descoberta de novos fármacos
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DO USO EMPÍRICO DAS PLANTAS
MEDICINAIS AO DESENVOLVIMENTO DE
NOVAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS
SINTÉTICAS:
• Fases do desenvolvimento de novos fármacos
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Nature Rev. Drug Discov. 3: 853, 2004
DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS
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“Driven by chemistry but increasingly guided by
pharmacology and the clinical sciences, drug
research has contributed more to the progress of
medicine during the past century than any other
scientific factor.”
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Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011
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Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011
Descoberta de novos fármacos (1999-2008):
distribuição de acordo com estratégia
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1999 - 2013
Nature Rev. Drug Discov. 13: 577-587, 2014
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FARMACOGENOLOGIA:
Estudo dos processos envolvidos na
gênese de novos medicamentos
Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012
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Eficácia
Seletividade
Mecanismo
Metabolismo, Segurança
Química
sintética
Pacientes:
Eficácia ?
Duplo cego
Multicêntrico
Hit
Voluntários:
É seguro ?
Pacientes:
Funciona ?
Dose?
Produtos
biológicos
Mercado Clínica In vivo In vitro
Fase 3
Fase 1
Fase 2
Fase 4
G
E
N
É
R
I
C
O
S
O 2 4 (IND) (NDA) 9 10,5 (FDA) 22
Screening: 5.000 Pre-clínico: 250 Ensaio clínico: 5 Aprovada: 1
Lead
compound
Composto
protótipo
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O PROCESSO DE ESCOLHA DE SUBSTÂNCIAS ATIVAS
2: 369, 2003
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N = Natural product.
ND = Derived from a natural product and is usually a semisynthetic
modification.
S = Totally synthetic drug
S* = Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from
a natural product.
NM = Natural product mimic J. Nat. Prod. 70: 461-477, 2007
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PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS: Quais propriedades fazem os fármacos serem
diferentes de outras substâncias químicas ?
“REGRA DE 5”, de LIPINSKI
- Massa molecular < 500 daltons
- Log Coeficiente de partição calculado < 5
- Número de grupamentos doadores de ligação hidrogênio < 5
- Número de grupamentos aceitores de ligação hidrogênio < 10
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“O eterno triângulo: eficácia, segurança e farmacocinética”
How Drugs are Developed, Peter Warne, 3rd Edition, 2007
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Eficácia
Seletividade
Mecanismo
Metabolismo, Segurança
Química
sintética
Pacientes:
Eficácia ?
Duplo cego
Multicêntrico
Hit
Voluntários:
É seguro ?
Pacientes:
Funciona ?
Dose?
Produtos
biológicos
Mercado Clínica In vivo In vitro
Fase 3
Fase 1
Fase 2
Fase 4
G
E
N
É
R
I
C
O
S
O 2 6,5 (IND) (NDA) 13,5 15 (FDA) 24
Screening: 5.000 Pre-clínico: 250 Ensaio clínico: 5 Aprovada: 1
Lead
compound
Composto
protótipo
Farmacogenologia: Estudo dos processos envolvidos na
gênese de novos medicamentos
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Pesquisa e desenvolvimento:
gastos relativos de cada etapa
10%
14,2%
4,5%
7,3%
29,1%
8,3%
4,1%
1,8%
9%
11,7%
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RESOLUÇÃO - RDC Nº 136, DE 29 DE MAIO DE 2003 Dispõe sobre o registro de medicamento novo.
• GEPEC (Gerência de Medicamentos Novos, Pesquisa e
Ensaios Clínicos)
• dossiê de registro - 3 partes:
- análise farmacotécnica (PK e PD)
- análise de eficácia
- análise de segurança
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GAO-07-49 New Drug Develompent : www.gao.gov
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Descoberta de novos fármacos:
Seleção de alvos
O que determine se um fármaco é “melhor” ?
- “Me too”: nova molécula avanço terapêutico
- Pesquisa inovadora
eficácia (ex: statinas)
eficiência (ex: amlodipina)
pesquisa especulativa
melhoramento inovador
- “Blockbuster” : vendas anuais > US$ 1 bilhão
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Alvos inovadores aprovados pelo
FDA
Year Drug Innovator target
1995 Losartan (Cozaar ) AT1
1996 Zafirlukast (Accolate ) Leukotriene receptor
1998 Celecoxib (Celebrex ) COX2
1998 Sildenafil (Viagra ) PDE5
2001 Imatinib (Gleevec ) BCR-ABL oncogene
2001 Bosentan (Tracleer ) Endothelin receptor
Somente 2-3 fármacos p/ alvos inovadores comercializados / ano
Nature Rev./Drug Discovery 2: 38-51, 2003
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Medicamentos “Blockbusters”
• FENÔMENO:
- medicamentos com vendas acima de 1 bilhão US$/ano
• CAUSAS:
- globalização das vendas
- altos preços
- envelhecimento da população
- tratamento crônico
Pharmaceutical Executive, 2002
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“Blockbusters”
• CONSEQÜÊNCIAS:
- Fragilização da indústria farmacêutica
- Política de fusão: necessidade de
repôr pipelines de produtos
cortar custos
manter crescimento e lucratividade
Pharmaceutical Executive, 2002
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FUSÃO DE EMPRESAS
Science 309: 722, 2005
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A INDUSTRIA FARMACÊUTICA COMO BUSINESS
(ERA) muito performante em termos de lucratividade:
16,2%
- na frente do setor financeiro (11,6%)
- e das bebidas (10%)
Henry & Lexchin, 2002
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Nature Drug Rev. 11:17, 2012
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Atorvastatina
Clopidogrel
Fluticasona
-Salmeterol
Esomeprazol
Quetiapina
Etanercepte
Olanzapina
Nature Drug Rev. 11:17, 2012
Rosuvastatin
Infliximab
Adalimumab
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MERCADO FARMACÊUTICO MUNDIAL
US$ 712 bilhões (2007): 6,4%
%
4,2
6,7
13,1
4,2
12
http://pharmexec.findpharma.com/
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Mercado farmacêutico NACIONAL
(2005-2006)
• Indústrias farmacêuticas: 692
• Faturamento: US$ 10,7 bilhões
• Compras governamentais: 25%
• Empresas nacionais: 40% do faturamento
• Princípios ativos: somente 18% total é produzido no Brasil
• Acesso ao medicamento: somente 50 % população
• Preço dos medicamentos genéricos: 35-50% mais baixos
Temporão, O Globo, 22/07/2007
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Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos:
algo esta dando errado....
