determinación del péptido natriurético en la insuficiencia...

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Determinación del péptido natriurético en la insuficiencia cardiacaHan-Na Kim, MD, MPH; James L. Januzzi, Jr, MD

Cardiology Division, Massachusetts General Hospital, Boston MA.Remitir la correspondencia a James L. Januzzi, Jr, MD, FACC, Cardiology Division, Massachusetts General Hospital, Yawkey 5984, 55 Fruit St,

Boston, MA 02114. Correo electrónico [email protected](Traducido del inglés: Natriuretic Peptide Testing in Heart Failure. Circulation. 2011;123:2015-2019.)© 2011 American Heart Association, Inc.

Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.979500

Presentación del caso 1. Una mujer de 78 años con antecedentes de obe-

sidad mórbida, enfermedad coronaria, enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica y enfermedad renal crónica (crea-tinina sérica 2,0 mg/dL) acudió al servi-cio de urgencias por un agravamiento de la disnea. El ECG no muestra altera-ciones isquémicas agudas; en la radio-grafía de tórax se observan alteraciones enfisematosas crónicas con infiltrados bilaterales leves. En la exploración pul-monar destacan sibilancias difusas, y la paciente presenta edema crónico de las extremidades inferiores. El nivel de la porción amino-terminal del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) es de 5.500 pg/mL (el límite superior de la normalidad es < 1.800 pg/mL para una edad > 75 años). ¿Presenta esta paciente una descompensación aguda de la insu-ficiencia cardiaca (DAIC)?

Revisión: péptidos natriuréticos en la disnea

agudaMuchos pacientes que presentan dis-nea aguda (incluidos los que tienen una DAIC) sufren muchos trastornos médi-cos coexistentes que pueden complicar su diagnóstico y tratamiento. La incer-tidumbre diagnóstica en el contexto de la disnea aguda se asocia a una mayor duración de la estancia en el hospital, acciones diagnósticas y terapéuticas más difusas, un mayor coste de asis-

tencia y una mayor probabilidad de nuevas hospitalizaciones o muerte por insuficiencia cardiaca (IC)1. La adición de la determinación del péptido natriu-rético cerebral (BNP) o el NT-proBNP a la evaluación clínica estándar ha re-sultado útil para un diagnóstico exac-to y eficiente y para el pronóstico de la IC, y el uso de BNP o NT-proBNP puede asociarse a una mejora de los re-sultados clínicos2–4.

Fisiopatología de los péptidos natriuréticos en la insuficiencia cardiaca

Los niveles circulantes de BNP/NT-proBNP son normalmente muy bajos en los individuos sanos. En respuesta a un aumento de la tensión en la pared miocárdica a causa de una sobrecarga de volumen o de presión (como ocurre en la IC), se activa el gen de BNP en los miocardiocitos. Esto da lugar a la pro-ducción de un propéptido precursor in-tracelular (proBNP108); cuya posterior transformación conduce a la liberación del fragmento aminoterminal (NT-pro-BNP) biológicamente inerte y al BNP biológicamente activo (Figura 1). Ade-más, una parte significativa del BNP o el NT-proBNP detectado mediante los ensayos actuales incluye el proBNP108 sin fragmentar, mientras que las con-centraciones de BNP incluyen también la detección de diversos subfragmentos que proceden de la degradación de la

hormona BNP inalterada. La actividad biológica del BNP incluye la estimula-ción de la natriuresis y la vasorrelaja-ción; la inhibición de la renina, de la aldosterona y de la actividad nerviosa simpática; la inhibición de la fibrosis; y la mejora de la relajación miocárdica.

Aunque se libera en una proporción 1:1, el nivel de NT-proBNP medido es superior al de BNP, debido en par-te a que el NT-proBNP es eliminado de forma pasiva de la circulación con mayor lentitud (semivida de 120 frente a 20 minutos). A diferencia del BNP, el NT-proBNP no es eliminado por los receptores de péptido natriurético (NP) o por las endopeptidasas neutras. Por el contrario, el NT-proBNP es elimina-do por diversos órganos, entre los que se encuentran el tejido esquelético, el hígado y los riñones5. Un error de con-cepto frecuente es el de pensar que el NT-proBNP depende para su elimina-ción de la función renal en mayor me-dida que el BNP; ambos son elimina-dos por igual en los riñones6.

