Diagnosi e terapia della malattia di Cushing in et

Download Diagnosi e terapia della malattia di Cushing in et

Post on 20-Jan-2017

213 views

Category:

Documents

0 download

TRANSCRIPT

  • giugno Vol. 12, n 3

    1Clinica Pediatrica, Universit di Parma; 2Servizio di Endocrinologia Pediatrica,Ospedale Regionale per le Microcitemie, ASL Cagliari

    Corrispondenza: Dr. Sandro Loche, Servizio di Endocrinologia Pediatrica, Ospedale Regionale per le Microcitemie, ViaJenner snc, Cagliari. E-mail: sandroloche@asl8cagliari.it

    Diagnosi e terapia dellamalattia di Cushing

    in et pediatrica

    La malattia di Cushing, causata da un eccesso di glucocorticoidi circo-lanti, rappresenta unevenienza rara in et pediatrica e una sfidadiagnostica e terapeutica per il pediatra. La diagnosi risulta spesso diffi-cile perch nei bambini, a differenza delladulto, i segni e sintomi disospetto della malattia di Cushing sono sfumati o non si manifestano perniente. necessario, pertanto, sospettarla sempre in bambini che presenti-no un aumento di peso e/o un arresto della crescita. Anche il trattamento eil follow-up dei pazienti con questa patologia sono particolarmente critici.I pazienti pediatrici, infatti, anche dopo la cura, presentano problematichelegate allottimizzazione della crescita, alla mineralizzazione ossea, allariproduzione e alla composizione corporea dallinfanzia alla vita adulta,necessitando di un continuo e attento follow-up.2011, Editrice Kurtis

    La malattia di Cushing nel bambi-no e nelladolescente una condizio-ne rara e rappresenta una continuasfida sia diagnostica che terapeuticaper il pediatra. una malattia cau-sata da concentrazioni circolantieccessive di glucocorticoidi, sia diorigine endogena che esogena (1).

    CLASSIFICAZIONEED EPIDEMIOLOGIA DELLASINDROME DI CUSHINGNEL BAMBINOLa sindrome di Cushing pu essere

    classificata in due gruppi principaliin base alleziologia, forme ACTH-indipendenti o ACTH-dipendenti(2) (Tabella 1). Le forme ACTH-indipendenti comprendono la som-ministrazione esogena di glucocorti-coidi, i tumori surrenalici e liper-plasia surrenale primitiva, mentre leforme ACTH-dipendenti sono rap-presentate principalmente dallamalattia di Cushing (MC) e dallasindrome da secrezione ectopica diACTH (1). Questi due gruppi pos-sono essere poi a loro volta suddivisiulteriormente sulla base della fre-quenza di alcuni di questi disturbiin relazione allet di comparsa (1,2). La MC, per esempio, la causapi comune di sindrome di Cushingdopo i 5 anni di et. Bisogna tenerepresente che, come nelladulto, lacausa pi comune comunque quel-la iatrogena da somministrazionetopica, inalatoria e orale di glucocor-ticoidi o come risultato di un usoabnorme di additivi e supplementialimentari.In questo articolo verr trattata

    principalmente la malattia diCushing.La MC la causa pi comune di

    sindrome di Cushing dopo i 5 annidi et e rappresenta il 75-80% ditutte le forme pediatriche (3). dovuta per la maggior parte deicasi a un microadenoma ipofisarioACTH-secernente. Nelladulto cuna prevalenza femminile anche se

    Alessandra Vottero1, Sandro Loche2

    risulta essere pi grave nel maschio(4). Nel bambino, invece, linci-denza sembra anche questa voltaessere legata allet, essendo pifrequente nel bambino prepubere,con unincidenza simile tra maschie femmine durante la pubert, einfine interessa pi frequentementele femmine dopo la pubert (5). stato suggerito che laumentataincidenza durante e dopo lapubert possa essere legata al milieuestrogenico (6).

