diabetes mellitus - fmed.uniba.sk · diabetes mellitus 29 level 0 •Špecifické typy dm...

Diabetes mellitus

Doc. MUDr. Ing. RNDr. Peter Celec, DrSc., MPH

[email protected]

www.imbm.sk

2Diabetes Mellitus

Obsah

• História DM

• Level 0, 1, 2, 3

– Definícia a rozdelenie

– Etiopatogenéza

– Patogenéza

– Klinický symptomatologický obraz

– Terapia

3Diabetes Mellitus

História

• 1500 p.n.l. – Egypt – polyúria, sladký moč – hmyz

• 200 p.n.l. – Staroveké Grécko

– Demetreios Diabetes – „prechádzať“, „pretekať“

• 100 n.l. Arateus

– „Roztápanie svalov do moča“

• 200 n.l. – symptomatológia

– Smäd, močenie, „požiar vnútorností“

– Telo rúra

– Terapia – parné kúpele, ovsená diéta

– Pomalá choroba – rýchla smrť (Coma diabeticum)

4Diabetes Mellitus

História

• Galen ochorenie bohatstva a prepychu

• Temný stredovek.....

• 17-18 st. Thomas Willis a Matthew Dobson

– Karamel

• 1850 – Priorry cukrová diéta

• Lokalizácia DM

– Obličky? Krv? Nervy?

5Diabetes Mellitus

História

• 1854 – Rudolf Virchow

– Endokrinný pankreas

• 1869 – Paul Langerhans

– Virchowov doktorand

– Langerhansove ostrovčeky

• 1874 – Adolf Kussmaul Coma diabeticum

• 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski

– DM po exstirpácii pankreasu

– Pankreas centrálny orgán DM

6Diabetes Mellitus

História

• 1854 – Rudolf Virchow

– Endokrinný pankreas

• 1869 – Paul Langerhans

– Virchowov doktorand

– Langerhansove ostrovčeky

• 1874 – Adolf Kussmaul Coma diabeticum

• 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski

– DM po exstirpácii pankreasu

– Pankreas centrálny orgán DM

7Diabetes Mellitus

História

• Extrakty pankreasu v experimente

• Frederick Banting (30r) – ortopéd

• Charles Best (22r) – študent

• James Collip – biochemik

• John Macleond – šéf

• Isletin

8Diabetes Mellitus

História

9Diabetes Mellitus

História

10Diabetes Mellitus

História

• 1921 – psy

• 1922 – Leonard Thompson (14r)

• 1922 – Lilly and comp. a University of Toronto

• 1923 – Nobelova cena za medicínu

11Diabetes Mellitus

História

•Marjorie

•Leonard Thompson

12Diabetes Mellitus

História

13Diabetes Mellitus

História

• 1944 – inzulínky

• 1959 – 2 typy DM

• 1983 – humánny syntetický inzulín

• 1986 – diabetické pero

• 1993 – DCCT

• 1998 – UKPDS

• 2000 – nové terapeutické možnosti

14Diabetes Mellitus

Level 0

Cell interior

Glucose

InsulinCell

membrane

15Diabetes Mellitus

Level 0

• Definícia a klasifikácia DM

– !!!Skupina chorôb spojených s hyperglykémiou!!!

– !!!Porucha sekrécie a/alebo účinku inzulínu!!!

– Typ 1 (ID DM)

– Typ 2 (NID DM)

– Gestačný DM

– Iné sekundárne typy

– IFG, IGT, MODY, LADA

16

Level 0

Diabetes Mellitus

17Diabetes Mellitus

Level 0

• Patogenéza príznakov DM

– Hyperglykémia glykozúria polyúria

dehydratácia polydipsia

– Hladovanie tkanív úbytok svalového a tukového

tkaniva + strata minerálov a vody chudnutie

napriek zvýšenému príjmu potravy kachexia

– Mobilizácia lipidov hyperlipidémia oxidácia

VKK acetylCoA hyperketonémia ketonúria

18Diabetes Mellitus

Level 0

• Etiopatogenéza DM 1. Typu

– ID DM

– Znížená produkcia inzulínu

– Genetické a epigenetické faktory (50% konkordancia)

– Autoimunitná deštrukcia beta buniek pankreasu

– Protilátky GAD, ICA, INS

– HLA asociácie

19Diabetes Mellitus

20

Patogenéza DM 1. typu

Diabetes Mellitus

21Diabetes Mellitus


Prostredie

Vírusy ?

Genetika

HLA-DR3/DR4

Inzulínový deficit

Deštrukcia ß buniek

DM 1. typu

Autoimúnna inzulitída

22Diabetes Mellitus

Level 0

• Etiopatogenéza DM 2. Typu

– Nie NID DM!!!