Aplicaciones diagnósticas del péptido natriurético cerebral o la porción aminoterminal del propéptido natriurético

tipo B en la descompensación aguda de la insuficiencia

cardiacaLos niveles de péptido natriurético cerebral y de NT-proBNP están au-

aCtualizaCión ClíniCa

Kim y Januzzi Determinación del péptido natriurético en la insuficiencia cardiaca 129

mentados en la IC, y muestran una buena correlación con la tensión de la pared ventricular y la gravedad de la IC2,7. Los estudios Breathing Not Properly Multinational Study2 y Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department7 pusieron de manifiesto que los niveles de NP eran más exactos para diagnosticar o descartar la DAIC que el juicio clíni-co, en especial en el contexto de una incertidumbre diagnóstica8. Cuando se añade a una evaluación clínica detallada, tanto la determinación del BNP como la del NT-proBNP aportan una información adicional al diagnóstico de la DAIC, y ambos parámetros han sido respaldados por las guías de práctica clínica actuales para la evaluación de la IC (en es-pecial cuando hay una incertidumbre diagnóstica)9.

Interpretación y diagnóstico diferencial de los niveles

elevados de péptido natriurético

Las concentraciones elevadas de BNP o NT-proBNP se asocian de manera importante a la presencia de IC; sin embargo, ninguna de las dos tiene un valor diagnóstico del 100% para la IC. Tanto el BNP como el NT-proBNP pueden estar elevados en otros estados patológicos, y factores del paciente pueden influir en los resultados.

De entre los síndromes de IC, la dis-función sistólica y la IC con fracción de eyección preservada pueden causar una elevación de BNP o NT-proBNP, aunque la IC con fracción de eyección preservada puede asociarse a unos va-lores de ambos péptidos más bajos que los observados en la IC debida a dis-función sistólica10. Además, otros diag-

nósticos cardiacos relevantes, como la insuficiencia ventricular derecha (de-bida a una patología cardiaca primaria o secundaria a embolia pulmonar o hipertensión pulmonar)11, las valvulo-patías cardíacas12, y arritmias como la fibrilación auricular13, pueden causar también una elevación del BNP o el NT-proBNP. Además de las variables cardiovasculares que influyen en las concentraciones de NP, la edad avan-zada y la disfunción renal pueden dar lugar a unos valores más altos sin que haya una IC manifiesta, mientras que la obesidad puede comportar unos va-lores inesperadamente inferiores de la concentración de BNP o NT-proBNP, incluso en individuos con IC14,15.

Globalmente, los métodos reco-mendados para el uso del BNP o el NT-proBNP para descartar e identifi-car la DAIC dan buenos resultados. En

Figura 1. Biología del sistema del péptido natriurético. BNP indica péptido natriurético cerebral; NT-proBNP, porción aminoterminal delpro-péptido natriurético tipo B; y DPP-IV, dipeptidil peptidasa-4.

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Tabla. Valores de corte sugeridos para el uso de BNP y el NT-proBNP en varias situaciones

Valor de corte,pg/mL Sensibilidad, % Especificidad, % VPP, % VPN, % Referencia

Para descartar la DAIC

BNP 30–50 97 62 71 96 2

NT-proBNP 300 99 68 62 99 7

Para identificar la DAIC

Estrategia de un solo valor de corte

BNP 100 90 76 79 89 2

NT-proBNP 900 90 85 76 94 7

Estrategia de múltiples valores de corte

BNP, abordaje de la zona gris <100 para descartarlo; 90 73 75 90 18

100–400: zona gris * * * *

>400 para incluirlo 63 91 86 74

NT-proBNP, abordaje estratificadosegún la edad

<450 para la edad <50 años 90 84 88 66 19

<900 para la edad 50–75 años

<1800 para la edad >75 años

Situaciones especiales

Disfunción renal (FG < 60mL · min · 1,73 m-2)

