diagnosi e terapia dell’ipogonadismo nella sindrome di kallmann

febbraio Vol. 12, n° 1

Dipartimento di Internistica Clinica e Sperimentale,Sezione di Endocrinologia ed Andrologia Medica, Seconda Università di Napoli

Corrispondenza: Prof Antonio A Sinisi, Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università di Napoli, Via Pansini 5, 80131Napoli. E-mail: [email protected]

Diagnosi e terapiadell’ipogonadismo nellasindrome di Kallmann

La sindrome di Kallmann (SK) è una forma congenita di ipogonadismoipogonadotropo idiopatico in cui l’ipogonadismo si associa a deficit olfat-

tivo (ipo/anosmia) e ad altri difetti non riproduttivi (agenesia renale, sinci-nesie, palatoschisi, sindattilia). La SK può essere sporadica o familiare, conereditarietà X-linked, autosomica (dominante o recessiva) o oligogenica. Nel30% dei casi è stata trovata una mutazione di geni che regolano la migra-zione dei neuroni GnRH e/o la morfogenesi dei bulbi olfattori (KAL1,FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, CHD7). La SK si manifesta comeritardo o assenza della pubertà dopo i 18 anni nel maschio ed i 16 nelladonna, insieme con il deficit olfattivo e, incostantemente, con le anomaliesomatiche. I bassi livelli di gonadotropine e testosterone (T) o estradiolo (E2)sono diagnostici di ipogonadismo solo dopo l’eta’ di 18 (nei maschi) e 16anni (nelle donne) e tra la seconda settimana e il terzo mese di vita neibambini con micropene e/o criptorchidismo. In età adolescenziale i testormonali basali e dopo stimolo non permettono di differenziare il ritardocostituzionale della pubertà dall’ipogonadismo ipogonadotropo. Lo smelltest e la risonanza magnetica sono utili per valutare il deficit sensoriale ela morfologia dei bulbi olfattivi. Il sequenziamento dei geni candidati vaeffettuato sulla base dei dati clinici e dell’ereditarietà. Per indurre lapubertà si somministrano dosi crescenti di T intramuscolo (i.m.) o tran-sdermico (td) nell’uomo o di E2 (orale, td) nella donna. Nei ragazzi puòessere stimolato il T endogeno con l’hCG i.m. L’incremento delle dosi sosti-tutive va effettuato ogni 3-6 mesi sulla base della risposta clinica e delmonitoraggio di laboratorio. Dopo la pubertà la terapia può essere conti-nuata con il T undecaonato i.m. (ogni 10-12 settimane) nel maschio e concombinazioni di estro-progestinici nella donna. Un periodo di sospensioneva programmato dopo il completamento della pubertà per poter identifica-re le forme reversibili. La terapia con gonadotropine (hCG ed FSH nell’uo-mo, FSH seguito da hCG nella donna) stimola la gametogenesi ed è indi-cata se si desidera la fertilità. Il counseling genetico permette di determi-nare il rischio potenziale di trasmissione della sindrome.©2011, Editrice Kurtis

INTRODUZIONELa sindrome di Kallmann (SK) è

un disordine congenito in cui l’ipo-gonadismo ipogonadotropo si asso-cia a un difetto sensoriale olfattivocompleto (anosmia) o parziale (ipoo-smia). Questa sindrome rappresentacirca il 60% di tutte le forme diipogonadismo ipogonadotropo idio-patico, cioè di quelle forme di ipo-gonadismo isolato congenito che simanifestano nel periodo pre- e peri-puberale, per un difetto completo oparziale del rilascio di gonadotropi-ne, non associate ad alterazioni ana-tomiche della regione ipotalamo-ipofisaria (1, 2). In circa il 40%degli ipogonadici ipogonadotropiidiopatici vi è normale sensibilitàolfattiva e pertanto vengono classifi-cati come normo-osmici. L’ipogona-dismo ipogonadotropo normo-osmi-co non è sempre un’entità nosologi-ca distinta dalla SK sul piano ezio-patogenetico e della ereditarietà.Infatti, casi di ipogonadismonormo-osmico sono presenti nellefamiglie con soggetti affetti da SK ealcune mutazioni genetiche solita-mente associate a ipogonadismo eanosmia sono state descritte anchein soggetti con ipogonadismonormo-osmico (1, 2). La sindromeha preso il nome dallo psichiatra egenetista americano di origine tede-sca Franz J. Kallmann, che nel 1944descrisse l’associazione dell’ipogona-dismo con l’anosmia in un gruppodi pazienti (3), anche se già in pre-cedenza era stata riportata dal medi-co spagnolo Aureliano Maestre deSan Juan nel 1856 e dal medicosvizzero Georges de Morsier nel1954. In passato si è utilizzata ladefinizione di displasia olfattogeni-tale di de Morsier, che derivava dalladescrizione dell’ipoplasia dei bulbiolfattori e dell’ipogenitalismo surilievi autoptici da parte di DeMorsier. La SK è una condizione ete-rogenea sia per gli aspetti clinici cheper quelli eziopatogenetici. A varigradi di alterazioni riproduttive e

Antonio Agostino Sinisi, Luigi Maione, Giuseppe Bellastella,Roberta Asci, Antonio Bellastella

olfattorie, infatti, si possono associa-re altre anomalie morfogenetiche(neurologiche, facciali, renali, car-

diache o delle estremità) (Tabella 1).La sindrome è rara, con un’incidenzache varia da 1:10.000 a 1:86.000,

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ANTONIO AGOSTINO SINISI ET AL.

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con una prevalenza maschi:femminedi 4:1. L’eziopatogenesi della sindro-me non è l’oggetto di questo artico-lo, ma va ricordato che essa è dovutaa un disordine della formazione deibulbi olfattori e a un deficit dellamigrazione dei neuroni-GnRH dalplacode olfattivo ai nuclei ipotala-mici durante lo sviluppo embriona-rio (4). Questo processo è sotto ilcontrollo di vari meccanismi geneti-camente determinati. Nella SK asso-ciata a mutazione di un gene situatosul cromosoma X, detto KAL1, ineuroni-GnRH, dopo aver attraver-sato la lamina cribriforme, si arresta-no sulla sua superficie dorsale senzaraggiungere l’area preottica, perchéil gene mutato non produce una

