settembre Vol. 6, n° 3

Clinica di Endocrinologia Università Politecnica delle Marche Polo Ospedaliero-Universitario di Ancona

Corrispondenza:Dott. Giorgio ArnaldiOspedale Regionale di Torrette,Clinica di EndocrinologiaVia Conca 7160010 Torrette (AN)E-mail: g.arnaldi@ao-umbertoprimo.marche.it

©2005, Editrice Kurtis

Diagnosi della sindrome di Cushing

ConsensusGiorgio Arnaldi, Tatiana Mancini, Marco Boscaro

137

Nel mese di ottobre del 2002 siè tenuto a Portonovo (Ancona)

un Workshop dedicato alla diagno-si e alle complicanze della sindro-me di Cushing. Da questo incon-tro, che ha riunito molti espertinazionali ed internazionali delsettore, è emerso un documento diConsensus pubblicato nel dicembre2003 sul Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism. In

Le forme ACTH-indipendentisono dovute a tumori primitivi delcorticosurrene (80% adenomi e 20%carcinomi) e ad iperplasia micro omacronodulare del surrene.

Riconoscere una sindrome diCushing quando il paziente presen-ta un quadro clinico classico non èdifficile e molto spesso il laborato-rio serve solo per confermare ilnostro sospetto. Difficile è, invece,riconoscere un ipercortisolismonelle sue fasi iniziali o quando simanifesta con una sintomatologiaincompleta. Infatti, le caratteristi-che cliniche dei pazienti possonoriflettere non solo l’entità e ladurata dell’ipercortisolismo, maanche la sensibilità individuale alcortisolo e agli altri steroidi pro-dotti in eccesso.

Il quadro clinico dell’ipercortiso-lismo è in gran parte comune adaltri quadri morbosi (obesità, iper-tensione, diabete, sindrome meta-bolica, alterazioni mestruali, osteo-porosi etc.) e spesso la diagnosi diipercorticismo segue di molti annila comparsa dei sintomi e segnicaratteristici.

Il quadro clinico può essere ulte-riormente complicato dalla possibi-lità di forme cicliche che, più fre-quentemente, sono di origine ipofi-saria, ma possono anche essere diorigine ectopica o surrenalica. Inqueste condizioni, le variazioni dicortisolo si accompagnano ad alte-razioni cicliche del quadro clinicocon aumento ponderale, ritenzioneidrica, ipertensione arteriosa, etc.

L’ipercortisolismo è intermittentee si alterna a fasi di completaremissione; la durata delle diversefasi è imprevedibile e può variareda qualche giorno a mesi o anni.Solo un’attenta anamnesi e la racco-mandazione di controllare il corti-solo in varie occasioni soprattuttoin coincidenza della ripresa sinto-matologica possono svelare questacondizione che, nei periodi di inat-tività, mostra normali sia il cortiso-lo che i vari test dinamici.

questo articolo, verranno ripresialcuni aspetti relativi al percorsodiagnostico di questa relativamen-te rara ma severa malattia.

INTRODUZIONE

A parte le forme iatrogene, secon-darie alla somministrazione di glu-cocorticoidi o di ACTH, la sindro-me di Cushing comprende tutte lecondizioni cliniche dovute ad uneccesso cronico di glucocorticoidi eviene distinta in ACTH-dipendente(70-80%) ed ACTH-indipendente(20-30%) (Tabella 1).

La prima comprende la sindromedi Cushing di origine ipofisariadovuta a microadenomi ACTH-secernenti o, più raramente, amacroadenomi. Tra le formeACTH-dipendenti vanno, inoltre,ricordate quelle da secrezione ecto-pica di ACTH o, più raramente, difattore di rilascio della corticotro-pina (CRF).

GIORGIO ARNALDI ET AL.

SOSPETTO DIAGNOSTICO

La diagnosi di ipercortisolismodeve sempre iniziare con una detta-gliata anamnesi ed un accuratoesame obiettivo (utile il confrontocon precedenti fotografie) al fine diescludere un eventuale ipercortisoli-smo esogeno (attenzione a formula-zioni topiche o da inalazione) e adidentificare le caratteristiche clini-che più tipiche.

