la demande parentale d'un couple.« Elle a pour objet de remédier à l'infertilité dont le caractère pathologique a été médicalement diagnostiqué ou d'éviter la transmission à l'enfant ou à un membre du couple d'une maladie d'une particulière gravité.
« L'homme et la femme formant le couple doivent être vivants, en âge de procréer, mariés ou en mesure d'apporter la preuve d'une vie commune d'au moins deux ans et consentant préalablement au transfert des embryons ou à l'insémination.
Font obstacle à l'insémination ou au transfert des embryons le décès d'un des membres du couple, le dépôt d'une requête en divorce ou en séparation de corps ou la cessation de la communauté de vie, ainsi que la révocation par écrit du consentement par l'homme ou la femme auprès du médecin chargé de mettre en oeuvre l'assistance médicale à la procréation. »
Le couple receveur art. L. 2141-2 (version 2004)
Loi n° 94-654 le couple receveur
Art L.152.3 - « Un embryon ne peut être conçu in vitro avec des gamètes ne provenant pas d ’un au moins des deux membres du couple. »
Art L.673.7 - « Le bénéfice d ’un don de gamètes ne peut en aucune manière être subordonné à la désignation par le couple receveur d ’une personne ayant volontairement accepté de procéder à un tel don en faveur d ’un couple tiers anonyme.»
A qui s ’adresse le don d ’ovocytes ?
Ovaires non fonctionnels
aménorrhée primaire (dysgénésie gonadique) :• 45 XO (Turner)• mosaïques 45 X0/…• 46 XY (syndrome de Swyer)• 46 XX (dysgénésie gonadique pure)
aménorrhée secondaire :• ménopause précoce• iatrogène : castration chirurgicale, chimio-, radioth• ovaires « résistants » aux gonadotrophines• auto-immunité anti-ovaires• (ménopause physiologique)
A qui s ’adresse le don d ’ovocytes ?
Ovaires fonctionnels
Anomalie génétique • risque de transmission d ’une maladie génétique grave
Anomalie chromosomique • risque de FCS• risque malformatif
Echecs de FIV :• « mauvaises répondeuses » ou insuffisance ovarienne
relative• hypofertilité liée à l’âge• anomalies ovocytaires• anomalies embryonnaires• (ovaires inaccessibles)
Indications : 1994-2005 (n=613) Hôpital Tenon
Génétique/Chrom4%
Ovariectomie5%
Chimio/Radio4%
Ov Rés Gnd0%
Ménop Préc30%
Dysg Gonad15%
Qual ovo4%
Réponse Ovar Insuff isante
38%
Insuffisance ovarienne relative : évolution des indications (%)(1994-2005)
94 95 96 97 98 99 0 1 2 3 4 5
16
15
26
42 44
36
52
42
53 52
40
71
0
20
40
60
80
Quel âge limite ?
Sauer et al., 1995Fertil Steril, 64, 11
« Pregnancy in « Pregnancy in women 50 or more yearswomen 50 or more years of age : of age : outcomes of 22 consecutively established outcomes of 22 consecutively established pregnancies from oocyte donation. »pregnancies from oocyte donation. »
Critères de sélectiontaux élevé de toxémie gravidique
Don d ’ovocytesProtocole du traitement hormonal
Traitement séquentiel imprégnation oestrogénique préalable ouverture de la fenêtre d ’implantation
adjonction complémentaire de la progestérone
Don d ’ovocytesTraitement hormonal substitutifimprégnation oestrogénique
Pic d ’oestradiol : non nécessaire• Serhal 1987 : « simplified approach »
voies d ’administration orale :
• valérianate d ’oestradiol (2mg x 3)• Serhal 1987, Navot 1987
• Oestradiol micronisé (2mg x 3)• Remohi 1995
Transdermique vaginale
Premier Cas
Mme J.
Elle, 33 ans Lui, 34 ans Infertilité I depuis 5 ans 53 kg / 169 cm
Mme J.
20 cigarettes /jour Cycles réguliers 2002 : résection recto-sigmoïdienne
pour endométriose digestive : aucune atteinte ovarienne !!
Mme J.
Lui, en 2001 : 1,1 millions/ml 20% Mob 36% Fnles
Mme J.
Premières conclusions ?
Mme J.
Quels examens complémentaires ?
Bilan hormonal à J3
Mme J.
Mme J.
05/2002 : E2 144, FSH 5.9, Inhib B 78
02/2003 : E2 69, FSH 18.6, Inhib B 38
04/2003 : E2 36, FSH 16.3, Inhib B 75
Mme J.
Propositions thérapeutiques ?
Mme J.