proteina fibronectinica, l’anosmina,che ha un ruolo chiave nell’indiriz-zare la migrazione neuronale.Numerosi studi sperimentali e clini-ci hanno suggerito che non solo altreproteine codificate da differenti genipotrebbero essere coinvolte, con fun-zione ridondante rispetto all’ano-smina, nel controllo della migrazio-ne dei neuroni, ma che fattori epige-netici e ambientali possono avere unruolo modificante sulle manifesta-zioni fenotipiche. Inoltre, la patoge-nesi dei disordini non riproduttivi enon olfattivi è solo parzialmentespiegata dalla alterazione dellamigrazione neuro-assonale. L’espres-sività variabile dei differenti disor-dini genetici e le interazioni con

altri fattori giustificano la scarsacorrelazione genotipo/fenotipo inquesti pazienti. La SK è genetica-mente eterogenea, comprendendoinfatti forme X-linked, forme auto-somiche dominanti e forme autoso-miche recessive (5) (Tabella 2). Solonel 30% dei casi sono state identifi-cate delle mutazioni genetiche,mentre per il 70% rimangono anco-ra da chiarire i meccanismi moleco-lari. Oltre alla classica forma legataal cromosoma X per mutazione diKAL1, localizzato nella regioneXp22.3 (6), è stata descritta unaforma dominante della malattiadovuta a mutazioni del gene checodifica per il recettore di tipo 1 delfattore di crescita dei fibroblasti

Disordine Manifestazioni cliniche Test di laboratorio Diagnostica di immagine

RM: risonanza magnetica; hCG: gonadotropina corionica umana; AMH: ormone anti-mulleriano.

Anomalie riproduttive(ipogonadismo ipogonadotropoisolato)

Anomalie olfattive

InfanziaNei bambini micropene e/o criptorchidismo,nelle bambine nessun carattere distintivo

AdolescenzaMancanza/arresto dello sviluppo puberale con assenzao incompleto sviluppo dei caratteri sessuali secondari.Nel maschio volume testicolare <4 ml

Età adultaHabitus eunucoide (span-Ht >5 cm, tronco/arti inferiori<1), assenza dei caratteri sessuali secondari e della libidoNella donna: mancato/scarso sviluppo della mammella,amenorrea primariaNell’uomo: ipotrofia masse muscolari, voce a toni alti,volume testicolare <4-5 ml, infertilità, disfunzione erettile

Varianti nell’uomo:- fenotipo eunuco fertile con parziale sviluppo

puberale, crescita normale/subnormale del volumetesticolare e attivazione parziale/completa dellaspermatogenesi

- fenotipo ipogonadismo reversibile caratterizzato dallaripresa della secrezione spontanea delle gonadotropinee del T alla sospensione della terapia sostitutiva odalla crescita del volume testicolare durante lasomministrazione sostitutiva di androgeni

AnosmiaIpoosmia

InfanziaNei bambini bassi livelli diFSH, LH, T, inibina B dalla 2a settimanaal 3° mese di vita

AdolescenzaLH b <0,2, dopo GnRH <3 UI/mlNel maschio: T <10 ng/dl b, <100 o270 dopo hCG breve o protrattoNella femmina: E2 <10 pg/ml

Età adultaBassi/normali livelli di FSH e LHNella donna: bassi livelli di E2,progesteroneNell’uomo: livelli bassi di testosteronee inibina B, livelli alti di AMH

Livelli di FSH e inibina B normaliSpermatozoi nell’eiaculato

Testosterone e LH normali allasospensione della terapia sostitutivaSpermatozoi nell’eiaculatoanche durante la somministrazionesostitutiva di testosterone

Smell test (UPSIT) alterato:score <10 anosmiascore 11-35 ipoosmia

RM regione ipotalamo-ipofisarianormale

Eco pelviIpoplasia ovarica ed uterina

RM ipoplasia/aplasia bulbiolfattori; anomalie deisolchi olfattori

Tabella 1Aspetti clinici e diagnostici della sindrome di Kallmann.

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Diagnosi e terapia della sindrome di Kallmann

(FGFR1) o KAL2 (7). In una mino-ranza di casi con trasmissione auto-somica dominante sono state trovatemutazioni del gene del fattore dicrescita dei fibroblasti 8 (FGF8 oKAL6) che è un ligando di FGFR1(8). Mutazioni di un altro geneimportante nell’organogenesi deibulbi e nella migrazione dei neuroniGnRH produttori detto nasalembrionic LHRH factor (NELF) sonopotenzialmente causa di KS. Studisperimentali nel topo e dati nell’uo-mo hanno dimostrato che mutazionidi altri due geni, uno che codificaper un recettore della famiglia delleprochineticine (PROK-R2) e l’altroper un suo ligando, la prochinetici-na 2 (PROK2), possono dare quadridi SK e pertanto questi geni sono

stati chiamati anche KAL3 e KAL4,rispettivamente (9). L’ereditarietàdella SK associata a mutazioni diquesti geni appare più complessa diuna semplice trasmissione autosomi-ca recessiva. Mentre nel topo solo lacondizione di omozigosi determinail fenotipo della SK, nell’uomo sonostati descritti pochi casi con muta-zioni su entrambi gli alleli (omozi-goti o eterozigoti composti), più fre-quentemente casi con mutazionimonoalleliche oppure quadri clinicisovrapponibili in pazienti sia inomozigosi (o omozigosi composta)che in eterozigosi, facendo supporreun’ereditarietà dominante almeno inalcune famiglie (10-13). Una com-plicazione ulteriore è data dal fattoche mutazioni che sicuramente com-

promettono la funzione della protei-na recettoriale o del ligando sonostate trovate in soggetti senza alcunamanifestazione clinica riproduttiva osensoriale. Si è ipotizzata la possibi-lità di una ereditarietà oligogenicanella SK, cioè l’associazione conmutazioni riguardanti altri geniresponsabili di SK (KAL1, FGFR1)o di ipogonadismo ipogonadotropoidiopatico normo-osmico (GNRHR,GnRH1, KISS1R) (14). Pertanto icasi di KS con mutazioni di KAL3 eKAL4 mostrano una ereditarietàautosomica recessiva e più spesso,quando siano presenti in eterozigosi,possono avere una ereditarietà ditipo digenica o oligogenica (9, 15,16). L’ipogonadismo e l’anosmia siassociano al quadro malformativo

Ereditarietà % casi Anomalia genetica Segni addizionali

X-linked

X-linked

Autosomica dominante

Autosomica recessiva

Digenica/Oligogenica

Sindromiche (AD)

Non determinata

5%

10%

5%

<5%

Non determinata

Delezione Xp22.3

KAL1

FGFR1 (KAL2), FGF8 (KAL6)

NELF

PROKR2 (KAL3)

PROK2 (KAL4)

PROKR2/PROK2

PROKR2/FGFR1, KAL1

PROKR2/GnRH1, GnRHR, KISS1R

CHARGE

(CHD7 O KAL5)

Bassa statura

Condrodisplasia

Ritardo mentale

Deficit sulfatasi steroidea

Ittiosi

Sincinesie

Agenesia renale monolaterale

Ipoacusia

Palato ogivale

Palatoschisi, palato ogivale, labbro leporino

Agenesia del corpo calloso

Sincinesie

Sindattilia, polidattilia

Agenesia, ipoplasia dentale

Obesità

Coloboma

Difetti cardiaci

Atresia delle coane, anomalie uditive

Ritardo nella crescita

Tabella 2Cause genetiche nella sindrome di Kallmann.