Il paziente presenta solitamenteun’obesità che interessa soprattuttoil tronco e la base posteriore delcollo (dorso di bufalo), facies pletori-ca e a “luna piena”, arti solitamentemagri, con segni di atrofia muscola-re nelle forme più avanzate dimalattia. La cute è sottile e fragilecon chiazze ecchimotiche frequentisoprattutto agli arti o nelle zone piùesposte a traumi. Nella parte infe-riore dell’addome, ma anche nelle

cosce e braccia, sono presenti lecaratteristiche striae rubrae.

Molto frequente è l’ipertensionearteriosa che associata ad obesitàviscerale, insulino-resistenza (intol-leranza glucidica e diabete mellito),dislipidemia e stato protromboticodelinea una sindrome metabolica econtribuisce alle complicanze car-diovascolari che sono tra le più fre-quenti cause di morbilità e morta-lità di questa patologia.

Molti pazienti presentano turbepsichiche di vario tipo per la mag-gior parte (50-80% dei pazienti)con caratteristiche da depressionemaggiore; in alcuni casi tali distur-bi possono essere il sintomo diesordio della malattia e correlanocon la severità della stessa.Possono, inoltre, essere presentianche altri disturbi psichiatrici(irritabilità, ansia, labilità emotiva,tendenza al suicidio). Anche le

funzioni cognitive possono esserecompromesse con importanti deficitdella memoria.

Anche l’osteoporosi colpisce moltipazienti, anche giovani, che possonomanifestare fratture spontanee.Nella maggior parte delle donne sihanno alterazioni del ciclo mestrualeche evolvono fino all’amenorrea eall’irsutismo. L’arresto di crescitastaturale, infine, potrebbe essere l’u-nico segno di una sindrome diCushing nei bambini.

Anche se la sindrome di Cushingè una patologia relativamente rara,molte delle sue caratteristiche cli-niche (obesità addominale, iperten-sione arteriosa, diabete mellito,alterazioni mestruali, depressione,osteoporosi) sono di frequenteriscontro clinico nella popolazionegenerale. L’approfondimento dia-gnostico di laboratorio sarà quindimotivato dall’entità del sospettoclinico. Inoltre, particolare atten-zione andrà riservata ai pazienti conincidentaloma surrenalico perescludere la presenza di un ipercor-tisolismo subclinico, seppure nonsia stata dimostrata un’evoluzionedi questa condizione verso un iper-cortisolismo manifesto.

Nel sospetto di una sindrome diCushing, la valutazione diagnosticapuò essere divisa in due fasi (Figura1). La prima fase necessaria perdimostrare l’ipercortisolismo siavvale di valutazioni ormonali diprimo e secondo livello. È giustoricordare, però, che nei casi dove ilsospetto clinico è molto forte e lavalutazione ormonale è risultata nor-male, questa andrà ripetuta in unsuccessivo momento. L’iter diagno-stico può richiedere giorni e moltapazienza e collaborazione da partedel paziente.

Solo dopo la dimostrazione di unipercortisolismo si procederà allafase della diagnosi differenziale peridentificare l’eziologia della sin-drome di Cushing. In tutti i casi,la valutazione ormonale dovrebbesempre precedere quella radiologi-

138

TABELLA 1

ACTH-dipendente

• Malattia di Cushing (ipofisaria)a. Microadenoma ipofisario secernente ACTHb. Macroadenoma ipofisario secernente ACTHc. Iperplasia cellule adrenocorticotrope (?)

• Produzione ectopica di ACTH (e/o CRH raramente)a. Carcinoidi polmone, timo, pancreasb. Carcinoma a piccole cellule del polmonec. Carcinoma midollare della tiroided. Feocromocitomae. Altri tumori

ACTH-indipendente

a. Adenoma del corticosurreneb. Carcinoma del corticosurrene c. Iperplasia bilaterale micronodulare pigmentata (Carney)d. Iperplasia macronodulare ACTH-indipendente

Espressione aberrante di recettori (p.e. GIP, β-adrenergici, LH, vasopressina, etc.)

Iatrogena

a. Somministrazione (orale, parenterale, inalata, topica) di glucocorticoidib. Somministrazione esogena di ACTH

Tabella 1 – Patogenesi della sindrome di Cushing.

ca, dal momento che spesso la riso-nanza magnetica nucleare (RMN)ipofisaria è normale anche inpazienti con malattia di Cushing e,viceversa, elevato è il numero dipazienti con incidentaloma ipofisa-rio e/o surrenalico.

