Diagnose und Therapie thromboembolischer Krankheiten

Prof. Dr. med. B. Amann-VestiKlinik für Angiologie

ThromboembolieEpidemiologie

Jährliche Inzidenz

1 : 1000

Silverstein, M. D. et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593.

CH: 7300/ Jahr

Beziehung TVT-LE

• Bei Diagnose TVT haben >50 % eine LE

• Unbehandelte TVT führt bei >75 % zu LE

• Bei symptomatischer LE haben ca. 50 % prox. TVT

Tödliche Lungenembolie bei TVT

• Ohne Antikoagulation 10 – 30 %*• Mit Antikoagulation 0.2 – 0.6 %**

1/3 sterben innert einer Stunde1/3 sterben innert eines Tages

* Bauer 1945, Zilliacus 1946 ** Douketis 1998

1/3 sterben innert eines Tages1/3 sterben innert einer Woche

In USA: 100‘000-200‘000 sterben an LE pro Jahr

In Deutschland: ca 30‘000 sterben an LE pro Jahr

ThromboembolieAlter: wichtigster Risikofaktor

Silverstein, M. D. et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593.

ÄÄtiologie der Venenthrombosetiologie der Venenthrombose

2626 –– 47% der Thrombosen 47% der Thrombosen sind idiopathischsind idiopathischsind idiopathischsind idiopathisch

Circulation. 2003;107(suppl I):I-4 –I-8.The epidemiology of venous thromboembolism

Venenthrombose: DiagnostikVenenthrombose: Diagnostik••Klinisch:Klinisch: Schwellung, Schmerz, Spannungsgefühl, verstärkte Venenzeichnung

••Well‘s ScoreWell‘s Score (Wells at al;Lancet,1995)1 : aktives Malignom1 : Immobilisation1 :Bettlägrigkeit, OP innert letzten 4

Wochen1 : Schwellung ganzes Bein1: US-Schwellung (Differenz > 3cm)g ( )1 : eindrückbares Oedem1 :pos Familienanamnese1: Schmerzen entlang der tiefen Venen

Minus 2 Punkte: alternative Diagnose wahrscheinlicher als TVT

<1 kleine 31 kleine 3--10%, 110%, 1--2 mittlere 172 mittlere 17--33%, 33%, >3 hohe Wahrscheinlichkeit 75>3 hohe Wahrscheinlichkeit 75--85%85%

••Apparativ: Apparativ: Duplex-Sonographie, Phlebographie, MRI (V.cava, Becken), CT

••Labor:Labor: D-Dimere (Ausschlussdiagnostik)

Wells ScoreWells Score

Lancet 1997

Lancet 1995

NEJM 2003

Konsequenz der klinischen Voruntersuchung

„low probability“billigen Ausschlusstest anschliessen

(D Dimer)(D-Dimer)

„high probability“Bildgebung nach Klinik

(Duplex bei Vd a TVT, CT bei Vd a LE)

D-Dimere

• Fibrinspaltprodukte, zeigen Aktivierung des Gerinnungssystems an

• Bei TVT / LE erhöht, d.h. sehr sensitiv• Auch bei anderen Krankheitsbildern erhöht, d.h.

nicht spezifisch

Normale Werte schliessen TE „weitgehend“ aus

Nachweis TEBildgebende Diagnostik ist unerlässlich:

• bei hohem klinischem Verdacht• bei positivem D Dimer Test• bei positivem D-Dimer Test

• vor jeder Einleitung einer TherapieüEine längerdauernde Antikoagulation

ohne Bildgebung ist ein Kunstfehler!

Verdacht Thromboembolie

Vorgehen bei Verdacht auf Vorgehen bei Verdacht auf venöse Thromboembolievenöse Thromboembolie

Mittel/hoch

gering

D-Dimer

thorakale Symptome positiv negativ

Duplexthorakale

Bildgebung DD

Beinsymptome

Venenthrombose: DiagnostikVenenthrombose: DiagnostikDuplexsonographie:Duplexsonographie:

Thrombose der V.femoralis comThrombose der V.femoralis com..