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che va sotto il nome di CHARGE(coloboma, difetti cardiaci, atresiadelle coane, ritardo mentale, ipopla-sia dei genitali, anomalie dell’orec-chio), dovuto a mutazioni del geneCHD7 (chromodomain elicase DNA-binding protein 7) o KAL 5 (17).

DIAGNOSILa diagnosi di SK è basata sulla

clinica, sugli esami di laboratorio estrumentali.

PRESENTAZIONE CLINICALa diagnosi clinica di SK è sugge-

rita sulla coesistenza dell’ipogonadi-smo ipogonadotropo con il deficitolfattivo. Possono essere associatefacoltativamente alcune alterazioninon riproduttive e non olfattive(Tabella 1).

Le manifestazioni cliniche dell’i-pogonadismo sono differenti aseconda del sesso e dell’età. Nell’in-fanzia nelle bambine non vi sonosegni distintivi, mentre nei bambinisi può riscontrare micropene (lun-ghezza del pene <2,5) e criptorchi-dismo. In età adolescenziale inentrambi i sessi lo sviluppo puberalepuò essere assente, ritardato o par-ziale, con mancata progressionedella crescita dei genitali e dei carat-teri sessuali secondari verso l’aspettoda adulto, scarsa/assente peluriapubica (Ph 1-2) e ascellare, mancataaccelerazione della crescita staturalee ritardo della maturazione ossea,che risultano in una statura alteratae proporzioni corporee eunucoidi.Nelle ragazze le mammelle riman-gono allo stadio pre-puberale (B1secondo Tanner), nei ragazzi i geni-tali esterni sono infantili, con volu-me testicolare <4 ml, la peluria sulviso è scarsa o assente, la voce a tonialti. In età adulta in entrambi i sessiil quadro clinico è caratterizzatodallo scarso sviluppo dei caratterisessuali secondari (nelle donnemammelle allo stadio B1-B2 diTanner; nell’uomo scarsa/assentepeluria al viso, volume testicolare<5 ml, pene iposviluppato, prostataipoplasica, ipotrofia muscolare), dal-

l’habitus eunucoide (rapporto tron-co/arti inferiori <1, apertura alaredelle braccia o span >5 cm sull’altez-za), dall’infertilità (per mancata pro-gressione della follicologenesi nelladonna e della spermatogenesi nel-l’uomo), da disturbi comportamen-tali (irritabilità, svogliatezza ecc.) edall’assenza di libido. Bisogna tene-re presente, tuttavia, che il quadroclinico può variare da soggetto asoggetto, a seconda del grado dicompromissione gonadica, dell’etàd’insorgenza e dell’effetto modifi-cante di eventuali terapie effettuatein precedenza. Le manifestazioni cli-niche legate all’ipogonadismo posso-no essere variabili soprattutto nelsesso maschile: in alcuni soggetti èstato descritto un fenotipo caratte-rizzato da parziale sviluppo deltesticolo e dall’attivazione dellaspermatogenesi pur in presenza dicaratteri sessuali infantili (eunucofertile), in altri è stata descritta lacomparsa dell’ipogonadismo in etàadulta (adult onset idiopathic hypogo-nadism); in un 10% dei casi vi è lanormalizzazione della secrezione digonadotropine e testosterone doposospensione della terapia androgeni-ca sostitutiva (11, 18). Questa con-dizione, definita di ipogonadismoreversibile, va sospettata quando vi èaumento del volume testicolare e/ocomparsa di spermatozoi nell’eiacu-lato durante la terapia sostitutivacon testosterone e va confermata conla rivalutazione ormonale dopo unadeguato periodo di sospensione.

L’anomalia olfattiva (anosmia oipoosmia) può essere riferita dalpaziente o dai genitori, ma spessonon è rilevata né dall’uno né daglialtri. Il difetto della sensibilità olfat-tiva va ricercato facendo odorare unaserie di sostanze, utilizzando unosmell test quantitativo standardizza-to. Un test raccomandato è statomesso a punto dalla Università dellaPennsylvania (UPSIT) e si basa sullavalutazione di 40 sostanze odorose:il test permette di individuareobiettivamente il difetto completo(score <10), parziale (score 10-35) o diescluderlo (score >35) (19).

La correlazione fenotipo-genotipo

è scarsa, anche se alcune manifesta-zioni appaiono più frequentementeassociate ad alcuni difetti genetici.Sia l’ipogonadismo (quasi sempre digrado severo) che l’anosmia sonocostantemente presenti nei maschicon mutazione di KAL1 (20). Lemutazioni di FGFR1 o di FGF8determinano manifestazioni ripro-duttive più frequentemente negliuomini che nelle donne, con varigradi di compromissione dellapubertà (assente, parziale, ritardata oaddirittura normale) in portatoridello stesso tipo di mutazione, indi-cando una espressività variabile euna penetranza incompleta delcarattere. Anche la sensibilità olfat-tiva può essere variabilmente com-promessa (da normale ad assente) inquesti pazienti, a conferma cheanche questo carattere cardinaledella SK ha un’espressività variabilee una penetranza incompleta. Anchele mutazioni di PROKR2 e PROK2determinano alterazioni riproduttivepiù frequentemente negli uominiche nelle donne (13). Tuttavia sem-bra che il fenotipo riproduttivo siacostante e più severo nei pazienti(maschi e femmine) con mutazioniin omozigosi o bialleliche, mentre èvariabile nelle forme monoalleliche.L’alterazione olfattiva è documenta-bile in circa il 100% dei pazienticon mutazione biallelica se si utiliz-za lo smell test.