DIAGNOSI DI IPERCORTISOLISMO:TEST ORMONALI DI PRIMO LIVELLO

CORTISOLO LIBERO URINARIOLa determinazione del cortisolo

libero urinario (CLU), indice delcortisolo circolante non legato alleproteine e biologicamente attivo, èuno dei test principali per la dia-gnosi di ipercortisolismo, ma èmeno affidabile per identificare leforme di ipercortisolismo subclinico.

Questo test ha lo svantaggio dellaraccolta urinaria per 24 ore (la creati-nina urinaria dovrebbe essere misu-rata per verificare una adeguata rac-

colta), di una specificità non ottima-le ed una variabilità tra i valori dinormalità nei differenti laboratori.Inoltre, in caso di insufficienza rena-le, riducendosi l’escrezione urinariadi cortisolo, elevati valori di CLUpossono risultare falsamente normali.

Per contro, elevati volumi di urinepossono ridurre la quota di cortisoloriassorbito, determinando così unaumento del cortisolo urinario. Tuttigli stati di pseudoCushing, per dipiù, nei quali vi è un’attivazione del-l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene inassenza però di una vera e propriasindrome di Cushing, possono asso-ciarsi a CLU elevato. LopseudoCushing comprende un insie-me eterogeneo di condizioni clinichefisiologiche (gravidanza) e patologi-che (depressione ed altri problemipsichiatrici, obesità severa, alcolismoetc.) la cui identificazione tuttavianon sempre è agevole. Specialmentein queste condizioni, la determina-zione del CLU con metodo radioim-

munologico od immunometricotende a sovrastimare l’escrezione dicortisolo per l’interferenza di alcunimetaboliti. Questo problema è statorisolto con il recente utilizzo deisistemi di cromatografia liquida adalta pressione (HPLC) o di gas cro-matografia di massa che consentonodi distinguere con grande precisioneil cortisolo dai suoi metaboliti e daaltri glucocorticoidi di sintesi.Queste tecniche sono molto specifi-che, tuttavia non sono ancora moltodiffuse ed hanno un costo superiore.

Per l’estrema variabilità dell’escre-zione urinaria di cortisolo, in caso dievidente sospetto clinico si racco-mandano tre successive determina-zioni di CLU. Valori di CLU supe-riori a quattro volte il limite massi-mo di normalità (differente a secon-da del metodo usato) possono essereconsiderati diagnostici per la sindro-me di Cushing dal momento chemolto raramente si riscontrano nellecondizioni di pseudoCushing.

SOPPRESSIONE CON DESAMETAZONE ABASSE DOSI (DST 1 mg)

Rappresenta un ottimo e semplicetest di screening. Il test prevede l’uti-lizzo del DST, glucocorticoide disintesi, che può inibire la secrezionedi ACTH senza interferire con lasuccessiva misurazione del cortisolo.

Il test rapido di soppressione not-turna ad 1mg consiste nella deter-minazione del cortisolo plasmaticotra le ore 8 e le ore 9 del mattino, adigiuno, dopo aver assunto la seraprecedente 1 mg di DST per os tra leore 23 e le ore 24. Una concentra-zione di cortisolo inferiore a 1,8mcg/dl esclude la presenza di unasindrome di Cushing anche se,molto recentemente, sono statemostrate rare eccezioni. L’impiego diquesto nuovo limite migliora la sen-sibilità di questo test diagnostico;infatti, il tradizionale valore di 5mgc/dl si è dimostrato insufficientenella diagnosi degli ipercortisolismidi lieve entità e subclinici.

139

Diagnosi di sindrome di Cushing

• Cortisolo libero urinario elevato (tre successive raccolte)• Mancata soppressione del cortisolo dopo DST a basse dosi• Cortisolo salivare notturno aumentato (test non completamente validato)

IpercortisolismoSindrome di Cushing

Surrenalica Ipofisaria Ectopica• ACTH basso normale/alto normale/molto alto• CRH test no risposta risposta rara risposta• DST 8 mg no soppressione soppressione rara soppressione• TAC/RMN surreni massa/e normale/iperplasia* normale/iperplasia *• RMN ipofisi normale tumore (60%) normale• Cateterismo SPI non indicato gradiente c/p no gradiente

Sospetto clinico

Quando necessario

* noduli

Cortisolemia notturnaRitmo del cortisolo2 mg DST ± CRH test

FIGURA 1

Figura 1 – Algoritmo diagnostico della sindrome di Cushing. DST: desametazone; RMN: risonanzamagnetica nucleare; SPI: seni petrosi inferiori; TAC: tomografia assiale computerizzata.