– Poruchy inzulínovej senzitivity A! beta buniek

– Genetické a epigenetické faktory (90% konkordancia)

– Rôzne hypotézy – nevyriešená otázka

– Obezita inzulínová rezistencia

hyperinzulinémia down-regulácia receptorov

glukózová toxicita porucha beta buniek

23

DM 2. typu a obezita

Diabetes Mellitus

24

DM 2. typu a obezita

Diabetes Mellitus

25Diabetes Mellitus

26Diabetes Mellitus

27Diabetes Mellitus


Prostredie

Obezita

Genetika

Defekt ß buniek

Vyčerpanie

ß buniekDM 2. typu

Inzulínová rezistencia

Relatívny inzulínový deficit

IDDM

Porušená sekrécia

28


Diabetes Mellitus

29Diabetes Mellitus

Level 0

• Špecifické typy DM

– Maturity Onset Diabetes of the Young

• MODY 1-10 – mutácie HNF, glukokinázy, inzulínu etc.

– Latent Autoimmune Diabetes of the Adults

• LADA (predpoklad asi 5-10% DM 2), typ 1,5

– Maternally inherited diabetes and deafness

• MIDD – mtDNA

– Gestačný DM

• Placentárne hormóny

– Sekundárny a Iatrogénny DM

• Hormóny, imunosupresíva, streptozotocín, aloxan

– Impaired/Increased Fasting Glucose (IFG)

– Impaired Glucose Tolerance (IGT)

30Diabetes Mellitus

Level 0

• Inzulínová rezistencia

– Obezita, DM, „celkové choroby“

– Prereceptorová

• Imunita, metabolizmus, genetika

– Receptorová

• Gén, expresia, transport, degradácia

– Postreceptorová

• Downstream pathways, transport glukózy, enzýmy

glykolýzy

31Diabetes Mellitus

Level 0

• Syndróm inzulínovej rezistencie

– Reavenov metabolický syndróm X

– Centrálna obezita

– DM 2. Typu

– Hyperlipidémia

– Hypertenzia

– Hyperurikémia

– Hyperfibrinogenémia

– Hyperandrogenizmus

32Diabetes Mellitus

33Diabetes Mellitus

Level 0

• Diabetická nefropatia

– Hyperfunkcia glomerulov

– Hyperfiltrácia

– Mezangioproliferatívne zmeny

– Mikroalbuminúria

– Proteinúria

– Hypertenzia

– „Nefrektómia“

34Diabetes Mellitus

Krv Moč Krv Moč Krv Moč

Mikroangiopatia

Nefropatia

Fyziol. Mikroalbuminúria Proteinúria

35Diabetes Mellitus

Level 0

• Akútne a chronické komplikácie DM

– Akútne

1. Hyperglykemická kóma s ketoacidózou (DM 1)

2. Hyperglykemická kóma bez ketoacidózy (DM 2)

3. Hypoglykemická kóma

– Chronické

1. Mikroangiopatia

2. Makroangiopatia

3. Neuropatia

• (nefropatia, infekcie, gingivitída, katarakta...)

36Diabetes Mellitus

Level 0

Závraty

Potenie Iritabilita

Tras rúk

•Hypoglykémia

37Diabetes Mellitus

Level 0

Hypoglykemická kóma Hyperglykemická kóma

s ketoacidózou

Hyperosmolárna kóma

bez ketoacidózy

DM 1 aj 2 DM 1 DM 2

Glukagón, glukóza Inzulín, rehydratácia, K+ Rehydratácia, inzulín, K+

1-3 mmol/l 15-30 mmol/l 30-60 mmol/l

Glykozúria negat. Glykozúria pozit. Glykozúria pozit.

Potenie, tachykardia Kussmaul, ketónový

zápach

Bez ketoacidózy

38Diabetes Mellitus

39Diabetes Mellitus

Take home message 0

• Nie je diabetes ako diabetes...

• DM môže mať lokálnu orgánovú etiológiu, ale

patogenéza postihuje celý organizmus...

• Akékoľvek symptómy sa dajú v patofyziológii

vysvetliť a dať do súvislosti...