Le alterazioni non riproduttive enon olfattive comprendono anomalieneurologiche (sincinesie bimanuali,atassia, sordità neurosensoriale,nistagmo, agenesia del corpo callo-so), malformazioni facciali (ipertelo-rismo, epicanto, naso appiattito,palato ogivale, palatoschisi, labbroleporino, ipoplasia o assenza didenti, anomalie delle orecchie), age-nesia renale monolaterale, difettiinteratriali, malformazioni delleestremità (sindattilia, polidattilia).Queste anomalie sono presenti piùspesso nei pazienti con mutazionidei geni KAL1 o KAL2. Le sincine-sie delle dita della mano si possonoosservare, invitando il paziente amuovere le dita di una mano tenen-do entrambe le braccia distese, come

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movimenti involontari a specchiodelle dita dell’altra mano. Le sinci-nesie sono presenti nell’80% deipazienti con mutazione di KAL1 enel 10% dei portatori di mutazioneFGFR1. Meno frequentemente èpresente l’ipoacusia sensoriale.L’agenesia del corpo calloso e le ano-malie facciali e della linea medianasi trovano nei pazienti con mutazio-ni di FGFR1. L’agenesia monolate-rale renale è stata riscontrata nel30% dei casi di mutazione diKAL1. Nei pazienti con mutazionedi FGFR1 sono state descritte ancheanomalie delle estremità degli arti(sindattilia, polidattilia, brachidatti-lia). Obesità e disordini del sonnosono stati riportati in qualchepaziente con alterazione di PROK2,ma non sembrano una caratteristicaspecifica di queste mutazioni. La SKè presente in altri disordini geneti-camente correlati e caratterizzati daquadri complessi come la sindromeda geni contigui per delezioneXp22.3 (in cui si ha anche bassa sta-tura, condrodisplasia puntata, ritar-do mentale, deficit della steroidosol-fatasi con ittiosi) (6) e la sindromeCHARGE, dovuta a mutazioni delgene CHD7, in cui si ha anche colo-boma, difetti cardiaci, atresia dellecoane, ritardo mentale, anomaliedell’orecchio (17). È possibile mararo che il fenotipo SK sia associatoad alterazioni che si riconoscono inuna sindrome detta di Pfeiffer tipo 1(craniosinostosi, ipoplasia facciale,deviazione mediana del gomito,piedi grandi, idrocefalo, deficit uditi-vi, ma normale intelletto), dovuta amutazione gain-of-function del geneFGFR2 nel 95% dei casi e diFGFR1 solo del 5% dei casi.

DIAGNOSI DI LABORATORIODosaggi ormonali

In un appropriato contesto clinicoil rilievo di bassi o normali livellisierici di LH e FSH in presenza diconcentrazioni pre-puberali di ste-roidi sessuali (E2 per la donna, T perl’uomo) permette di fare diagnosi diipogonadismo ipogonadotropo(Figura 1). La misurazione dei livelli

delle gonadotropine insieme a quellidel T (nei maschi) o dell’E2 (nelledonne) su uno o due prelievi ematiciottenuti al mattino è sufficiente,purché si utilizzino metodicheappropriate e, nell’interpretazione,si tenga conto dei valori normali perl’età e il sesso. In generale, la dia-gnosi di ipogonadismo ipogonado-tropo è molto probabile in un sog-getto maschio di età superiore ai 18anni o in una ragazza di età superio-re ai 16 anni che non abbiano isegni clinici della pubertà e presen-tino livelli, rispettivamente, di T<50 ng/dl (1,7 nmol/l) o di E2 <10pg/mL (37 pmol/l) associati a valoridi LH ed FSH bassi o normali(Figura 1). In soggetti di età inter-media va posta la diagnosi differen-ziale con il ritardo puberale, che èspesso familiare e colpisce più ilsesso maschile. Bisogna tenere pre-sente che solo le metodiche ultrasen-sibili di dosaggio degli steroidi ses-suali, come la cromatografia liquidaassociata alla spettrometria di massa,rilevano valori di E2 <1 pg/ml (3,7pmol/l) e di T <10 ng/dl (0,72nmol/l), che sono sicuramentediscriminanti tra i livelli pre-pube-rali e quelli puberali iniziali, mentrele metodiche disponibili nella routi-ne, con un limite di sensibilità anali-tica >10 pg/ml per l’E2 e a 10 ng/dlper il T non offrono questa possibi-lità (21-23). Il dosaggio dell’LH,inoltre, fornisce un parametro utileper stabilire l’inizio della pubertànel maschio, dato che un livellobasale di LH <0,2 mUI/ml sembradiscriminare con il 100% di sensibi-lità e specificità i ragazzi pre-puberida quelli puberi, mentre esso non èaltrettanto utile nella donna, poichéil 50% delle ragazze con segni clini-ci di inizio della pubertà (B2) ha unlivello basale di LH ancora nel rangepre-puberale. In effetti la diagnosidi pubertà ritardata è una diagnosidi esclusione, basata sull’assenza disviluppo puberale fino all’età di 14nei maschi e 13 anni nelle femmine,(corrispondenti a più di 2,5 devia-zioni standard rispetto all’età mediadi comparsa della pubertà nellapopolazione di riferimento normale

dello stesso sesso) in presenza di ungrave ritardo staturale e dell’etàossea (24). Nell’ipogonadismo ipo-gonadotropo, invece, statura ed etàossea sono in armonia con l’età ana-grafica. La misurazione del piccodell’LH in risposta allo stimolo diun bolo di Gn-RH (>7 mUI/ml neiperi/puberi, <3 mUI/ml nei pre-puberi) è spesso utilizzata perdistinguere una pubertà ritardatadall’ipogonadismo, ma i cut-off pro-posti non sono diagnostici, in quan-to vi è una sovrapposizione di rispo-sta tra pre-puberi e puberi (25).Pertanto, il risultato del test vainterpretato con cautela e semprenel contesto clinico. Nella diagno-stica differenziale si può utilizzare iltest rapido di stimolo con gonado-tropina corionica umana (hCG),misurando il T nel quarto giornodopo la somministrazione i.m. di50-100 IU/kg di hCG (in doseunica il primo giorno del test o fra-zionata per tre giorni consecutivi).Un test protratto con hCG può esse-re effettuato con le stesse modalitàdel breve, ma la dose di hCG(1.500-2.000 UI) viene reiterataanche dopo 8, 11, 15 e 18 giorni e ilprelievo per la valutazione del Tviene effettuato il 19° giorno. Unlivello di T <100 ng/dl (3,4 nmol/l)nel 4° giorno o <270 ng/dl (<9,18nmol/l) nel 19° giorno dopo hCGsono a favore di una mancata attiva-zione puberale del testicolo. Se que-sto dato è associato a un picco di LHdopo GnRH <3 mUI/ml la diagnosidi ipogonadismo ipogonadotropo èmolto probabile (25). Nei bambininella seconda settimana dopo lanascita si ha un’elevazione dei livellidi gonadotropine, T e inibina B convalori sovrapponibili a quelli dellapubertà (minipubertà) che duranofino al terzo mese, quando comin-ciano a calare fino a diventare indo-sabili dal sesto mese in poi (26).Pertanto, è possibile fare diagnosi diipogonadismo ipogonadotropo neibambini alla nascita misurando ilivelli di gonadotropine, inibina B eT in una finestra temporale che vadalla 14a giornata fino a 3 mesi divita, qualora siano presenti segni cli-