GIORGIO ARNALDI ET AL.

Il test rapido con 1 mg offre il van-taggio di essere economico e di sem-plice esecuzione specialmente inpazienti ambulatoriali ed è preferito,dalla maggior parte degli autori, altradizionale test di Liddle (0,5 mg didesametazone ogni sei ore per 48ore) come test di primo livello nelladiagnosi dell’ipercortisolismo.

Tra i possibili fattori in grado dideterminare false risposte positivedevono essere ricordate, oltre ai casidi pseudoCushing, i casi di aumen-to della CBG plasmatica (tratta-menti estrogenici, gravidanza), unridotto assorbimento del DST ed,infine, un aumento del suo metabo-lismo (barbiturici, fentoina, carba-mazepina, etc..).

CORTISOLO SALIVARE NOTTURNOIl cortisolo salivare è stabile per

qualche giorno anche se conservato atemperatura ambiente, e la sua con-centrazione correla con quella delcortisolo libero. Per queste ragioni eper la facilità del suo campionamen-to, il test si sta sempre più afferman-do nella diagnosi dell’ipercortisoli-smo, specialmente quando si sospet-ta una sindrome di Cushing ciclica evi sia la necessità di un campiona-mento ripetuto. La misura del corti-solo salivare notturno (ore 23), inparticolare, rappresenta un modomolto semplice per identificare conalta sensibilità e specificità pazienticon ipercortisolismo.

Un limite al suo utilizzo è dovuto,però, alla necessità che ogni singolocentro debba validare i valori nor-mali di riferimento in funzione almetodo di misura utilizzato.

DIAGNOSI DI IPERCORTISOLISMO:TEST ORMONALI DI SECONDOLIVELLO

RITMO DEL CORTISOLO E CORTISOLOPLASMATICO NOTTURNO

La determinazione del cortisoloplasmatico al mattino ha scarso

significato per la sua ampia variabi-lità. Comune, invece, nei pazienticon sindrome di Cushing è la perdi-ta del normale ritmo circadiano e lapresenza, quindi, di un’elevata corti-solemia alle ore 23 sembra essere unindice precoce e sensibile di ipercor-tisolismo. Tuttavia, non vi è ancoraaccordo quali siano i limiti di corti-solemia da considerare potenzial-mente patologici. Per alcuni autoriil valore soglia di cortisolemia è di1,8 mcg/dl, ma altri utilizzano unlimite di 7,5 mcg/dl per aumentarela specificità del test. È necessario,inoltre, che il paziente sia inambiente ospedaliero e stia dormen-do, condizioni nelle quali il test èstato validato. Questo può essere unlimite della sua applicazione.

TEST DI SOPPRESSIONE A BASSE DOSICON DST 2 mg E DST COMBINATOCON CRH TEST

Questo test richiede una maggiorcollaborazione da parte del pazienteche deve assumere per os 0,5 mg diDST ogni sei ore per due giorni.Una normale soppressione si ha seil CLU, misurato nel secondo gior-no di assunzione di DST, non supe-ra i 10 mcg/24 ore, oppure se ilcortisolo plasmatico al mattinodopo l’ultima dose di DST è infe-riore ad 1,8 mcg/dl. Come giàricordato sopra, alcuni centri utiliz-zano il test a 2 mg come test diprimo livello nella diagnosi di iper-cortisolismo. Anche per questo testvalgono le considerazioni fatte perquello ad 1 mg sui possibili falsipositivi anche se sembra che lasomministrazione ripetuta di DSTne riduca la variabilità individualedel metabolismo.