2003 : proposition de FIV ICSI Protocole :
« mauvaise répondeuse » DT Court 1/4 + FSHR 450 U/j
Mme J.
Résultats :
Réponse ovarienne à D12 :•E2 55 pg/ml !!! •2 follicules de 8 mm
Mme J.
Que concluez-vous ?
Mme J.
Tabac ! Durée des cycles E2 à J3 !! Temps perdu ne se rattrape pas
Mme J.
Recours possible ?
Mme J.
Don d'ovocytes !
Deuxième Cas
Mme L.
Elle, 40 ans Lui, 37 ans 5 cigarettes/jour Infertilité II depuis 4 ans Cycles « spontanés réguliers » Durée : 26 jours
Mme L.
Écho pelvienne : normale HSG : normale Hühner : normal Spermogramme normal
Mme L.
Que manque-t-il dans le bilan ?
Mme L.
01/05 : FSH 3,9 AMH 0,24
04/06 : E2 24 FSH 12,5 AMH 0,2
Mme L.
Conclusions ?
Mme L.
AMP ? Abstention ? Tabagisme !
Mme L.
Retenir : •Âge + insuffisance ovarienne !
•Recours : Don d’ovocytes
Troisième Cas
Mme B.
Elle, 35 ans 87 kg / 170 cm Aménorrhée primaire 46 XX Puberté induite
Mme B.
Nulligeste Désir de grossesse depuis 5 ans HSG normale 5 cig/jour
Mme B.
Conjoint 39 ansSpermogramme normal
Mme B.
Quelles premières conclusions ? Quel bilan complémentaire ?
Mme B.
Mme B..
Echographie pelvienne
Ovaire D : longueur : 18 mm , pas de follicule
visible Ovaire G :
longueur : 17 mm , pas de follicule
visible
Mme B.
Quelles propositions thérapeutiques ?
Mme B.
Stimulation ?Clomiphène ?Pompe LH-RH ?HMG ?FSH ?
Mme B.
o Protocole : HMG 150 + FSH-R 75
o Durée de stimulation : 15 Jours o D12 :
E2 168, LH 0,5o D13 :
2 follicules : 15 et 13 mm
Résultat :
Grossesse monofoetale évolutive
Mme B.
Mme B.
Conclusions ?Insuffisance gonadotrope + insuffisance ovarienne !
Savoir donner ses chances
Quatrième Cas
Mme P.
Elle, 44 ans 72 kg, 165 cm Hypothyroïdie traitée Tabagisme : arrêté depuis 6 mois Infertilité depuis 3 ans
Mme P.
ATCD FCS à 18 ans FCS à 41 ans Bilan immunologique : normal Bilan thrombophilique : normal
Mme P.
ATCD HSG : normale Cycles réguliers ovulatoires Durée : 26 jours Traitement proposé : 3 IIU sans succès
Mme P.
Conjoint : 49 ans Scléro-embolisation en 98 52 millions / ml 21 % formes mobiles 33 % formes normales
Mme P.
Quelles premières conclusions ? Quel bilan complémentaire ?
Mme P.
bilan hormonal :
E2 : 35 pg/ml FSH : 6,3 mU/ml Inhibine B : 147 ng/l
Mme P.
Échographie pelvienne
Ovaire D : 27 X 11 mm, 2 follicules antraux
Ovaire G : 32 X 14 mm, 3 follicules antraux
Mme P.
Quelles propositions thérapeutiques ?
Mme P.
Don d’ovocytes :
1ère tentative : FCS 6,5 SA 2ème tentative : 3 embryons replacés,
grossesse monofoetale évolutive
Mme P.
Conclusions ?
Âge chronologique !Inhibine B peu contributivePart de l’ovocyte dans l’infertilité : crucial !!
Cinquième Cas
Mme F.
Elle, 29 ans Parents cousins germains 72 kg / 165 cm Maladie de Cröhn HSG normale
Mme F.
Puberté à 13 ans Cycles irréguliers Anovulation Infertilité I depuis 2 ans
Mme F.
HSG normale 46 XX Hyperprolactinémie modérée
contrôlée par parlodel Échec du traitement par CC (1 cycle)
puis FSH-U (3 cycles)
Mme F.
Conjoint : 34 ans 176 millions / ml 65 % mobiles 61 % normaux
Mme F.
Quelles hypothèses ?
Mme F.
Quels examens complémentaires ?
Échographie pelvienne
Mme F.
Mme F.
Nouvelles hypothèses ?
Mme P.
Quelles propositions thérapeutiques ?