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nici sospetti (micropene, criptorchi-dismo, agenesia monolaterale renale,palatoschisi, anomalie dentarie edelle dita) (26). Il rapporto LH/FSHpuò essere un indice della progres-sione della pubertà o di un dannoprimitivo gonadico. La determina-zione dell’inibina B e dell’ormoneanti-mulleriano (AMH) sono para-metri della funzione tubulare e pos-sono essere utilizzati come un indicedi risposta a un’eventuale terapia diinduzione con gonadotropine (27).Il dosaggio della PRL, degli altriormoni ante-ipofisari, tiroidei e sur-

renalici va effettuato per escluderel’impegno di altri settori ipofisari,dal momento che l’assenza di altrealterazioni ipofisarie è uno dei para-metri della diagnosi di ipogonadi-smo isolato idiodiopatico (Figura 1).Il dosaggio della ferritina è utile perescludere una forma secondaria daemocromatosi. L’esame del liquidoseminale, possibile nei non trattatisolo nelle forme parziali, dà indica-zioni sulla spermatogenesi e quindisulla funzione tubulare, ma è utilesoprattutto nella valutazione deglieffetti della terapia.

Diagnostica genetica e molecolareL’analisi di varianti delle sequenze

dei potenziali geni interessati allaSK può riguardare KAL1, FGFR1(KAL2) e FGF8 (KAL6), PROKR2(KAL3) e PROK2 (KAL4). PerKAL1 è possibile l’analisi con FISHo CGHarray, ma la delezione dell’in-tero gene è rara. La scelta del geneda testare è indirizzata dalle caratte-ristiche cliniche, dalla familiarità emodalità di trasmissione (X-linked,autosomica dominante o recessiva) edalla presenza delle anomalie nonriproduttive e non olfattive. Poiché

Figura 1Flow-chart diagnostica dell’ipogonadismo ipogonadotropo e della sindrome di Kallmann.

Deficit ipofisario multiploipogonadismo-ipogonadotropo

secondario

Ipogonadismoipergonadotropo

LH, FSHelevati

>18 anni>16 anni

Pubertà incompletao assente

T<50 ng/dl

E2 <10 pg/ml

LH, FSHLH, FSH

bassi/normali

Ipogonadismoipogonadotropo

AlteratiFT4, TSH, cortisolo,

PRL, GH-IGF-1,ferritina, RM ipofisi

Normali

Ipogonadismo-ipogonadotropo

idiopatico

Anosmia +/– altreanomalie

morfogenetiche

Ipogonadismo-ipogonadotroponormo-osmico

Sindrome diKallmann

X-linkedKAL1

Autosomico-recessivo

Autosomico-dominanteKAL2KAL5

+ –

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la familiarità e la modalità di tra-smissione non sono facili da dimo-strare e vi è la possibilità di eredita-rietà complesse (oligogeniche odigeniche), spesso bisogna analizzarele sequenze di differenti geni (com-preso quelli coinvolti nelle formenormo-osmiche) per individuarepossibili mutazioni genetiche allabase del caso in studio. Per le formefamiliari a trasmissione X-linked vascelto in prima istanza di analizzareKAL1. Nelle forme a trasmissioneautosomica dominante è preferibileiniziare con l’analisi di FGFR1 oFGF8. Nelle forme sporadiche lascelta è più complicata: nei maschivanno analizzati KAL1 e sucessiva-mente KAL2, KAL3 e KAL4, nelledonne KAL2, KAL3 e KAL4. Nelcaso di mutazioni di PROKR2 oPROK2 in eterozigosi occorre cerca-re l’associazione di un potenzialeallele mutato per altri geni della SK,inclusi quelli responsabili delleforme normo-osmiche (GNRHR,GNRH1, TAC e TACR3, KISS eGPR54). Un quadro complesso puòessere legato a disordini geneticicorrelati come la sindrome da genicontigui che si associa a delezionedella parte terminale del bracciocorto del cromosoma X (Xp22.3),dove all’analisi del cariotipo deveaffiancarsi l’analisi con FISH. Lostudio del gene CHD7 va fatto nelcaso di sindrome CHARGE. Se alfenotipo Kallmann si associano ano-malie suggestive della Pfeiffer tipo1, è utile studiare il gene FGFR1.

La determinazione del tipo di ere-ditarietà e della mutazione responsa-bile è utile per il counseling geneticosia per il rischio della presenza dellasindrome in collaterali dei probandi,sia per il rischio di trasmissione aifigli degli affetti, tenendo conto chequesti pazienti possono diventarefertili con appropriati trattamenti.L’analisi dei portatori è importantein caso di ereditarietà X-linked enelle forme recessive in caso di omo-zigosi o eterozigosi composta. Ladiagnostica molecolare prenatale èpossibile solo se è stato identificatala mutazione in un membro dellafamiglia con la SK.

DIAGNOSTICA DI IMMAGINELe alterazioni dei bulbi e dei tratti

olfattori possono essere rilevate conla risonanza magnetica (RM) utiliz-zando sequenze coronali T1-pesate esezioni di 3 mm condotte perpendi-colarmente alla base del cranio odella lamina cribriforme (28). LaRM con mezzo di contrasto puòindividuare patologie ipotalamo-ipofisarie o eventuali anomalie delcorpo calloso.

L’ecografia pelvica nelle donne for-nisce informazioni sul grado di svi-luppo della sfera genitale interna(utero, ovaia). Ovaia con volume <2cm3 con assenza di follicoli e unutero <3 cm dopo i 13 anni sonoindice di mancato avvio delle matu-razione puberale. Nel maschio l’eco-grafia può essere utile per valutareeventuali anomalie di posizione ostrutturali dei testicoli, mentre ilvolume può essere facilmenteapprezzato anche clinicamente conl’orchidometro. L’ecografia prostati-ca può essere indicata nell’adulto permonitorare gli effetti della terapiasostitutiva. L’ecografia addominaleva effettuata sempre per individuarel’eventuale assenza di un rene. L’eco-cardiogramma può svelare anomaliesettali.

La mineralometria (MOC-DEXA)è indicata per stabilire il grado dimineralizzazione e per monitoraregli effetti della terapia sull’osso.