    PRESENTAZIONE CLINICARiconoscere precocemente le

    caratteristiche cliniche della MC di fondamentale importanza sia dalpunto di vista diagnostico che tera-peutico. Per il pediatra pu essererelativamente semplice riconoscereun paziente che manifesti i sintomi

    classici di MC e in questo caso leproblematiche derivano dalle diffi-colt nellidentificazione della causa.Poich, per, la sintomatologia sipresenta quasi sempre in modo sfu-mato e subdolo, la vera sfida rap-presentata dal riconoscimento diquesta patologia e dal fare una dia-gnosi corretta.I sintomi pi caratteristici della

    MC sono rappresentati dallaspettoCushingoide (Figura 1), aumento dipeso, strie, pletora, irsutismo eacne, ipertensione, labilit emozio-nale e facile affaticabilit (1-3)(Tabella 2). Ma anche questa voltanel bambino le cose sono diverse esicuramente i due principali segniche devono far sospettare la malattiasono larresto della crescita e lau-mento di peso. In particolare, losquilibrio tra laltezza, solitamenteal di sotto della media, e il BMI,

    117

  • 118

    Malattia di Cushing in et pediatrica

    costantemente al di sopra dellamedia, uno dei segni clinicidiscriminanti tra la MC e la sempli-ce obesit (7). Inoltre, la quasi tota-lit dei pazienti cambia laspettodella facies, ma generalmente i geni-tori e il pediatra di famiglia non se

    ne accorgono subito, contribuendo adilatare i tempi dallinizio dei sin-tomi al momento della diagnosi,che varia in media dagli 0,3 ai 6,6anni. Le strie sono presenti nel 50%dei pazienti, e sono pi frequentinei pazienti pi grandi. Ci sonopochi casi descritti durante lapubert, tuttavia la virilizzazione ela pseudo-pubert precoce rappre-sentano caratteristiche comuni.Lipertensione stata riportata finoal 60% dei casi e risulta general-mente correlata al grado di ipercor-

    tisolismo. Le altre caratteristichecliniche sono invece generalmenterare in et pediatrica (8).

    INDAGINI DIAGNOSTICHESono disponibili le linee guida per

    la diagnosi della sindrome di Cushinge includono una prima tappa di con-ferma o esclusione della patologiaseguito da indagini mirate alla sco-perta delleziologia (9) (Figura 2).

    CONFERMA O ESCLUSIONE DELLASINDROME DI CUSHING (TABELLA 3)Per prima cosa sono richieste 3

    raccolte delle urine delle 24 ore perla determinazione del cortisololibero urinario. In seconda battutasi raccomanda di valutare il ritmocircadiano del cortisolo sierico aitempi 9:00, 18:00 e mezzanotte,tenendo presente che il cortisolonotturno nel bambino che dormedeve essere inferiore a 50 nmol/l(1,8 g/dl). In terzo luogo, dovreb-be essere effettuato un test di sop-pressione con una bassa dose didesametasone (LDDST) utilizzandolo stesso regime delladulto di 0,5mg ogni 6 ore (alle 09:00, 15:00,21:00, e 03:00) per 48 ore, a menoche il bambino non pesi meno di40 kg, nel qual caso la dose racco-mandata di 30 g/kg/die . Larisposta considerata normale se ilcortisolo plasmatico al mattino

    ACTH-dipendente

    1. Malattia di Cushing (adenoma ipofisario secernente ACTH) (PI:14 anni)

    2. Sindrome da secrezione ectopica di ACTH (PI: 10 anni):- carcinoma bronchiale a piccole cellule- carcinoidi bronchiali o di altra origine- carcinoma midollare della tiroide- feocromocitoma- adenocarcinoma e tumori delle isole pancreatiche

    ACTH-indipendente

    1. Somministrazione esogena di glucocorticoidi per via orale, intramuscolare o inalatoria

    2. Tumore surrenalico (adenoma o carcinoma) (PI: 4,5 anni)

    3. Iperplasia surrenalica:- alterazione surrenalica primitiva a micronoduli pigmentati- iperplasia surrenalica macronodulare (AIMAH)- sindrome di McCune-Albright (PI: 1,2 anni)

    PI: picco di incidenza

    Tabella 1Classificazione della sindrome di Cushing.

    Aumento di peso 90-100%

    Obesit centripeta (faccia, collo, tronco e addome)

    Cambiamenti della faccia 100%

    Ritardo di crescita 43-84%

    Ipertensione 47-63%

    Strie rubre su addome, fondo schiena, cosce e ascelle 36-61%

    Virilizzazione (e pseudopubert precoce) 46-78%

    Fatica 44-67%

    Disordini mentali (labilit emotiva, irritabilit o depressione) Raro

    Debolezza muscolare Raro

    Disturbi del sonno Raro

    Tabella 2Segni e sintomi pi frequenti nel bambino.