Mme F.1er cycle :
Stimulation : fortes doses de FSH-R 150 U/j X 9j, 300 U/j X 4j, 450 U/j X
10j J 19 : E2 200, LH 33,5 J 24 : E2 436, LH 19,7 J 24 : 2 Follicules : 21 et 22 mm Résultat : échec
Mme F.2ème cycle :
Stimulation : fortes doses de FSH-R 300 U/j X 13j, 450 U/j X 10j, 600 U/j
X 4j J 24 : E2 140, LH 22,9 J 28 : E2 350, LH 20 J 28 : 1 Foll 22 mm Résultat : échec
Mme F.3ème cycle :
Stimulation : fortes doses de FSH-R après analogues GnRH retard 300 U/j X 8j, 450 U/j X 29j Réponse :
J 23 : E2 15, LH 4,8 J 30 : E2 75, LH 10,3 J 37 : E2 210, LH 36,2 J 37 : 1 Follicule de 16 mm
Résultat : échec
Mme F.4ème cycle :
Stimulation : fortes doses de FSH-R avec analogues GnRH quotidiens 150 U/j X 24j, 300 U/j X 7j Réponse :
J 25 : E2 15, LH 2,9 J 32 : E2 135, LH 2,4 J 32 : Follicules < 8mm
Résultat : abandon
Mme F.
Conclusions ?
Mme F.
Vraisemblable anomalie génétique : mutation partielle du récepteur de la FSH ?
Réponse ovarienne insuffisante et aléatoire
Mme F.
Proposition de prise en charge en don d’ovocytes
Don d’ovocytes :
transfert d’embryons après décongélation
1er cycle
2ème cycle
Grossesse gémellaire
échec
Mme F.
Mme F.
Résultats :Grossesse évolutive au premier transfert
Mme F.
Conclusions :Sensibilité individuelle des récepteurs de la FSH
Situation exceptionnelle : « résistance aux gonadotrophines »
Appréciation de la réserve ovarienne
Clinique : âge, durée des cycles, tabagisme, ATCD familiaux, ATCD personnels « ovariens »
Compte folliculaire antral Bilan hormonal :
FSH, E2, inhibine B, AMH
Hormone antimullérienne
de Vet A, Laven J, de Jong Ph et al(Fertil Steril, 2002, 2, 357-62)
« Antimüllerian hormone serum levels : a putative marker for ovarian aging »AMH et
• âge : p = 0.01• follicules antraux : p < 0.001• FSH : p < 0.5• inhibine B : non corrélée
famille du TGF-, produit par cellules de la granulosa des petits follicules en croissance, rôle possible dans la régulation de la folliculogenèse
Sixième Cas
Mme B.
Elle, 29 ans Aménorrhée primaire 51 kg / 148 cm Maladie de Basedow HSG normale
Mme B.
A quel diagnostic pensez-vous ?
Mme B.
Caryotype : 46 XO (syndrome de Turner)
THS Bilan cardiologique : normal Conjoint : spermogramme normal
Mme B.
1ère consultation : mars 2000 Dossier « staffé » : mai 2004 Don en mai 2004 : 6 ovocytes => 5
zygotes congelés TEC 1 embryon : mars 2005
Accouchement : octobre 2005 César pour HTA, masc, 2425 g
Consulte en janvier 2006 pour 2ème enfant
Parcours de la receveuse :depuis août 2004
2 mois 1 mois à don « direct » 5 ans
+-------+ - - - - -+- - - - - - - -++--->1er RV staff « choix » 1er don = 1er transfert
Mme B.
Conclusions ?
Pathologies associées ! problème de la petite taille ! (SET)
Don d ’ovocytes : Transferts d ’embryons congelés hôpital Tenon, Paris1998-2001
FIV ICSI Don d’ovocytes
Transferts 502 334 161
Embr/transf 2.06 1.95 1.63
Grossesses 75 41 40
Gross/transf 14.9% 12.2% 24.8%
Don d’ovocytes Taux d’implantation depuis la « quarantaine »Hôpital Tenon, Paris (1997-2002)
Embryons congelés
Embryons replacés
Nombre (survie)
627 495 (78%)
83 Sacs gestationnels (%)
13.2% 16.7%
56 enfants nés (%)
8.9% 11.3%
Don d’Ovocytes : transferts « frais »
bilan depuis la suppression de la quarantaineHôpital Tenon, sept 2004-juillet 2005
Donneuses (ponctions) 17
Receveuses 24
Transferts 26
Grossesses 11
Gross/Transf (%) 42,3%
Gross/Don (%) 64,7%
D. Cornet, Hôpital Tenon
Don d ’ovocyteshôpital Tenon, Paris
1992-1998
Transferts Grossesses Accouchements
Dysgénésie gonadique 83 28 (33.7 %) 21 (25.3 %)
Ménopause précoce 97 33 (34 %) 20 (20.6 %)
Ovariectomie 32 6 (18.7 %) 4 (12.5 %)
Chimio- Radiothérapie 5 3 3
Maladie génétiques 14 4 1
Mauvaises répondeuses 44 9 (20.4 %) 4 (9.1 %)
Grossesses gémellaires après don d’ovocytes
141153
110
91
120
0
20
40
60
80
100
120
140
160G
ross
Sacs
Accouch
G D
izyg
(8,1
%)
G M
onoz
(0,9
%)
Enf N
és
Hôpital Tenon 1995-2005
Grossesses après don d’ovocytes
complications obstétricales
Hôpital Tenon 1995-2005
; ; ;
HTA Sév7%
accreta1%
Diabète3%
RCIU1%
Mort-né1%
HTA Modérée7%
Septième Cas
Mme S.