Thrombus

Venenthrombose: DiagnostikVenenthrombose: DiagnostikPhlebographiePhlebographie

Sensitivität Spezifität

Duplexsonographie vs Phlebographie

Proximale Venen 100 % 98 %

US-Venen 91 % 96 %

Total 854 Beine 98 % 95 %

Elias et al. Inter Angio, 1987:6;175

Stellenwert der Computertomographie in der Diagnose der LE

• Rasche Fortschritte in den letzten Jahren• Hochzeilige Spiral-CT vs Pulmonalis-

Angiographie:S iti ität S ifität d di ti h– Sensitivität, Spezifität und diagnostischeGenauigkeit von aktuell 100%, 89% und 91 %

• Hochzeilige CT‘s können auch subsegmentale LE‘s darstellen

• Szintigraphie wird nur noch in Ausnahme-fällen gebraucht

Therapie der tiefen Venenthrombose

Ziel der Therapie• Verhinderung von akuten Komplikationen:akuten Komplikationen:

– Lungenembolie– Ausbreitung der Thromboseg

• Beschwerden reduzieren

• Verhinderung von Spätfolgen:Spätfolgen:– Rezidiv vermeiden– postthrombotisches Syndrom („offenes Bein“)– pulmonale Hypertonie

Therapie der tiefen Venenthrombose

Überwiegend ambulant

AntikoagulationAntikoagulation

KompressionstherapieKompressionstherapie

„Basistherapie“ bei TVT

• Sitzen und Stehen vermeiden• Gehen oder Beine hochlagerng• Kompression (Binde, Strumpf Kl II)• Stuhlregulation• Patienteninformation

Therapie der tiefen VenenthromboseAntikoagulationAntikoagulation

Sofortiger Beginn mit LMWH (in therapeutischer Dosis) zB Fragmin® s.c. (1 x 200E/kgKG/24h)Gleichzeitig Beginn mit Vit. K Antagonisten (Marcoumar®, Sintrom®), LMWH stopp, wenn INR an 2 Tagen im therapeutischen Bereich (2.0-3.0)

KompressionstherapieKompressionstherapieBis zur Abschwellung mit Kurzzugbinden (bei bettlägrigen Pat. mit Langzugbinden)danach Anpassung von Kompressionsstrümpfen der Klasse IIKompressionsstrümpfen der Klasse IIBeckenvenenthrombosen: Strumpfhosen oder OS-Strümpfesonst genügen US-StrümpfeDauer: mindestens für 2 JahreDauer: mindestens für 2 JahreKK bezahlen 2 Paar pro Jahr

NMH ambulant vs. UFH stationär

TE-Rezidiv Schwere Blutung Mortalität

UFH 6.7 % 1.2 % 6.7 %

NMH 5.3 % 2.0 % 4.4 %

Ausschlussgründe für ambulante Behandlung• Chirurgischer Eingriff während der letzten zwei Wochen• Thrombozyten <50‘000• Cerebrovaskulärer Insult während der letzten sechs

Wochen• Anamnestisch Heparin-induzierte Thrombozytopenie• „Nicht-einstellbare“ Hypertonie• Hämoglobin unter 7g/lg g• GI-Blutung in den letzten 4 Wochen• Symptomatische Lungenembolie• Limitierte kardiopulmonale Reserve• Klinisch dringender Verdacht auf maligne Erkrankung• Haemodialyse• Klinisch ausgedehnter Befund mit Invalidisierung des

Patienten• Fehlende Möglichkeiten einer adäquaten häuslichen

Pflege…. Non-Compliance …Alter

Mobilisation oder Immobilisation bei TVT ?

• Schwellung und Beinschmerzen nehmen bei mobilisierten Patienten rascher ab, Thrombusausdehnung tendenziell weniger in der mobilisierten GruppeppPartsch et al, J Vasc Surg 2000

• Szintigraphisch nachweisbare Lungenembolien sind 4 Tage nach Diagnose bei Mobilisation (14.4%) nicht häufiger als bei Immobilisation (10.0 %, p = 0.44)(baseline: 53.0% vs 44.9%)Aschwanden et al,Thromb Haemost 2001

Postthrombotisches Syndrom und Kompressionstherapie

(Brandjes et al., Lancet 1997)

• „About 60% of patients with a first episode of proximal deep-vein thrombosis develop post-thrombotic syndrome within 2 years. A sized-to-fit compression stocking reduced this rate by about 50%. „

TherapieKatheter-Lyse mittels Urokinase

Tag 1 16.00h Tag 2, 13.00h Tag 3, 9.00h

S.L., w.23j.