40Diabetes Mellitus

Prestávka

41Diabetes Mellitus

Level 1

42Diabetes Mellitus

Level 1

43Diabetes Mellitus

Level 1

• V pečeni inzulín:

– Zvyšuje vychytávanie

glukózy

– Stimuluje syntézu

glykogénu a mastných

kyselín

– Inhibuje tvorbu ketolátok

z tukov

44Diabetes Mellitus

Level 1

• Vo svaloch inzulín:


glukózy a aminokyselín

– Zvyšuje syntézu

glykogénu


proteínov a inhibuje

proteolýzu

45Diabetes Mellitus

Level 1

• V tukovom tkanive inzulín:


glukózy


mastných kyselín

– Inhibuje lipolýzu

46Diabetes Mellitus

Level 1

47Diabetes Mellitus

Level 1

• Kontraregulácia

– Glukagón

– Kortizol

– Adrenalín

– Somatotropín

48Diabetes Mellitus

Level 1

• DM

– Endokrinná alebo metabolická choroba???

– Vírusy a ich úloha v etiopatogenéze DM

• Enterovírusy (Coxsackie B), rotavírusy, rubeola

– Molekulárne mimikry

• Antigény kravského mlieka (kazeín)

• Gliadín

• Infekcie

49Diabetes Mellitus

50Diabetes Mellitus

51Diabetes Mellitus

Symptómy DM

1. POLYDIPSIA

• Zvýšená glykémia zvyšuje

plazmatickú osmolaritu

• Voda vystupuje z buniek pod

osmotickým tlakom, aby

zriedila plazmu

• Intracelulárna dehydratácia

spôsobuje smäd

BLOOD CELLS

BLOOD CELLS

52Diabetes Mellitus

Level 1

2. POLYURIA

• Glukózy v krvi je tak veľa,

že ju oblička nedokáže

reabsorbovať a prechádza

do moča

• Veľké objemy vody sú

exkretované s glukózou,

aby riedila moč

53Diabetes Mellitus

Level 1

3. POLYPHAGIA

• Glukóza nie je dostupná

bunkám pre produkciu

energie

• Zásoby živín sa míňajú

• Pacient je hladný

54Diabetes Mellitus

Level 1

4. STRATA HMOTNOSTI

• Diuréza – strata tekutín

• Rozklad tukov a proteínov

spôsobuje stratu tkanív

55Diabetes Mellitus

Level 1

5. ÚNAVA

• Bunky nedokážu glukózu

využiť pre produkciu

energie

• Noktúria - ospalosť

56Diabetes Mellitus

57Diabetes Mellitus

Orgánové rozdiely vo

vychytávaní glukózy

Control DM 2

Brain

Muscle

Adipose

7

6

5

4

3

2

1

0

Splachnic

58Diabetes Mellitus

59Diabetes Mellitus

-30

-10

10

30

50

70

90

0 15 30 45 60 75 90

TIME (min)

0

50

100

150

200

0 15 30 45 60 75 90

TIME (min)

DGlykémia

(mg

/100m

l)

DInzulinémia

(mU

/L)

orálne

intravenózne

Sekrécia inzulínu

po orálnej a intravenóznej aplikácii glukózy

Inkretíny

60Diabetes Mellitus

GLP-1 & GIP

• Entero-inzulárna os

• “Inkretíny” sú sekretované jejunálnymi a ileálnymi bunkami ako odpoveď na príjem potravy

• Stimulujú sekréciu inzulínu

• Znižujú sekréciu glukagónu

• Spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka

• Zvyšujú sýtosť

• Zlepšujú citlivosť na inzulín

• Zvyšujú množstvo beta buniek a zlepšujú ich funkčnosť

61Diabetes Mellitus

Absorbované živiny

Neurálne signály

Endokrínne signály

GIT PANKREAS

Enteroinzulárna os

62Diabetes Mellitus

Inkretínové liečivá

• Analógy GLP-1

– Exenatide

– Liraglutide

• Inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4)

– Vildagliptin

– Sitagliptin

63

Metabolická chirurgia

Diabetes Mellitus

64


Diabetes Mellitus

65


Diabetes Mellitus

66

Kombinované terapeutiká

Diabetes Mellitus

67Diabetes Mellitus

Inositol-3-phosphate

68Diabetes Mellitus

69

SGLT2 inhibítory

Diabetes Mellitus

70Diabetes Mellitus

71Diabetes Mellitus

72Diabetes Mellitus

73

Heterogenita DM

Diabetes Mellitus

74Diabetes Mellitus

Resistin

75Diabetes Mellitus

Klotho

76Diabetes Mellitus

77Diabetes Mellitus

Level 1

• Patogenéza komplikácií

– Produkcia ketónov

– Sorbitol

– Advanced glycation end products (AGEs)

– Reactive oxygen species (ROS)

78Diabetes Mellitus

Level 1

79Diabetes Mellitus

Level 1

80Diabetes Mellitus

Level 1

• Advanced glycation end products (AGEs)