Clin. Pharmacol.Ther. 87: 356-361, 2010
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Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos:
uma recuperação estaria ocorrendo ... mas com
mudança de perfil ???
Nature Medicine 19: 114, 2013
The enormous expense, time requirement and failure rate of clinical
trials for agents designed to treat common medical problems have led to a shift in focus, for both the FDA and the drug industry, toward niche diseases
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Indústria farmacêutica: crise de rentabilidade
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Competição entre indústrias
farmacêuticas de pesquisa
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Pesquisa e Desenvolvimento:
custo - benefício
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Desenvolvimento de novo
medicamento:
custo
• CONTROVERSIA:
- 500 milhões US$ (DiMasi e cols., )
- 800 milhões US$ (Henry & Lexchin, 2002)
- 1,3 bilhões US$ (valor ajustado, 2011)
- 100 – 200 milhões US$ (Dukes, 2002)
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Nature Rev. Drug Discov. 2: 151, 2003
Diagnóstico do declínio da eficiência da R&D farmacêutica
SERÁ ?….outra opção pouco discutida:
Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012
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Pesquisa translacional
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Nature Drug Rev. 11:6, 2012
2011: PIORES FALHAS
![Page 36: Descoberta de novos fármacos](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051522/58720c221a28ab636a8bdee8/html5/thumbnails/36.jpg)
Nature Drug Rev. 11:6, 2012
2011: OS MELHORES NEGOCIOS
(aquisições e licenciamentos)
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Clin. Pharmacol. Ther. 87: 356, 2010
Fully integrated pharmaceutical network
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TERAPIAS DO FUTURO ?
- Terapia gênica
- Terapia celular (células tronco)
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GENÉTICA E MEDICINA
Doença com
componente
genético
Mapear gen(s)
em regiões
específicas dos
cromossomos
Identificar
o(s) gen(s)
Diagnóstico
Compreender os
fundamentos
biológicos da
doença
Prevenção
Farmacogenética
Terapia gênica
Farmacoterapia
ciblada
JAMA 285: 540-544, 2000
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TESTES GENÉTICOS COMUNS
FASEB Breakthroughs in Biosciences
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...e no Brasil
O teste do pezinho :
- Hipotireodismo Congênito e Fenicetonúria:
Todos os estados do Brasil estão nesta fase.
- A fase 2 diagnostica as 2 doenças acima e
mais Anemia Falciforme e outras
hemoglobinopatias: 15 estados estão nesta
fase.
- A fase 3 diagnostica as doenças da fase 2
mais Fibrose Cística: Minas Gerais e os
estados do Sul estão nesta fase
![Page 42: Descoberta de novos fármacos](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051522/58720c221a28ab636a8bdee8/html5/thumbnails/42.jpg)
TERAPIA GÊNICA
• Primeiro sucesso (1990): criança com SCID (“Severe
Combined Immuno Deficiency”), incapaz de produzir Adenosina deaminase < defeito em um gen
• Primeiro biofármaco ácido nucléico (2003): FORMIVIRSEN (Vitravene , ISIS): oligonucleotídeo antisense para inibir um virus ( cytomegalovirus retinitis)
• Mais recente (2013): MIPOMERSEN (Kynamro , ISIS), oligonucleotídeo antisense para tratar "patients with homozygous familial hypercholesterolemia”
Nature/ Drug Discovery 2: 833-837, 2003
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ENGENHARIA GENÉTICA E PRODUÇÃO DE
BIOFÁRMACOS
• Técnicas
Produção de uma proteína por:
- leveduras
- células humanas em cultura
- ovelhas transgênicas (leite)
• Primeira: insulina humana (1982)
TIPS 18: 218, 1997
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Biomoléculas: novos fármacos
Nature Rev. Drug Disc 8: 959, 2009
![Page 45: Descoberta de novos fármacos](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051522/58720c221a28ab636a8bdee8/html5/thumbnails/45.jpg)
BIOFÁRMACOS
DDT 10: 739, 2005
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ENGENHARIA GENÉTICA E DESCOBERTA DE
FÁRMACOS
TIPS 18: 218, 1997
- Os 100 fármacos mais vendidos modulam 43 alvos moleculares (50% total)
- Para 34 destes 43 alvos foram criados camundongos K.O.
- Destes 34, 29 resultaram em informações sobre função de gen e utilidade
farmacêutica e permitiram, na maioria dos casos, estabelecer uma
correlação entre fenótipo e efeito terapêutico do fármaco.
Técnica Vantagens Desvantagens Pesquisa
KO Anulação da
expressão de 1 gen
Cara e laboriosa Função de receptor
Transgénico Mais fácil Superexpressão
de 1 gen
Receptores ativos
constitutivamente
Knock-down
antisense
Mais barata
Qualquer espécie
Diminuição da
expressão
Técnica Delivery