TherapieKatheter-Lyse mittels Urokinase

• ACCP Guidelines 2008„nur bei Phlegmasia coerulea dolens“ (1A)

Tag 1 16.00h Tag 2, 13.00h Tag 3, 9.00h

S.L., w.23j.

• Empfehlung der CH-Expertengruppe 2005:„Jüngeren Patienten mit akuter iliofemoraler TVT

können mit lokaler Lyse kombiniert mit Thrombektomie behandelt werden“ (2C)

CaVenT Study„Catheter-directed venous thrombolysis in acute

iliofemoral thrombosis“

- Multizenterstudie in Norwegen seit 2006- 200 pts, erste iliofemorale TVT, Symptome <21d

Konventionelle Th (AK 6 Mt+ Strumpf) vs

CDVT + konventionelle Th

BeckenvenenthromboseLinks > rechts: 75% vs 25%

• Venenkompression an der Iliacalgefässkreuzung (Cockett-Syndrom, May Thurner Syndrom)

– rechte A. iliaca com. überkreuzt die linke V. iliaca com. und komprimiert sie. (Cockett et al 1965, 35 Pat mi TVT)

• Beckenvenensporn:Beckenvenensporn:– bei ca 20% der Erwachsenen– septumartige Verdickung an der

Iliacalgefässüberkreuzung– prädisponiert zu TVT (May et al 1956)

Dauer der B h dl ?Behandlung?

TE-Rezidivrate• Unter AK 0.7 %• Nach Absetzen der AK (erstes Jahr) 5-10 %• Weiterer Verlauf 1 – 2 %

Buller H.R. N Engl J Med 2003; 347:702-3

Blutungskomplikationenunter oraler AK

Nehmen zu mit:• Intensität der AKIntensität der AK• Dauer der AK• Alter des Patienten• Grad der Atherosklerose

Häufigkeit von Blutungen

• Grössere Blutung: 1 Episode / 100 Pat.jahrej

• Kleinere, aber klinische relevante Blutung 4-5 Episoden / 100 Patientenjahre

Buller H.R. N Engl J Med 2003; 347:702-3

Dauer der AntikoagulationTVT, reversibler Risikofaktor: 3 MonateChirurgie, Immobilisation, Hospitalisation

Erste idiopathische TVT: 6 Monate – …ev länger bei high risk“ev.länger bei „high risk

Erste Rezidiv-TVT: 1-2 Jahre -….länger

Permanenter Risikofaktor: „länger“,lebenslangMalignom, ev. Thrombophilie

Idiopathische TVT: 6 Monate-ev.länger bei „high risk“

n = 646!

(August 26, 2008 !)

Erhöhtes D-dimer 1 Monat nach Stopp AK

• Gruppe der Pat. Mit D-dimer-Erhöhung war deutlich älter

• Bei alten Pat. D-dimer erhöht

• Zudem: Alltagstauglich?ü D-dimer oft unspezifisch

erhöhtü „Studiensituation“ nicht

annährend zu simulierenü Evtl. negatives D-dimer

verwendbar?

Palareti et al. NEJM 2006

Dauer der AK bei 2. TE-Episode

6 Monate UnbeschränktRR P

N = 11 N = 116RR P

TVT-Rezidiv 20.7 % 2.6 %8.0

(2.5 – 25.9)<0.001

Tod 14.4 % 8.6 %1.7

(0.8 – 3.5)0.21

Schwere Blutung 2.7 % 8.6 %

0.3(0.1 – 1.1)

0.084

Schulman S. et al., N Engl J Med, 336; 393. 1997

Antikoagulation bei TVT und MalignomCLOT-Studie (Fragmin vs OAK für 6 Monate)

• LMWH besser als OAK bezüglich Rezidiv-TVT• Blutungskomplikationen in beiden Gruppen gleich• Mortalität?? (mehr Daten nötig)Mortalität?? (mehr Daten nötig)• ACCP Guidelines: Empfehlung für LMWH

• Kosten, Gesamtsituation des Pat…..