BNP 200 88 63 83 72 17

NT-proBNP (1) <1200, todas las edades 89 72 74 94 16

o

(2) abordaje estratificado según la edad, arriba

Obesidad

BNP 170 para IMC <25 kg/m2 90 77 78 90 15

110 para IMC 25–35 kg/m2 90 77 77 90

54 para IMC ≥35 kg/m2 91 70 70 91

NT-proBNP <900, sin ajuste para IMC 87

86

76 79 90 14

Valores de corte estratificados por la edad, sin ajuste para IMC 90 85 95

VPP indica valor predictivo positivo; VPN, valor predictivo negativo; DAIC, descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca; BNP, péptido natriurético cerebral; NT-proBNP, porción amino-terminal del pro-péptido natriurético tipo B; FG, filtración glomerular; e IMC, índice de masa corporal.

* indica no aplicable.

de eyección preservada o que los va-lores podrían haber sido bajos a cau-sa de su obesidad mórbida. Por otro lado, el valor de NT-proBNP de 5.500 pg/mL concuerda claramente con una DAIC, con independencia de la edad o la función renal. Como antes, la in-terpretación del resultado de NP en el contexto clínico es de suma importan-cia.

Péptidos natriuréticos y pronóstico

en la insuficiencia cardiacaEn todos los estadios de la IC; los va-lores elevados de BNP o NT-proBNP tienen un valor predictivo del pronós-

NT-proBNP en el contexto de una evaluación clínica, son esenciales20; sin embargo, los valores situados en la zona gris no están exentos de valor pronóstico, y deben abordarse con pre-caución20.

En nuestra paciente, si la concen-tración inicial de BNP hubiera sido de 90 pg/mL (el límite superior de la normalidad es de < 200 pg/mL para la disfunción renal), o si el NT-proBNP hubiera sido de 450 pg/mL, en una mujer anciana con disfunción renal, la DAIC hubiera sido menos probable como causa primaria de los síntomas. Sin embargo, debemos tener presente que podría existir una IC con fracción

situaciones complejas y problemáticas, como la enfermedad renal16,17, puede ser útil un ajuste de los valores de corte (Tabla).

Otra situación importante es la del paciente con un valor de BNP o NT-proBNP en una zona gris intermedia. Aproximadamente un 20% de los pa-cientes con disnea aguda presentan unos niveles de BNP o NT-proBNP que están por encima del valor de corte utilizado para descartar la IC pero que son demasiado bajos para identificarla de forma clara. El conocimiento del diagnóstico diferencial de la eleva-ción del NP no debida a IC, así como la interpretación del valor de BNP o


Figura 2. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier ajustada para edad de la mortali-dad a 1 año asociada a una concentración elevada de porción aminoterminal de pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) al acudir al servicio de urgencias por disnea en aquellos pacientes con descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca. Re-producido de Januzzi y cols.22 con permiso de la editorial. Copyright © 2006, AmericanMedical Association.

tico en cuanto a mortalidad y eventos cardiovasculares, como mínimo, com-parable al de los factores predictivos tradicionales de la evolución clínica en este contexto21, de tal manera que las concentraciones crecientes de NP predicen un peor pronóstico de forma lineal. Este valor pronóstico puede uti-lizarse para estratificar a los pacientes en el riesgo más alto de una evolución adversa (Figura 2)22.

En la DAIC, un valor inicial de BNP o NT-proBNP tiene utilidad pronósti-ca; sin embargo, una determinación de seguimiento después del tratamiento aumenta el valor pronóstico. Los es-tudios observacionales sugieren que cuando las concentraciones de BNP/NT-proBNP disminuyen en un 30% o más en este contexto, cabe prever un pronóstico mejor que cuando los valores no disminuyen o de hecho aumentan23. Sin embargo, no dispone-mos todavía de estudios prospectivos y aleatorizados que respalden de forma definitiva el seguimiento de este pará-metro intrahospitalariamente.