• Koncové produkty pokročilej neenzymatickej glykácie

81Diabetes Mellitus

Level 1

82

Level 1

Diabetes Mellitus

83

Level 1

Diabetes Mellitus

Mean plasma glucose

A1C (%) mg/dL mmol/L

6 126 7.0

7 154 8.6

8 183 10.2

9 212 11.8

10 240 13.4

11 269 14.9

12 298 16.5

84

Level 1

Diabetes Mellitus

85Diabetes Mellitus

Level 1

• Epidemiológia

– 3-5% celej populácie diagnostikovaní

– Odhad – 10% celkovo

– 50% u osôb > 70r

– Incidencia a prevalencia výrazne stúpa

– 10% DM 1

– 90% DM 2

86Diabetes Mellitus

Level 1

• Diagnostika

– Kritériá

• Fasting glucose >7,0 mmol/l

• Random glucose >11,1 mmol/l + symptómy DM

• HbA1C>6,5%

• oGTT 2h >11,1 mmol/l

– Ďalšia diagnostické parametre

• Glykozúria

• Ketonúria

• C-peptid

87Diabetes Mellitus

Level 1

• Zvýšená glykémia nalačno

• Impaired/Increased fasting glucose (IFG)

– Glykémia nalačno 5,6-6,9 mmol/l

– Inzulínová rezistencia v pečeni – skorá fáza

• Porušené glukózová tolerancia

• Impaired glucose tolerance (IGT)

– oGTT 2h 7,8-11 mmol/l

– 8x zvýšené riziko DM

– Inzulínová rezistencia vo svaloch – neskorá fáza

• Pre-diabetes

88Diabetes Mellitus

Level 1

• Diagnostika

89Diabetes Mellitus

Level 1

• Diagnostika

90Diabetes Mellitus

Take home message 1

• Inzulín je anabolikum

• Oxidačný a karbonylový stres sú súčasťou

patogenézy DM a jeho komplikácií.

• oGTT...

91Diabetes Mellitus

Level 2

• Hulín I: Patofyziológia, 2002

– Zlatoš L, Klimeš I: Diabetes mellitus, 1101-1135

• Hulín I: Patofyziológia, 1998

– Zlatoš L, Klimeš I: Diabetes mellitus, 884-904

• Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M: Princípy internej

medicíny 3, 2001

– Mokáň M, Tošerová E, Vozár J, Hrnčiar J: viaceré

kapitoly, 2152-2210

92Diabetes Mellitus

Genetic

predisposition

Preclinical

state

Normal IGT

Disability

Death

Clinical

disease

NIDDM Disability

Death

Complications

Complications

Primárna Sekundárna Terciárna

prevencia prevencia prevencia

Vývin DM 2

93

Sekundárna prevencia

Diabetes Mellitus

94

Primárna prevencia?

Diabetes Mellitus

95Diabetes Mellitus

96Diabetes Mellitus

97Diabetes Mellitus

Level 3

98Diabetes Mellitus

Level 3

99Diabetes Mellitus

Level 3

• Farmakoterapia

– Inzulín

• Hovädzí, bravčový

• Humánny – biotechnologický

– Perorálne antidiabetiká

• Sulfonylurea – Glibenclamid, tolbutamid (K+ kanály beta buniek)

• Repaglinid - dtto

• Biguanidy – Metformín (glukoneogenéza v pečeni)

• Thiazolidendiony (Insulinsensitizer)

• Inhibítory alpha-glukozidázy – Akarbóza (vstrebávanie sacharózy)

– Antihypertenzíva (ACE inhibítory, beta blokátory)

100Diabetes Mellitus

Level 3

• DCCT

– 1993 Diabetes Control and Complications Trial

– Intenzívna inzulínová terapia

• 60% neuropatia

• 76% retinopatia

• 39% nefropatia

• 53% progresia existujúcich renálnych a očných chorôb


Level 3

• UKPDS

– 1998 UK Prospective Diabetes Study

• Antihypertenzívna terapia pri DM 2

• Význam krvného tlaku na mortalitu

• Intenzívne dodržovanie normoglykémie

• 1% HbA1C 25% mortalita


Level 3


Level 3

• Génová terapia

– Ex vivo

• Transformácia kmeňových buniek

– Embryonálne blastocyty

– Dediferencované pluripotentné bunky

– In vivo

• Naked DNA – inzulín, GLP-1 etc.

• Vírusové vektory

• Transformované baktérie


Level 3

diabetes mellitus - fmed.uniba.sk · diabetes mellitus 29 level 0 •Špecifické typy dm...

Documents