TERAPIALa terapia della SK mira alla cor-

rezione dell’ipogonadismo ed hacome obiettivi l’induzione dellapubertà, il mantenimento dei carat-teri sessuali e dell’attività sessuale,l’induzione della spermatogenesi odella follicologenesi nei casi chedesiderino la fertilità. La scelta tera-peutica dipende dall’età, dal sesso edagli obiettivi.

TERAPIA NEL MASCHIO CON SINDROMEDI KALLMANN

Lo sviluppo dei caratteri sessuali ela maturazione puberale nonché ilmantenimento della funzione ses-

suale possono essere ottenuti con lasomministrazione di preparati di To stimolando la produzione di Tendogeno con l’hCG, mentre la fer-tilità può essere indotta con la som-ministrazione delle gonadotropine(29, 30).

Terapia di sostituzione androgenicaLa somministrazione di preparati

di T è la terapia di scelta per indurrela pubertà nelle forme diagnosticatesia in epoca peripuberale (dopo i 14anni) che dopo i 18 anni. Si comin-cia con basse dosi di T, che vannoaumentate gradualmente, in manie-ra da ripristinare i livelli fisiologicidi T sierico in rapporto all’età e allaprogressione della maturazionepuberale. Le diverse preparazionifarmaceutiche di T disponibili sonostate disegnate e sperimentate perl’uso nell’adulto e non per l’induzio-ne della pubertà (Tabella 3) (30, 31).Di solito si utilizzano gli esteri delT (enantato, propionato) i.m. ogni10-20 giorni, iniziando con la dosedi 25 mg e con aumenti di 25 mgogni 4-6 mesi sulla base della rispo-sta clinica, fino a raggiungere i 250mg ogni 2-3 settimane. Gli esteri diT i.m. producono livelli incostantidi T sierico, con aumenti soprafisio-logici nella prima settimana dallasomministrazione e subnormalinelle successive. Tale cinetica delfarmaco determina alcuni effetti cli-nici negativi, come la riduzionedella forza e dell’attività sessualeriferiti dal paziente in coincidenzadelle basse concentrazioni, e la com-parsa più frequente di effetti indesi-derati (ematocrito alto, iperplasiaprostatica) per il prevalere di con-centrazioni sovrafisiologiche. Il T ingel transdermico (td) determinadelle concentrazioni giornalierefisiologiche costanti (32). La dose di5 g di gel applicata al mattinodetermina un assorbimento di 50mg di T, ma vi sono preparazioni intubi richiudibili o in un erogatoredi gel al 2% che possono permettereun frazionamento delle dosi, utilisoprattutto in età peripuberale.Sebbene con questi preparati sipossa modulare accuratamente il


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Preparato Formulazione Dose iniziale Dose da adulto Nome commerciale Notadi induzione (produttore)

T undecaonato Cp 50 mg 50 mg/die 150-200 mg/die Andriol (Schering-Plough) Nota 36

T a rilascio buccale Cp 30 mg 30 mg x 2/die Striant (Mipharm) Nota 36

T enantato Fl 100-250 mg 25 mg/3 sett 250 mg/3 sett Testoviron (Bayer)Testoenant (Geymonat) Nota 36

T propionato Fl 100 mg 25 mg/3 sett 100 mg/sett Testovis (DMS) Nota 36

T gel Gel 50 mg 50-100 mg/die Androgel (Solvay Pharma)Testogel (Bayer-Schering)Testim (Ferring)

Multidose gel 3 g/die (60 mg di T) Tostrex (Prostrakan)(0,5 g gel/10 mg di T)

Preparato Formulazione Dose iniziale Dose da adulto Nome commercialedi induzione (produttore)

T undecaonato im Fl 1.000 mg 1.000 mg/10-12 sett Nebid (Bayer)

Etinilestradiolo Cp 10,50 μg 5 μg/die 20 μg/die Etinilestradiolo (IBSA)

Estradiolo valerato Cp 2 mg 0,5 mg/die 2 mg/die Progynova (Bayer)

Estradiolo emiidrato Cp 2 mg 0,5 mg/die 2 mg/die Estrofem (Novo)

Estradiolo transdermico Cerotti 25-100 μg 12,5/25 μg x 2/sett 100 μg x 2/sett Ephelia (Ipsen)Epiestrol (Pfizer)Estroclim (Sigmatau)Estraderm (Novartis)

Gel 2,5 g 1,25x2-3/sett 2,5 g/die Gelestra (Abiogem pharma)Ginaikos (Solvay pharma)Estrodose (Wyeth)

Estradiolo benzoato Fl 5 mg 0,25 mg /m 2,5-5 mg/m Estradiolo (IBSA)

Progesterone micronizzato Cp 100-200 mg 50-100 mg/die 200-400 mg/die Progefik (Efik)Prometrium (Rottapharm)

Nomegestrolo acetato Cp 5 mg 2,5 mg/die 5 mg/die Lutenyl, Theramex

Noretisterone acetato Cp 10 mg 5 mg/die 10 mg/die Primolut nor (Bayer)

Diidrogesterone Cp 10 mg 5 mg/die 10 mg/die Dufaston (Solvay)

Medrossiprogesterone acetato Cp 5-20 mg 5 mg 10 mg Farlutal (Carlo Erba)Provera G (Pfizer)

Etinil-estradiolo + desogestrel Cp 1 x 21 gioni Mercilon (Schering-Plough)Securgin (Menarini)Practil 21 (Schering-Plough)Planum (Menarini)

Cp 1 x 28 gioni Gracial (Schering-Plough)

Etinil-estradiolo + levonorgestrel Cp 1 x 21 gioni Evanor-D (Wyeth)Novogyn 21 (Bayer)Microgynon (Bayer)Miranova (Bayer)Egogyn (Bayer)

Etinil-estradiolo + drospirenone Cp 1 x 21 gioni Yasmin, Yasminelle (Bayer)Cp 1 x 28 gioni Yaz (Bayer)

Etinil-estradiolo + norethindrone Cp 1 x 28 gioni Activelle (Novo)

Tabella 3Preparati steroidei utilizzati nella terapia di induzione della pubertà e nella terapia sostitutiva nell’adulto con ipogonadismo ipogonadotropo.