Praktische Tips• Nie behandeln ohne eindeutige Diagnose!• Bettruhe (relativ) nur solange Pat. nicht genügend

antithrombotisch behandelt, falls Symptome über 7 Tage Verzicht

• NMH bis INR 2 Tage im therapeutischen Bereich• Nie ohne Heparin Marcoumar initiieren!Nie ohne Heparin Marcoumar initiieren!• Im Zweifel hospitalisieren• Je ausgedehnter und unklarer – desto eher

Hospitalisation• Dauer der OAK im Allgemeinen 6 Monate• „Dauer-AK“ nach 1. Rezidiv falls keine hohe

Blutungs-Gefahr• Kompressionsstrümpfe nicht vergessen

Stellenwert der Thrombophilieabklärung: Wann und bei wem?

Stellenwert der Thrombophilieabklärung

2 Fälle und 4 Fragen:

É Gretchenfrage: Berechtigung der Thrombophiliebaklärung?

É Fall 1

ÉWen abklären?

ÉWas abklären?

É Fall 2

É Risiko/Nutzen und andere Abwägungen

É Diskussion

1. Gretchenfrage: Berechtigung?

Wer unter Ihnen denkt, dass man alle Pt mit einer ersten idiopatischen VTE

lebenslang antikoagulieren sollte?

Unter der Bedingung, dass es Situationen gibt, unter denen man nach stattgehabter VTE eine therapeutische Antikoagulation absetzen kann, macht es Sinn, überhaupt Thrombophilieabklärungen zu erwägen.

n = 646!

(August 26, 2008 !)

Fall 1 : 15Fall 1 : 15--jährig R.D., mjährig R.D., m

JL:

- Seit rund 10 Tagen Leistenschmerzen links

- Durch HA behandelt als muskuloskelettale Sz

- Wegen persistierenden Sznach 5 Tagen NF Spital-> Pädiater: Koprostase

- Nach weiteren 2 Tagen NF Schwellung des linken Beins und weiterhin Sz

49cm 57cm

Fall 1 : 15-jährig R.D., m

Anamnese:

- Sportlich (Basketball), keine Vorerkrankungen bekannt- 1 Tag auf dem Sofa geschlafen, sonst keine Immobilisation- Im Internat, angehender Koch-Lehrling

- Familienanamnese bland bezgl. Thrombo-Embolien- Keine Medikamente, Drogen, Nikotin- Keine längere Reisen, keine Traumata- Keine OP, Gips- Keine Adipositas

Fall 1 : 15-jährig R.D., m Fall 1 : 15-jährig R.D., m

Vor Lyse nach 24h Lyse

Total 70h, 6 Mio.E Urokinase

Fall 1 : 15-jährig R.D., m

Verlauf:

- Schwellung vollständig regredient, Patient beschwerdefrei

- Kontroll-Duplex nach Lyse:p yoffene venöse Strombahn iliaco-femoro-popliteal mit atem- und kardial-moduliertem Flussmuster

- Beginn mit OAK überlappend mit Fragmin

- Kompression Klasse II

- Gerinnungsabklärung??

49cm 49cm

Fall 1 : 15-jährig R.D ., m Fall 1 : 15-jährig R.D., m

Gerinnungsabklärung:

- Homozygote Faktor V-Leidenmutation

- Anti-Cardiolipin neg.Anti-Beta-2-GPI neg.

Faktor V Leiden Mutation= APC-Resistenz:

- Prävalenz heterozygot 5%homozygot 0.02%g yg

- Risiko für TVT erhöhtheterozygot 6-8xhomozygot 80x

- Rezidiv-Risiko bei Homozygotie klar erhöht

- Antiphospholipid-AK-Syndrom kann Ursache einer erworben. APC-Resistenz sein

2. Wen abklären? 2. Wen abklären?Patientenselektion am USZ:

É idiopatische Thrombose

É junge Patienten <40-50 Jahre

É rezidivierende Thrombosen

É Thromboseneigung in der Familie

É atypische Lokalisation (Zerebral V., Mesenterial V., Milz V.,Pfortader, Leber V.; im Ggs zu Beinvenen, Becken V.)