Elle, 31 ans infertilité primaire depuis 1997 59 kg / 173 cm ATCD : adénofibrome sein 1996 HSG normale FSH 5,5 mU; AFC : 13 follicules à D, 14
follicules à G 46 XX
Mme S.
Lui, 33 ans Absence d’ATCD particulier infertilité primaire depuis 1997 Spermogramme : azoospermie
confirmée
Mme S.
Quel bilan proposez-vous pour le conjoint ?
Mme S.
Le conjoint : Dosages hormonaux : FSH 51,4 mU,
Testostérone : 3,4 ng Caryotype : 46 XY 1999 : BT : « Sertoli cells only »
Mme S.
Proposition d’IAD : 2002 : 6 cycles d’IAD sans succès
Passage en FIV-D : 2003-2004 : 5 FIV-D sans succès
(13 à 20 ovocytes, 1 à 11 embryons de qualité médiocre)
Mme S.
Que proposez-vous ?
Double problème•Azoospermie sécrétoire•Problème de qualité ovocytaire
Mme S.
Proposition d’ « Accueil d’embryon » Première consultation : septembre
2005 Staff : février 2006 Transfert de 2 embryons : octobre
2006 Résultat : grossesse évolutive …
Mme S.
Conclusions ?
Pathologie ovocytaire difficile à diagnostiquer !
Accueil et don d’embryons
Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994relative au don et à l'utilisation des éléments et
produits du corps humain,à l'assistance médicale à la procréation et au
diagnostic prénatal
Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique
Accueil et don d’embryons Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994
Art. L. 152-4. A titre exceptionnel, les deux membres du couple peuvent consentir par écrit à ce que les embryons conservés soient accueillis par un autre couple dans les conditions prévues à l'article L.152-5.
En cas de décès d'un membre du couple, le membre survivant est consulté par écrit sur le point de savoir s'il consent à ce que les embryons conservés soient accueillis par un autre couple …
Art. L 152-5. A titre exceptionnel, un couple répondant aux conditions prévues à l'article L. 152-2 et pour lequel une assistance médicale à la procréation sans recours à un tiers donneur ne peut aboutir peut accueillir un embryon.
L'accueil de l'embryon est subordonné. à une décision de l'autorité judiciaire, qui reçoit préalablement le consentement écrit du couple à l'origine de sa conception. Le juge s'assure que le couple demandeur remplit les conditions prévues à l'article L. 152-2 et fait procéder à toutes investigations permettant d'apprécier les conditions d'accueil que ce coupe est susceptible d'offrir à l'enfant à naître sur les plans familial, éducatif et psychologique.
Dons d’EmbryonsExpérience de Tenon
mai 2005 – décembre 2005
3 couples pris en charge 1) échec IAD, échec FIV-D (6
tentatives), insuffisance ovarienne relative
2) Turner et côté masculin : neurofibromatose de Recklinghausen
3) échec d’ICSI (4 tentatives), ADN fragmenté > 50%, insuffisance ovarienne relative (47XXX/46XX)
D. Cornet 9/12/05
•Équipe clinique–JM Antoine–E Mathieu–O Fiori–L Verstraeten–D Cornet
Secrétaires : M Mansaud et Murièle
Infirmières : C Scandella, M Raballand, P Lambert-Bade
Biologistes–J Mandelbaum–V de la Rouzière
techniciens du laboratoire de FIV
–F Baudelot–Ph Catalan–J Lam–M Barbié–N Poitevin
Cytogénétique–JP Siffroi
Hôpital TenonService d’ Aide Médicale à la Procréation
Professeur S Uzan, Paris
• Psychologues
• Ch Dudkiewicz-Sibony
•E Weil