    Figura 1Aspetto Cushingoide.

  • dopo lultima dose di desametasone inferiore a 50 nmol/l (1,8 g/dl),e il cortisolo libero urinario delle24 ore, misurato il secondo giornodi somministrazione di desametaso-ne, inferiore a 24 nmol (10 g)(3, 8).Per quanto riguarda gli altri

    dosaggi ormonali, gli androgeni sur-renalici basali sono in genere modi-camente elevati, la risposta alGnRH test normale e normale olievemente aumentata la rispostaallACTH test.

    CONFERMA DELLA MALATTIADI CUSHING (TABELLA 3)Una volta confermata la sindrome

    di Cushing, diventa prioritario sta-bilire se si tratta di una forma

    ACTH-dipendente o ACTH-indi-pendente. A questo scopo si dosalACTH plasmatico basale, che neicasi con MC dosabile, mentre inpresenza di tumori surrenalici o diiperplasia nodulare surrenalica non misurabile.Sebbene la sindrome da secrezione

    ectopica di ACTH sia particolarmenterara nei bambini, una risposta aumen-tata di cortisolo al CRH test (CRH, 1g/kg e.v.) pu contribuire alla con-ferma della diagnosi di MC (3, 8).Luso del test di soppressione con

    alte dosi di desametasone (HDDST)per distinguere le forme ipofisarieda quelle ectopiche ancora contro-verso e non utilizzato in manieraunivoca da tutti i gruppi. Inoltre,dato che la soppressione del cortiso-lo con il LDDST correla con quelladurante il HDDST, si raccomandaluso del primo (10).La soppressione del cortisolo con

    LDDST dopo somministrazione diCRH ovino (dex-oCRH), sebbeneusato nei pazienti adulti per la dia-gnosi differenziale tra pseudo-Cushing e sindrome di Cushing, haun posto limitato nel percorso dia-gnostico dei bambini con sospettoCushing, anche per il fatto che neicasi di obesit grave i risultati deltest possono essere alterati (11).

    119

    ALESSANDRA VOTTERO ET AL.

    Anamnesi dettagliataFoto precedentiParametri auxologiciCortisolo libero urinario 24 h (3 campioni)

    Ritmo circadiano cortisolo, LDDST

    ACTH basale, cortisolemia ore 24:00

    RMN ipofisi RMN/TAC surreni

    Cateterismo seni petrosi Analisi genetica

    Sindrome di McCune-AlbrightTumore surrenalicoPPNADAIMAH

    ACTH ectopico

    TAC torace

    Malattia di Cushing

    Normale

    Normale

    Non sindrome

    Alterati

    Alterati

    Alterati

    Normale

    ACTH-indipendenteACTH-indipendenteTest CRH

    Figura 2Algoritmo relativo alla sospetta sindrome di Cushing. LDDST: test di soppressione con basse dosi didesametasone; RMN: risonanza magnetica nucleare; TAC: tomografia assiale computerizzata; PPNAD:malattia corticosurrenale nodulare pigmentata primaria; AIMAH: iperplasia adrenale macronodulareACTH-indipendente.

    Conferma o esclusione della sindrome di Cushing

    1. Dosaggio del cortisolo libero urinario in almeno 3 raccolte delle urine delle 24 ore

    2. Ritmo circadiano del cortisolo sierico ai tempi 9:00, 18:00 e mezzanotte

    3. Test di soppressione con desametasone a basse dosi (LDDST):- 0,5 mg ogni 6 ore (9:00, 15:00, 21:00, 3:00) per 48 ore- 30 g/kg/die nel bambino al di sotto dei 40 kg- dosaggio del cortisolo ai tempi 0 e dopo 48 ore

    Conferma della malattia di Cushing

    1. Dosaggio dellACTH plasmatico

    2. CRH test

    Nel bambino non sono essenziali nel processo diagnostico:- Risonanza magnetica nucleare dellipofisi: spesso i tumori sono microadenomi (

  • Malattia di Cushing in et pediatrica

    120

    INDAGINI RADIOLOGICHELa risonanza magnetica nucleare

    (RMN) dellipofisi di crucialeimportanza nel processo diagnostico-terapeutico e fondamentale per ilsuccesso della chirurgia transfenoida-le (TSS). Tuttavia, la maggior partedei tumori ipofisari ACTH-secer-nenti del bambino sono microadeno-mi con un diametro