É rez Aborte + Thrombosen (Antiphospholipid AK Sy)

É Heparin + Thrombosen/Thrombopenie (HIT)

3. Was abklären? 3. Was abklären?

Thrombophilie (ieS) Untersuchung am USZ

É Kleiner Gerinnungssatatus(Qk, PTT, Fibrinogen, TZ, D-Dimer)

É Antithrombin Mangel (venös)

É Protein C Mangel (venös)

É Protein S Mangel (venös)

É aPC Resistenz: Faktor V Leiden (venös)

É Prothrombin Mutation G20210A (venös)

É Lupus Antikoagulans/APS-AK (venös + arteriell)

É Heparin-induzierte Thrombopenie (venös + arteriell)

Lungenembolie–Frau starb nach Langstreckenflug

JOHANNESBURG – Wieder ist eine Passagierin am sogenannten Touristenklasse-Syndrom gestorben.

Die 41-jährige brach nach einem Interkontinentalflug der South African Ai SAA J h b h A l i d USA f dAirways SAA von Johannesburg nach Atlanta in den USA auf demFlughafen zusammen und war sofort tot. Die Autopsie betästigte ein Lungenembolie in Folge des Langstreckenflugs als Todesursache, berichtet die südafrikanische Zeitung «The Citizen». Die SAA streitet jede Schuld am Tod der Frau ab.

Artikel vom 1. März 2002

Definition „ReiseDefinition „Reise--Thrombose“Thrombose“

Venenthrombose mit oder ohne L b li di äh d dLungenembolie, die während derReise oder innerhalb 4 Wochen

nach der Reise auftritt

40-jähriger MannTVT nach 8-stündiger Flugreise

• Bisher immer gesund

• Therapie?

• Gerinnungsabklärung?

• …und wenn es eine Frau wäre?....

Häufigkeit der ReiseHäufigkeit der Reise--ThromboseThrombose• Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for

venous thromboembolic disease: a case-control study. Chest 1999; 115: 440-44.

• Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20.

• Kraaijenhagen RA, Haverkamp D, Koopman MMW, et al. Travel and risk of venous thrombosis. Lancet 2000; 356: 1492-93.

• Zusammenfassend: 3 Studien mit 3 sehr unterschiedlichen Resultaten:– 6-24 Thrombosen/ 100‘000 Reisende– 0.5-4.8 Lungenembolien/1 Million

Reisende(Analyse über 7 Jahre Flughafen Paris)

ACCP Guidelines 2008• Long-Distance Travel

• For travelers who are taking flights > 8 h, we recommend the following general measures: avoidance of constrictive clothing around the lower extremities or waist, maintenance of adequate hydration, and frequent calf muscle contraction (Grade 1C).

• For long-distance travelers with additional risk factors for VTE, we recommend the general measures listed above. If active thromboprophylaxis is considered because of a perceived high risk of VTE, we suggest the use of properly fitted, below-knee GCS, providing 15 to 30 mm Hg of pressure at the ankle(Grade 2C), or a single prophylactic dose of LMWH injected prior to departure (Grade 2C).

• For long-distance travelers, we recommend against the use of aspirin for VTE prevention (Grade 1B).

Frequency and prevention of symptomless deepFrequency and prevention of symptomless deep--vein thrombosis in longvein thrombosis in long--haul flights: A Randomised Trial (haul flights: A Randomised Trial (Lancet, 2001)

class-I (20¯30 mm Hg) below-knee elastic

compression stockings

12 Patients had a DVT No DVT, 4 STP

4. Risiko/Nutzen?Situation am USZ:É Preis 800-1000 CHF!

Pt mit 1 VTE nach Absetzen Antikoagulation:É Inzidenz tödliche LE: 0.5% / Jahr

(Douketis; Ann Intern Med 2007; 147:766-774; n=2052)(Douketis; Ann Intern Med 2007; 147:766-774; n=2052)

Langzeit Antikoagulation:É Studien (ACCP 8: Chest 2008; 133: 257S):

letale Blutungen 0.4-0.5% / Jahr,major Blutungen 1-5% / Jahr

É CH Patienten-gesteuerte OAK (Wuillemin SMW 2007; 137:252) letale Blutungen bislang keinemajor Blutungen 0.6% / Jahr (0.3-1.3)

4. Andere Abwägungen?

Kosten/Nutzen Analysen:É Generelles Screening wäre nicht kosteneffizientÉ Screening aller Frauen vor Pille wäre ebenfalls nicht

kosteneffizientÉ Screening aller Frauen vor HRT ???