Il CRH test dopo soppressione con2 mg di DST sembra essere moltoaffidabile nel differenziare i pazienticon PseudoCushing. In questo casola prima somministrazione di DSTdeve essere posticipata alle ore 12 ed1 mcg/kg di CRH ovino viene som-ministrato endovena alle 8 del mat-

tino (due ore dopo l’ultima dose diDST). Solo pazienti con malattia diCushing presentano una cortisole-mia superiore a 1,4 mg/dl dopo 15minuti dallo stimolo con CRHovino. Questo test, tuttavia, è statovalidato solo da un centro, su unnumero relativamente limitato dipazienti e con l’impiego del soloCRH ovino. Per queste ragioni, ilsuo impiego nella routine clinicarichiede ancora cautela.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLASINDROME DI CUSHING

Una volta confermata la diagnosidi ipercortisolismo è necessariopassare al riconoscimento delle suedifferenti forme eziologiche.Inizialmente la misura dell’ACTHplasmatico permetterà di distin-guere le forme ACTH-dipendentida quelle ACTH-indipendenti. Lapresenza di un ACTH non soppres-so indirizzerà verso una forma diCushing ACTH-dipendente e, inquesto caso, l’iter diagnostico puòessere complesso e lungo, dalmomento che la secrezione ectopicadi ACTH può a volte essere indi-stinguibile da quella ipofisaria. UnACTH soppresso, invece, indiriz-zerà verso una forma primitiva sur-renalica che lo studio morfologicodel surrene (TAC o RMN) permet-terà di identificare (nodulo unilate-rale/ noduli bilaterali).

DETERMINAZIONE DELL’ACTH PLASMATICO

Rappresenta il primo test nelladiagnosi differenziale della sindro-me di Cushing. Un ACTH plasma-tico indosabile o inferiore a 10pg/ml al mattino indica una primi-tiva ed autonoma secrezione surre-nalica di cortisolo che sopprime ilCRH ipotalamico e le cellule ipofi-sarie corticotrope. Tuttavia, in alcu-ni pazienti con sindrome diCushing di origine surrenalica ed

140

ipercortisolismo subclinico o ciclicoi livelli di ACTH possono non esse-re completamente soppressi e risul-tare normali. Pazienti con ACTHcompreso tra 10 e 20 pg/ml richie-dono un test al CRH con misuradell’ACTH.

Un ACTH normale (>20 ng/ml)o elevato indica una sindrome diCushing ACTH-dipendente. Ilivelli di ACTH sono generalmentepiù elevati nelle forme ectopicherispetto a quanto si osserva neitumori ipofisari. Bisogna tuttaviaricordare che in molti casi i livellidi ACTH nelle due forme sonosovrapponibili e l’ACTH può risul-tare nel range di norma anche nelleforme ectopiche.

Per una corretta interpretazionedel valore di ACTH, inoltre, il pre-lievo di sangue per la sua misuradeve avvenire in tubi contenentiEDTA e rapidamente centrifugati afreddo per impedire la degradazioneche questo ormone subisce dalleproteasi plasmatiche.

.

TEST DI SOPPRESSIONE CON DST ADALTE DOSI (8 mg)

Anche se presenta alcune limita-zioni nella differenziazione dellasindrome di Cushing ACTH-dipendente, numerose sono lemodalità di esecuzione di questotest. Il DST, infatti, può essere som-ministrato per os in singola dose (8mg alle ore 23 misurando il corti-solo plasmatico al mattino successi-vo), oppure durante due giorni (2mg ogni sei ore per 48 ore misu-rando poi il cortisolo plasmatico equello urinario nel corso del secon-do giorno); infine, per via endove-nosa a dosi variabili di 4-7 mg.Alte dosi di DST sopprimono lasecrezione di ACTH nella maggiorparte degli adenomi ipofisari (80-90%), ma non nei tumori ectopicipoco differenziati. Purtroppo, unaadeguata soppressione di cortisolo(>50% vs il valore basale) si puòavere anche in una percentuale

significativa di tumori ectopiciACTH-secernenti ben differenziati(p.e. carcinoidi bronchiali). La spe-cificità di questo test può esseremigliorata aumentando la soglia disoppressione di cortisolo a valori>80%, ma in nessun caso si puòraggiungere il 100%.

I valori di ACTH già soppressi,tipici delle forme di Cushing surre-naliche, spiegano perché il test disoppressione con alte dosi di DSTnon modifica in alcun modo la con-centrazione di cortisolo. È necessario,però, ricordare che nella iperplasiasurrenalica micronodulare pigmenta-ta (complesso di Carney) il test adalte dosi provoca una risposta para-dossa con un aumento del cortisolo.