  • essere seguiti attentamente per ilrischio di incidenti cardiovascolarilegati allipertensione. Lipertensionesecondaria ad eccesso di glucocorti-coidi, inoltre, pu essere resistenteal trattamento e spesso necessita del-luso di combinazioni di agenti anti-pertensivi (18).Infine, losteoporosi unaltra con-

    seguenza a lungo termine delliper-cortisolismo per lazione del cortiso-lo sulla formazione ossea attraversolinibizione diretta o indiretta dellafunzione osteoblastica. Ma nono-stante questa sia una manifestazionespesso severa e associata a fratture, risultata essere sottostimata in molticasi. Nel bambino poi questo feno-meno ancora pi importante inquanto laccumulo di massa osseadurante linfanzia cruciale per ilraggiungimento di un adeguatopicco di massa ossea durante tuttolarco della vita. stato dimostratoche la MC insorta nel bambinodetermina una perdita ossea e unal-terazione del turnover osseo del tuttosimile a quella che si osserva neipazienti adulti. Tali modificazionimigliorano ma non si normalizzanoanche dopo 2 anni dalla normalizza-zione della cortisolemia (19).Risulta pertanto fondamentaleseguire i bambini affetti da MCanche dal punto di vista della den-sit e del turnover osseo e valutare lapossibilit di intraprendere una tera-pia specifica al fine di permettere ilraggiungimento di un picco dimassa ossea massimale nei bambinie ridurre il rischio di fratture in etpediatrica.

    CONCLUSIONILa MC in et pediatrica una con-

    dizione di difficile inquadramentosia dal punto di vista diagnosticoche terapeutico e richiede un teammultidisciplinare comprendentechirurghi, endocrinologi, biochimi-ci, radiologi, oncologi e radioterapi-sti. Bench leziologia della MC delbambino presenti caratteristiche incomune con ladulto, i bambini pre-sentano molte variabili legateallet. Una diagnosi precoce rimaneun punto fondamentale e spesso nonpossibile per il mancato riconosci-mento da parte dei genitori e delpediatra di famiglia. Infine, bisognasempre guardare con sospetto unaumento di peso associato a un arre-sto della crescita e richiedere ulte-riori approfondimenti.

    7. Magiakou MA, Chrousos GP. Cushings syn-drome in children and adolescents: currentdiagnostic and therapeutic strategies. JEndocrinol Invest 25: 181, 2002.

    8. Savage MO, Dias RP, Chan LF, Afshar F,Plowman NP, Matson M, Grossman AB, StorrHL. Diagnosis and treatment of Cushings dis-ease in children. Endocr Dev 17: 134, 2010.

    9. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM.The diagnosis of Cushing's syndrome: anEndocrine Society Clinical Practice Guideline. JClin Endocrinol Metab 93: 1526, 2008.

    10. Isidori AM, Kaltsas GA, Mohammed S, MorrisDG, Jenkins P, Chew SL, Monson JP, BesserGM, Grossman AB. Discriminatory value ofthe low-dose dexamethasone suppression test inestablishing the diagnosis and differential diag-nosis of Cushings syndrome. J Clin EndocrinolMetab 88: 5299, 2003.

    11. Batista DL, Courcoutsakis N, Riar J, Keil MF,Stratakis CA. Severe obesity confounds theinterpretation of low-dose dexamethasone testcombined with the administration of ovine cor-ticotrophin-releasing hormone in childhoodCushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab93: 4323, 2008.

    12. Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK,Chrousos GP, Miller DL, Katz DA, Cutler GBJr, Loriaux DL. Petrosal sinus sampling withand without corticotropin-releasing hormonefor the differential diagnosis of Cushings syn-drome. N Engl J Med 325: 897, 1991.

    13. Jagannathan J, Kanter AS, Olson C, ShermanJH, Laws ER Jr, Sheehan JP. Applications ofradiotherapy and radiosurgery in the manage-ment of pediatric Cushings disease: a review ofthe literature and our experience. J Neurooncol90: 117, 2008.