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dosaggio in rapporto all’età e allarisposta individuale, bisogna direche non sono state definite le dosi dasomministrare per l’avviamentodella pubertà. Vi è anche una prepa-razione di T in compresse mucoade-sive che, applicate alla gengiva (unao due volte al dì), rilasciano il Tnelle 24 ore. I preparati transdermi-ci e le compresse muco-adesive pos-sono dare reazioni locali che, benchélievi, risultano fastidiose per ipazienti e possono determinare l’ab-bandono della terapia. Può inoltrerisultare scarsa la compliance per que-sti preparati a somministrazionequotidiana da parte di pazienti chenecessitano di una terapia cronica eper un lungo periodo. È attualmentedisponibile una formulazione di Tundecaonato (1.000 mg) in olio disesamo che va somministrato per viai.m. ogni 2-3 mesi (33). Questo pre-parato sembra dare livelli sierici diT stabili nel range fisiologico nelperiodo tra due somministrazionisuccessive. Pertanto è consigliabileavviare il trattamento con esteri adazione breve per via i.m. e prosegui-re, dopo il raggiungimento dellostadio puberale avanzato, con prepa-rati che garantiscono livelli fisologi-ci più costanti come il T in gel o ilT undecaonato i.m..

Somministrazione di hCGLa normalizzazione del T sierico

può essere ottenuta anche con lasomministrazione di gonadotropinacorionica o hCG, che ha attività LHsimile. La terapia con hCG, a diffe-renza della somministrazione diandrogeni, stimola la crescita delvolume testicolare e la produzionedi elevati livelli intratesticolari di T,necessari (insieme all’azionedell’FSH) all’avvio della spermato-genesi (34). Per questo l’hCG vieneutilizzata principalmente nella tera-pia di induzione della spermatoge-nesi (v. sotto). Secondo alcuniAutori l’uso dell’hCG nell’induzionedella pubertà sarebbe da preferireagli androgeni sia per il positivoimpatto psicologico sul pazientedell’aumento del volume testicolaresia per una migliore prognosi della

spermatogenesi futura (34, 35).L’hCG necessita di ripetute iniezionisettimanali, ha un costo più elevatorispetto alla somministrazione di Te può indurre sviluppo più frequen-te di ginecomastia.

Monitoraggio della terapia androgenicaLa terapia sostitutiva, comunque

condotta, va monitorata con periodi-ci (dopo 3 e 6 mesi dall’inizio dellaterapia e, quindi, ogni 12 mesi) con-trolli clinici (caratteri sessuali secon-dari, genitali, prostata, funzione ses-suale e tono dell’umore, acne, gine-comastia o mastodinia) e di labora-torio. I controlli di laboratorio devo-no comprendere la determinazionedel livello plasmatico del T, l’emo-cromo, le transaminasi, l’assettolipidico e, nei soggetti di età supe-riore ai 40 anni, l’antigene prostati-co specifico (PSA). Poiché l’ipogona-dismo è associato ad aumentatorischio di osteoporosi e fratture, èutile controllare ogni due anni (ognianno nei soggetti fortemente osteo-penici) la densità ossea a livello lom-bare e femorale durante la terapia.Dopo il completamento dello svi-luppo puberale, la terapia può esseresospesa per un breve periodo per unarivalutazione della diagnosi, poichéin oltre il 10% dei casi si ha unaforma reversibile di ipogonadismo(18). La reversibilità è suggeritaanche dall’aumento del volumetesticolare in corso di terapia con To da valori sovrafisiologici di T

prima della somministrazione diuna nuova dose.

Terapia di induzione dellaspermatogenesiNell’ipogonadismo secondario è

possibile indurre la spermatogenesicon la somministrazione di gonado-tropine esogene o di GnRH pulsati-le (quest’ultimo non più disponibilein Italia). La terapia con gonadotro-pine viene iniziata con la sommini-strazione di solo hCG a dosi variabi-li da 1.000 a 2.000 UI due o trevolte alla settimana per via i.m. (27,29, 34, 35). La dose va titolata inbase all’incremento del T. Il rag-giungimento di un volume testico-lare >8 ml è un buon indice di atti-vazione della spermatogenesi. Senon compaiono spermatozoi nelliquido seminale o se la conta sper-matica non aumenta, va aggiuntol’FSH sotto forma di gonadotropinamenopausale urinaria (hMG), diFSH urinario purificato (FSH-HP) oricombinante (FSHr) (29, 34, 35)(Tabella 4). La dose di FSH è ingenere 75 UI per via s.c. o i.m. perdue o tre volte alla settimana.Dosaggi superiori (150 UI tre voltealla settimana) vanno raggiunti se larisposta è scarsa. Il volume testicola-re di partenza è un fattore predittivopositivo di buona risposta, mentre ilcriptorchidismo (anche pregresso) siassocia a una risposta spermatogene-tica scarsa (35-37). I soggetti chehanno forme parziali e che abbiano

Preparato Nome commerciale Formulazione Note(produttore)

Follitropina Menogon (Ferring) Fiale 75 UI Nota 74

FSH HP Fostimon (IBSA) Fiale 75 UI Nota 74

FSH r Gonal F (Merk-Serono) Fiale 75 UI Nota 74alfa-follitropina Pen 300, 450, 900 UIbeta-follitropina Puregon (Schering-Plough) Fiale 50, 100, 200 UI

Cartucce 300, 600, 900 UI

hCG HP Gonasi HP (IBSA) Fiale 250, 1000, 2000, 5000 UI

hLH Luveris (Merk-Serono) Fiale 75 UI Nota 74

Tabella 4Preparati di gonadotropine utilizzati per la stimolazione della spermatogenesi e della follicologenesie dell’ovulazione nella sindrome di Kallmann.


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avuto un priming pre-puberale congonadotropine presentano un volu-me testicolare e livelli di inibina Bpiù elevati e hanno una buona rispo-sta spermatogenetica alla terapia,probabilmente perché hanno unpatrimonio testicolare di cellule diSertoli più elevato. È stata ipotizzatala possibilità di terapia con FSHanche in quei casi diagnosticatisubito dopo la nascita (tra il 14°giorno e il 3° mese) per aumentare ilnumero di cellule di Sertoli e favori-re un volume testicolare e una pro-gnosi di fertilità migliore (38).