TEST DI STIMOLO CON CRHLo stimolo con 100 mcg o 1

mcg/Kg di CRH determina unnetto incremento dell’ACTH e delcortisolo nella maggior parte deitumori ipofisari ACTH-secernenti.Non si hanno, invece, significativemodificazioni nei tumori surrenalicie nei tumori a secrezione ectopica diACTH, seppure questi ultimi ecce-zionalmente possano mostrare rispo-ste ormonali del tutto sovrapponibi-li ai corticotropinomi. Il test, quindi,non può avere una specificità del100%. D’altronde, non c’è ancoraaccordo sui suoi criteri interpretativiche possono cambiare a seconda deltipo di CRH (umano o ovino), deiparametri ormonali (incremento diACTH >35-50% e/o di cortisolo>14-20%) e dell’intervallo tempora-le analizzato (ACTH 15-30 minutio cortisolo 15-45 minuti).

TEST ALLA DESMOPRESSINA ED ALTRITEST DIAGNOSTICI

Il test alla desmopressina, farmacocomunemente impiegato nella tera-pia del diabete insipido, è un testeconomico e di facile utilizzo. Lamaggior parte degli adenomi ipofi-sari ACTH-secernenti mostra un

netto incremento dell’ACTH e dicortisolo dopo somministrazione inbolo ev di 10 mcg di desmopressina.

L’impiego di questo test nella dia-gnosi differenziale, tuttavia, è limi-tato dalla presenza di recettori V3(V1b) non solo sulle cellule adreno-corticotrope ipofisarie, ma anche inun discreto numero di tumori asecrezione ectopica. Il test, quindi,può mostrare una netta positivitànel 20-50% delle forme ectopiche,mentre più rara sembra la rispostaormonale nei soggetti sani e neipazienti con pseudoCushing.

Il test alla desmopressina, invece, siè dimostrato un test promettentenella valutazione post-operatoriadella malattia di Cushing, in quantouna risposta positiva al test può esserepredittiva di recidiva di malattia.

L’impiego combinato di desmopres-sina e CRH non sembra offrire, inol-tre, un maggior potere diagnostico.

I GH-secretagoghi non sono con-sigliati nella diagnosi differenzialedella malattia di Cushing dalmomento che possono stimolare nonsolo la secrezione di ACTH nei cor-ticotropinomi, ma anche nei tumoriad ACTH ectopico.

Contrariamente a quanto si verificanei soggetti sani, nella malattia diCushing gli agonisti oppiacei noninibiscono l’ACTH, mentre gli anta-gonisti lo stimolano in modo marca-to. Saranno però necessari studi suun numero maggiore di pazientiprima di attribuire a queste sostanzeun ruolo nella diagnosi differenzialedella sindrome di Cushing.Analoghe considerazioni devonoessere fatte sul potenziale impiegodella interleuchina 6 e degli antago-nisti recettoriali del CRH.

RMN IPOFISARIAIl percorso diagnostico può essere

considerato concluso se la RMNidentifica una focalità ipofisaria (>6mm) in pazienti con parametri clini-ci ed ormonali dinamici concordantiper malattia di Cushing.

141

Diagnosi di sindrome di Cushing

GIORGIO ARNALDI ET AL.

Un adenoma ipofisario può esseretrovato allo studio RMN in moltipazienti (60%) con malattia diCushing. Questa tecnica dovrebbe,quindi, essere eseguita in tutti icasi di s indrome di CushingACTH-dipendente. Deve, però,essere ricordata l’elevata prevalenza(10%) nella popolazione generaledi incidentalomi ipofisari chegeneralmente sono inferiori ai 5mm di diametro.

CATETERISMO VENOSO BILATERALE DEISENI PETROSI INFERIORI

Nelle forme di ipercortisolismoACTH-dipendente, quando la valu-tazione clinica, ormonale e radiolo-gica ha fornito risultati contrastantied equivoci, sarà necessario eseguireil cateterismo dei seni petrosi per ildosaggio dell’ACTH. Dopo averposizionato bilateralmente i cateteri,andranno prelevati i campioni disangue refluo ipofisario in condizio-ni basali, dopo tre e cinque minuti(in alcuni centri anche dopo 10minuti) dopo 100 mcg o 1 mcg/kgev di CRH ovino o umano.Simultaneamente andranno ancheprelevati campioni di sangue da unavena periferica.