    14. Devoe DJ, Miller WL, Conte FA, Kaplan SL,Grumbach MM, Rosenthal SM, Wilson CB,Gitelman SE. Long-term outcome in childrenand adolescents after transsphenoidal surgeryfor Cushings disease. J Clin Endocrinol Metab82: 3196, 1997.

    15. Leong GM, Abad V, Charmandari E, ReynoldsJC, Hill S, Chrousos GP, Nieman LK. Effects ofchild- and adolescent-onset endogenousCushing syndrome on bone mass, body compo-sition, and growth: a 7-year prospective studyinto young adulthood. J Bone Miner Res 22:110, 2007.

    16. Batista DL, Oldfield EH, Keil MF, StratakisCA. Postoperative testing to predict recurrentCushing disease in children. J Clin EndocrinolMetab 94: 2757, 2009.

    17. Keil MF, Merke DP, Gandhi R, Wiggs EA,Obunse K, Stratakis CA. Quality of life in chil-dren and adolescents 1-year after cure ofCushing syndrome: a prospective study. ClinEndocrinol (Oxf) 71: 326, 2009.

    18. Lodish MB, Sinaii N, Patronas N, Batista DL,Keil M, Samuel J, Moran J, Verma S, PopovicJ, Stratakis CA. Blood pressure in pediatricpatients with Cushing syndrome. J ClinEndocrinol Metab 94: 2002, 2009.

    19. Di Somma C, Pivonello R, Loche S, FaggianoA, Klain M, Salvatore M, Lombardi G, ColaoA. Effect of 2 years of cortisol normalization onthe impaired bone mass and turnover in adoles-cent and adult patients with Cushings disease:a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf) 58:302, 2003.

    121

    ALESSANDRA VOTTERO ET AL.

    Malattia di Cushing in et pediatrica:punti chiave

    - rara e la diagnosi particolarmente difficile

    - C una predominanza maschile

    - Nei pazienti pi giovani mancano i classici segniCushingoidi

    - Quasi sempre la causa un microadenoma

    - La risonanza magnetica nucleare ha un valore dia-gnostico limitato

    - La rimozione selettiva delladenoma permette lapreservazione della funzionalit ipofisaria

    Take-home message

    - Sospettare sempre una malattia di Cushing inbambini che presentino un aumento di peso e/oarresto della crescita

    - Sebbene rara, considerare anche una secrezioneectopica di ACTH

    - Effettuare sempre unanamnesi accurata

    BIBLIOGRAFIA1. Storr HL, Chan LF, Grossman AB, Savage MO.

    Paediatric Cushings syndrome: epidemiology,investigation and therapeutic advances. TrendsEndocrinol Metab 18: 167, 2007.

    2. Savage MO, Storr HL, Chan LF, Grossman AB.Diagnosis and treatment of pediatric Cushingsdisease. Pituitary 10: 365, 2007.

    3. Storr HL, Alexandraki KI, Martin L, IsidoriAM, Kaltsas GA, Monson JP, Besser GM,Matson M, Evanson J, Afshar F, Sabin I, SavageMO, Grossman AB. Comparisons in the epi-demiology, diagnostic features and cure rate bytranssphenoidal surgery between paediatric andadult-onset Cushings disease. Eur J Endocrinol164: 667, 2011.

    4. Pecori GF, Moro M, Cavagnini F. Gender-relat-ed differences in the presentation and course ofCushings disease. J Clin Endocrinol Metab 88:1554, 2003.

    5. Storr HL, Isidori AM, Monson JP, Besser GM,Grossman AB, Savage MO. PrepubertalCushings disease is more common in males,but there is no increase in severity at diagnosis.J Clin Endocrinol Metab 89: 3818, 2004.

    6. Savage MO, Chan LF, Afshar F, Plowman PN,Grossman AB, Storr HL. Advances in the man-agement of paediatric Cushings disease. HormRes 69: 327, 2008.

    /ColorImageDict > /JPEG2000ColorACSImageDict > /JPEG2000ColorImageDict > /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 150 /GrayImageMinResolutionPolicy /Warning /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 150 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict > /GrayImageDict > /JPEG2000GrayACSImageDict > /JPEG2000GrayImageDict > /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /Warning /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 600 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict > /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /PDFA1B:2005 ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (sRGB IEC61966-2.1) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False

    /CreateJDFFile false /Description >>> setdistillerparams> setpagedevice

Recommended

View more >