Perspectivas futuras: péptidos natriuréticos para el manejo

guiado de la insuficiencia cardiaca crónica

Presentación del caso 2. En la mujer de 78 años comentada en el Caso 1,

se observa una fracción de eyección del 35% y se instaura un tratamiento con un diurético del asa, así como con dosis máximas de inhibición de la en-zima de conversión de la angiotensina y con carvedilol. La paciente es dada de alta a su domicilio para seguir con-trol ambulatorio por su cardiólogo; en la visita de seguimiento, la paciente a se encuentra físicamente como es-taba en el momento de la exploración inicial, con una disnea tan solo leve con el esfuerzo máximo; el nivel de NT-proBNP es de 2.150 pg/mL; en una revisión efectuada 3 meses des-pués, el valor es de 4.800 pg/mL, pero la paciente se mantiene sin cambios clínicos. ¿Qué significado tiene esta observación y cómo podría responder ante ella el clínico?

Los valores elevados de BNP (por encima de aproximadamente 125 pg/mL) o de NT-proBNP (por encima de aproximadamente 1.000 pg/mL) tienen valor pronóstico en la IC crónica, y un patrón de aumento predice una evolu-ción adversa inminente, con indepen-dencia de otros parámetros pronósticos subjetivos u objetivos. Además, los tratamientos que tienen efectos favo-rables en la IC crónica (como betablo-queantes, vasodilatadores o bloquean-tes de la aldosterona) tienden a reducir las concentraciones de BNP o NT-pro-

BNP. Por consiguiente, hay un progre-sivo aumento del interés por orientar el tratamiento de la IC con el empleo del BNP o el NT-proBNP, con la fi-nalidad de reducir las concentraciones de estos marcadores (y mantener su supresión) como parte del abordaje te-rapéutico de la IC. Aunque cada vez es mayor la evidencia existente respecto a que el tratamiento ambulatorio de la IC orientado por el NP puede mejorar los resultados clínicos4, será necesario disponer de más información antes de adoptar un enfoque de este tipo, que en la actualidad está siendo evaluado en ensayos clínicos24. No obstante, un paciente con IC que se mantiene con un programa de terapéutico manifies-tamente estable, con unos niveles cre-cientes de NP presenta un riesgo ele-vado de evolución adversa y debe ser examinado cuidadosamente para iden-tificar posibilidades de optimización del tratamiento.

Seguimiento de los casos 1 y 2La estrategia terapéutica óptima para nuestra paciente de 78 años del caso 1 consistiría en determinar la causa de la DAIC, al tiempo que se le adminis-traba simultáneamente un tratamiento descongestionante con diuréticos del asa por vía intravenosa. Mientras tanto estaría indicada la optimización de su tratamiento médico, con un aumento adecuado de la dosis del inhibidor de enzima de conversión de la angiotensi-na y una revisión y posible aumento de la dosis del betabloqueante (si ello pue-de hacerse de un modo seguro); la adi-ción de un bloqueante de la aldosterona se recomienda si hay síntomas persis-tentes de una clase funcional III o IV de la New York Heart Association. La determinación del NP en el momento del alta sería útil para asegurar la ido-neidad del tratamiento, y serviría al mismo tiempo para facilitar una transi-ción suave al tratamiento ambulatorio.

En el caso 2, una concentración creciente de NP en una paciente am-bulatoria con IC crónica, sin cam-bios aparentes, debe motivar una evaluación y una reacción. Entre las causas de aumento de BNP o NT-

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proBNP en un paciente ambulatorio aparentemente estable se encuentran la falta de cumplimiento de la medi-cación, un programa de medicación inadecuado, las transgresiones ali-mentarias, la isquemia coronaria, la arritmia auricular y la reducción pro-gresiva de la función cardiovascular. En este contexto, tanto si la paciente parece estar en un programa de trata-miento máximo como si no, está in-dicada una nueva evaluación. Ello in-cluye el posible estudio de causas de aumento del valor de NP, así como el reajuste simultáneo de las medicacio-nes cuando ello sea posible; también es razonable considerar la elegibili-dad para tratamientos como la terapia de resincronización cardiaca o el uso de un cardioversor-desfibrilador im-plantable.

AgradecimientosLos autores agradecen la ayuda de los Drs. Paul Clopton, Lori Daniels y Alan Maisel.

Declaraciones de conflictos de intereses

El Dr. Januzzi ha recibido subvenciones im-portantes de Roche Diagnostics, Siemens y Critical Diagnostics. El Dr. Kim no declara ningún conflicto de intereses.

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Palabras clave: heart failure ■ natriuretic peptides ■ case management ■ biomarkers ■ prognosis

























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