La presenza di un gradiente signi-ficativo tra i livelli di ACTH centra-li e periferici (rapporto centro/peri-feria >2 sui valori basali oppure >3dopo stimolo con CRH) confermal’origine ipofisaria della sindrome.La mancanza di detto gradienteindirizza, invece, verso una secrezio-ne ectopica di ACTH. A tal proposi-to, per evitare falsi negativi una par-ticolare attenzione dovrà essererivolta a verificare la presenza di undistretto venoso anatomicamentenormale e di un corretto posiziona-mento dei cateteri.

Negli ultimi anni, è stato propo-sto di eseguire il dosaggiodell’ACTH in altri distretti venosi

centrali (seno cavernoso, vene giu-gulari), ma, al momento, il cateteri-smo dei seni petrosi inferiori rappre-senta la tecnica migliore per distin-guere le forme ipofisarie da quelle asecrezione ectopica di ACTH.

Sarà, inoltre, importante eseguireil cateterismo nei momenti di atti-vità della malattia (attenzione agliipercortisolismi ciclici) e solo incentri con collaudata esperienza, nonsolo per ridurre i potenziali eventiavversi di questa procedura, maanche per confermarne l’alta sensibi-lità e specificità diagnostica.

Controversa, infine, è l’utilità delcateterismo dei seni petrosi perlocalizzare la sede dell’adenomaall’interno dell’ipofisi (destra/sini-stra/centrale).

RICERCA DEL TUMORE A SECREZIONEECTOPICA DI ACTH

Se il cateterismo dei seni petrosiha escluso una secrezione ipofisariadi ACTH, la localizzazione deltumore responsabile della secrezioneectopica di ACTH rappresenta lafase finale dell’iter diagnostico. Talefase prevede uno studio TAC e/oRMN esteso a collo, torace ed addo-me, dal momento che i tumori piùfrequentemente responsabili di que-sta condizione sono tumori neuroen-docrini bronchiali e timici, mavanno anche ricordati quelli pan-creatici, i midollari della tiroide ed ifeocromocitomi.

La scintigrafia con analogo dellasomatostatina 111In-pentetreotidepuò integrare lo studio radiologicocon TAC/RMN. In alcuni casi, però,nonostante l’impiego di queste tec-niche diagnostiche il tumore rimaneocculto e può rimanere tale permolti anni. Non si hanno almomento dati consistenti sul ruolodella tomografia ad emissione dipositroni nella localizzazione di que-sti tumori.

CONCLUSIONI

Per una accurata diagnosi di iper-cortisolismo sarà quindi necessarioraccogliere non solo i dati obbietti-vi, ma anche quelli anamnestici cheda soli possono in alcuni casi chiari-re la diagnosi. Il laboratorio assumeuna rilevante importanza per la con-ferma diagnostica; tuttavia, i risulta-ti di tali esami devono essere consi-derati globalmente assieme a tuttele altre informazioni raccolte. Unsingolo esame può essere fallace efuorviare la diagnosi!

Analogamente, per la diagnosieziologica, la valutazione deve essereeffettuata su più di un esame ed,almeno in parte, sulla scorta dei datimorfologici.

È da tener presente che non solo labontà degli esami e test di laborato-rio, ma anche la loro corretta esecu-zione è indispensabile per garantireuna diagnosi accurata. Molto dipendeanche dall’abilità del personale infer-mieristico che deve controllare atten-tamente il paziente nell’esecuzione ditali esami e test. Un’errata raccoltadelle urine, una scorretta conservazio-ne dei campioni biologici, un’erratasomministrazione di DST o altropossono confondere la diagnosi. Ilmedico, infine, deve aver ben presen-ti tutti i tranelli diagnostici e le dif-ferenti forme con cui la sindrome diCushing può presentarsi. Seguendoquesti suggerimenti si possono ridur-re, ma non escludere, gli errori sem-pre possibili nell’approccio diagnosti-co della sindrome di Cushing.

LETTURE CONSIGLIATE• Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna

X, Cavagnini F, Chrousos G, Fava GA,Findling J, Gaillard RC, Grossman AB, KolaB, Lacroix A, Mancini T, Mantero F, Newell-Price J, Nieman LK, Sonino N, Vance ML,Giustina A, Boscaro M. Diagnosis and com-plications of Cushing’s syndrome: a consen-sus statement. J Clin Endocrinol Metab 88:5593, 2003.

142