TERAPIA DELLA SINDROME DI KALLMANNNELLA DONNAInduzione della pubertà

La terapia di induzione dellapubertà può essere attuata già dopo i13 anni e sicuramente dopo i 16 inmancanza dell’avvio puberale, utiliz-zando basse dosi di estrogeni sommi-nistrati continuamente, per ottenereuno stimolo sullo sviluppo dellamammella e sulla crescita staturale eossea (39). La scelta dei preparati e lamodalità di somministrazione dipen-dono dall’esperienza del medico edalla accettabilità da parte dellepazienti, tenendo conto che le for-mulazioni disponibili sono statedisegnate per il trattamento sostitu-tivo delle donne adulte e non perl’induzione della pubertà (Tabella 3).Si può cominciare con 5 μg/die dietinilestradiolo (EE) per os, aumen-tando la dose periodicamente di 5μg in rapporto allo sviluppo deicaratteri sessuali e in particolaredella mammella. La dose sostitutivada adulto è 20 μg al giorno e puòessere data continuativamente o pertre settimane al mese. In alternativaall’EE possono essere somministratil’E2 valerato o emidrato per os alladose iniziale di 0,5 mg/die, l’E2transdermico in gel (1,25 mg/die) oa cerotti (12,5-25 μg/2 volte a setti-mana) o l’E2 benzoato per via i.m.alla dose di 0,5 mg al mese. Pergarantire gli effetti sull’osso, le dosidi estrogeni vanno aumentate ogni6-12 mesi. Entro 1-2 anni dall’ini-zio della terapia o al raggiungimen-

to di un buon sviluppo mammario oin presenza di sanguinamenti conperiodicità irregolare è necessarioaggiungere un progestinico per laprotezione endometriale, come ilmedrossiprogesterone acetato alladose giornaliera di 2,5-5 mg o ilprogesterone micronizzato alla dosedi 100-200 mg per 7-12 giorni(nella seconda e/o terza settimana disomministrazione di EE). I dosaggisostitutivi dell’adulto sono per l’EE20 μg o l’equivalente di altri prepa-rati, per il progestinico 10 mg/die semedrosssiprogesterone o 200-400mg se progesterone, a somministra-zione ciclica. Si può anche optareper preparazioni combinate, di soli-to utilizzate nella contraccezioneorale, di EE associato a gestodene olevonorgestrel o drosperinone, som-ministrate in maniera fasica osequenziale. Uno schema praticoconsiste nella somministrazione diE2 per via transdermica (o orale) inmaniera continua nei primi 12 mesi,seguita dalla somministrazionesequenziale di E2 e di un progestini-co fino al raggiungimento dellamaturazione puberale completa,dopo la quale si può optare per unapillola fasica o sequenziale. La tera-pia sostitutiva ormonale va monito-rata mediante controlli clinici, dilaboratorio ed ecografici (crescitadell’utero). È bene monitorare l’as-setto lipidico e la funzione epaticaogni 6 mesi nel corso del primoanno e successivamente una voltaall’anno. Se vi è tendenza all’insuffi-cienza venosa può essere utile l’eco-doppler vascolare. Solo in casi confamiliarità positiva per trombofilia,può essere richiesta una valutazionedel rischio tromboembolico primadella terapia. Il monitoraggio deglieffetti sulla mammella va fatto conla valutazione clinica e, solo in etàadulta o in casi particolari, con l’e-cografia e la mammografia. L’effettosull’osso va monitorato con la MOC-DEXA.

Induzione dell’ovulazioneNei casi che desiderino la fertilità,

dopo il raggiungimento della matu-razione puberale si può stimolare la

follicologenesi e indurre l’ovulazionecon la somministrazione delle gona-dotropine (40) (Tabella 4). Gli sche-mi utilizzati si basano sulla sommi-nistrazione iniziale di FSH (hMG,Hp-FSH o rFSH) a dosi di 75-150UI al giorno per 2-5 settimane, alloscopo di indurre la crescita follicola-re, monitorabile con il dosaggiodell’E2 e le ecografie seriate. Le dosipossono essere aumentate di 37,5U/die ogni 7 giorni. Nei casi resi-stenti trattati con rFSH va associatol’LH ricombinante a basso dosaggio(75 UI/die) per attivare la steroido-genesi follicolare e favorire la rispo-sta maturativa del follicolo (41). Loscoppio del follicolo maturo vieneindotto somministrando 5.000-10.000 UI di hCG nelle 24 ore. Lasindrome da iperstimolazione ovari-ca, sebbene rara nelle donne ipogo-nadiche, rappresenta una grave com-plicanza del trattamento con gona-dotropine e richiede l’ospedalizza-zione pronta e una terapia adeguata.Sembra che l’FSHr esponga meno alrischio di iperstimolazione. L’indu-zione della crescita follicolare puòanche essere ottenuta con la sommi-nistrazione pulsatile di GnRHmediante pompe automatiche, maquesta terapia non è più disponibilein Italia.

CONCLUSIONILa SK è una forma congenita di

ipogonadismo ipogonadotropo asso-ciata a difetto olfattorio e, in alcunicasi, ad altre anomalie morfogeneti-che non riproduttive. È un disordineeterogeneo sul piano clinico e gene-tico che può presentarsi come spora-dico o familiare. Solo nel 30% deicasi sono presenti mutazioni di geniche regolano la migrazione dei neu-roni GnRH produttori e/o la morfo-genesi dei bulbi olfattori. L’eredi-tarietà può essere X-linked, autoso-mica dominante o recessiva oppureoligogenica. Sul piano clinico la sin-drome si presenta come un ritardovariabile o l’assenza della pubertàdopo i 18 anni nel maschio e i 16nella donna. In questa epoca, ilsospetto clinico della sindrome è

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elevato se al ritardo puberale estre-mo si associa l’anosmia, più sfumatose il deficit gonadotropo e/o quelloolfattivo sono parziali. In età infan-tile la presenza di malformazioni,come l’agenesia renale o le alterazio-ni facciali, soprattutto se associate asegni di ipogenitalismo nel maschio(criptorchidismo e/o micropene),possono far sospettare la sindrome.La dimostrazione di livelli di steroi-di gonadici e gonadotropine bassiper l’età e il sesso, del deficit olfatti-vo a un test quantitativo e dellealterazioni della regione olfattivaalla RM sono essenziali per la dia-gnosi. Lo studio molecolare per laricerca di eventuali alterazioni gene-tiche, utile per la conferma diagno-stica e per stabilirne l’eziologia, vacondotto sulla base dei dati clinici,della familiarità e del tipo di eredi-tarietà. La terapia di induzione dellapubertà deve essere avviata quantoprima possibile, utilizzando prepa-rati a base di T nell’uomo e di estro-geni (da soli e successivamente asso-ciati a progestinici) nella donna.L’induzione della fertilità può essereottenuta con protocolli di stimola-zione della spermatogenesi e dellafollicologenesi, basati sulla sommi-nistrazione combinata di gonadotro-pine estrattive o di sintesi. Il counse-ling genetico permette di determi-nare il rischio potenziale di trasmis-sione della sindrome nei collaterali enella prole.

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diagnosi e terapia dell’ipogonadismo nella sindrome di kallmann

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