(Wu Curr Op Hematol 2007; 14:500)

KVG:É Pflichtleistung nur bei stattgehabter VTE (SS Komplikation)

Genlex (4/2007):É Informations- und Dokumentationspflicht des verordnenden

Arztes (F V Leiden, Prothrombin Mutation)É Informationsblätter und Einverständniserklärungen des

Gerinnungslabors USZ

Patientenpräferenz !!!

Stellenwert der Thrombophilieabklärung

Zusammenfassung

É Tests:Evidenz-basiert (hohes relatives und absolutes Risiko)

É Abklärunsgindikationen (restriktiv stellen)iVTE rezVTE junge Pt mit VTE atypische LokalisationeniVTE, rezVTE, junge Pt mit VTE, atypische Lokalisationen

É Therapeutische Konsequenzen (Risiko/Nutzen Anaylse)

É Patientenpräferenz

É Gesetzlicher HintergrundPropositi: gedeckt KVGFamilienabklärung: nicht gedecktGenLex

É Kosten/Nutzen Analyse

ACCP Guidelines 2008• Risk of Pregnancy-Related VTE in Women With Thrombophilia

For pregnant patients with thrombophilia but no prior VTE, we recommend that physicians do not use routine pharmacologic antepartum prophylaxis but instead perform an individualized risk assessment (Grade 1C).

P ti f P R l t d VTE i W With Th b hili• Prevention of Pregnancy-Related VTE in Women With Thrombophilia

For pregnant women with no history of VTE but antithrombin deficiency, we suggest antepartum and postpartum prophylaxis(Grade 2C). For all other pregnant women with thrombophilia and no prior VTE, we suggest antepartum clinical surveillance or prophylactic LMWH or UFH, plus postpartum anticoagulants (Grade 2C).

?????

2. Warum abklären?

Prospektivität

É derzeit nachgewiesenes erhöhtes Rezidivrisikoangeborene RF RR

- Protein C Mangel 1 7Protein C Mangel 1.7- Protein S Mangel 1.7- Antithrombin Mangel 1.7

erworbene RF- erhöhtes Fibrinogen (>4.1g/dl) 1.8- erhöhte D Dimere 2.0- Restthrombus im US nach AK ?

*Cushman, ASH educational booklet 2005; 452-7.

Risikofaktoren

Physicians Health Study: Faktor V Leiden

42/704= 6%

23/374= 6.1%

9/209= 4.3%

14/121= 12%

AR- FVL: 88/1408 = 6.25%- VTE: 121/14916=0.8

RR º2* *Adjusted RR- FVL/VTE: 2.7

Ridker PM et al. NEJM 1995; 332:912

N= 14916Follow up: 8.6 Jahre704 mit CVE704 Kontrollen

2. Warum abklären?

Risiko

É absolutes RisikoInzidenz: Zahl/100 000 und JahrPrävalenz: Zahl/100 000 (oder auch %)( )

É relatives RisikoRisikofaktor: Zustand, der in einem statistisch definierbaren Mass (RR>2) mit einem “outcome” assoziiert ist

É RezidivrisikoWahrscheinlichkeit eines zukünftigen VTE

LMWH/andere in der CHClexane® (Enoxaparin) 2000/4000IE AntiFXaFragmin® (Dalteparin) 2500/5000IE AntiFXaFraxiforte® (Nadroparin)

1900/2850/3800IEAntiFXaF i i ® (N d i ) 2850/3800/5700IE A tiFXFraxiparine ® (Nadroparin) 2850/3800/5700IE AntiFXaSandoparine® (Certoparin) 3000 IE AntiFXa (Prophylaxe)

Arixtra® (Fondaparinux) 2.5 mg (30.-sFr pro Tag)Rivaroxaban (oraler AntiFXa) Studien

Exanta® (Ximelagatran, oraler Thrombininhibitor) zurückgezogen (hepatotoxisch)

Antikoagulation bei TVT und Malignom

CLOT-Studie (Fragmin vs OAK für 6 Monate)Daltepari

n(Fragmin®)N = 336

Orale Antikoagulanti

onN = 336

p Wert*

Rezidive total 27 53 0 002Rezidive total 27 53 0.002TVT 14 37

nicht-fatale LE 8 9

fatale LE 5 7

GrosseBlutungen 19 (6) 12(4) 0.27