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Diagnostica per immagini delle

epatopatie diffuse

CARLO FILICEDIRETTORE

Scuola SIUMB di Ecografia - Div. Mal. Infettive e Tropicali

IRCCS San Matteo – Università degli Studi, Pavia

giovedì 18 novembre 2010



Diagnostica delle epatopatie diffuse

CH CorB&

HIV/AIDS

Dual or triple Hepatitis • HBV- HDV• HBV- HCV• HCV- HBV- HDV

Alcool

NAFLDHepatosteatosis

NASH (25%)

Emocromatosi

Farmaci• Cortisonici• antiblastici• antiipertensivii• ART

HAV

HBVHCV

Parenchimopatie Diffuse

AutoimmuniCirrosi Biliare PrimitivaColangite Sclerosante

Overlap Syndrome





Progression of liver fibrosis according to years of Chronic Hepatitis and baseline severity fibrosis

Studi prospettici hanno dimostrato un incidenza del 10-20% di cirrosi dopo oltre 20 anni di infezione cronica da HBV o HCV


HBV ed HCV sono responsabili anche della comparsa di HCC (range 1-5% )





HBV ed HCV sono responsabili anche della comparsa di HCC (range 1-5% )




F0F1

F2F3

F4

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Alcool All HCV Dual or Triple CH HIV coinfected

Females Normal ALT

Adapted from

Il rischio di progressione in cirrosi e lo sviluppo di HCC è correlato a:

! età e sesso del paz,! patologie correlate (HIV, dual or triple CH, alcool, ART)


CH with hepatomegaly

Peri hepatic lymph node

Diffuse Steatosis

Irregular borders

Ultrasound and Diffuse liver disease


Accuratezza diagnostica: 82-88% Gaiani, 1997, Macias Rodrigez, 2003

Limitata specificità nella diagnosi e stadiazione delle EC in stadio intermedio


Hepatocellular carcinoma (HCC)

Ecografia

Metodica di imaging di I livello nella diagnosi di CH & HCC





Ruolo dell’Ecografia del fegato

" Aspetti epatici:

1. I margini2. La morfologia 3. L'ecostruttura

" Aspetti extra-epatici:

1. Linfonodi periilari 2. Colecisti e vie biliari3. Milza 4. Vasi del sistema portale 5. Presenza di ascite


I margini del fegato nella scansione ecografica in condizioni normali appaiono lisci con angoli acuti




Nell’epatomegalia i margini del fegato rimangono lisci ma gli angoli divengono arrotondati o ottusi

I margini


I margini del fegato nella scansione ecografica in condizioni normali appaiono lisci con angoli acuti




Nell’epatomegalia i margini del fegato rimangono lisci ma gli angoli divengono arrotondati o ottusi


Irregolarità della superficie (aspetto seghettato o francamente bozzuto)

• è sempre indicativo di patologia

• rappresenta un segno molto sensibile e specifico per la diagnosi di cirrosi epatica








Nelle epatopatie croniche prevale una epatomegalia diffusa

Nella cirrosi si osserva un aumento di volume del lobo caudato e del lobo sinistro con relativa riduzione del volume del lobo destro

Dimensioni e Morfologia





Nelle epatopatie croniche prevale una epatomegalia diffusa

Nella cirrosi si osserva un aumento di volume del lobo caudato e del lobo sinistro con relativa riduzione del volume del lobo destro


Dimensioni




La lunghezza del lobo destro su una scansione longitudinale passante per il rene presenta un’ accuratezza per epatomegalia dell’ 87%


Morfologia" La quantizzazione dell'ipertrofia del lobo caudato

è espressa dal rapporto C/RL (diametro trasverso del lobo caudato/ diametro trasverso del lobo destro)




La sensibilità del C/RL è piuttosto bassa (44%) e variabile con l'eziologia della malattia

#Bassa per le cirrosi alcoliche,

#Più elevate per le cirrosi virus correlate

C/RL uguale o > 0,65 ha una specificità del 100 % per diagnosi di cirrosi.


La valutazione dell'ecostruttura è un parametro in parte soggettivo e dipendente dalla esperienza sia ecografica che clinica dell'operatore




È determinata dalla riflessione degli echi da parte delle microstrutture che compongono il

parenchima epatico

Ecostruttura epatica


La valutazione dell'ecostruttura è un parametro in parte soggettivo e dipendente dalla esperienza sia ecografica che clinica dell'operatore




È determinata dalla riflessione degli echi da parte delle microstrutture che compongono il

parenchima epatico


Nelle forme intermedie un allargamento delle maglie di echi con una disuniformità più o meno accentuata

Frequentemente questa presentazione US si correla o si caratterizza per la sola presenza di steatosi




Nelle forme più lievi e nelle fasi iniziali della parenchimopatia diffusa cronica il fegato può apparire del tutto simile ad un fegato normale;


Steatosi epatica




La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) è una condizione di crescente importanza clinica che può presentarsi come: # Epatosteatosi caratterizzata dall’assenza di apparente danno epatico,

# Steatoepatite o NASH (non alcoholic steatohepatitis) responsabile di danni istologici sempre più frequentemente correlati ad un progressivo incremento della morbilità e mortalità.

Circa il 28% di soggetti con NASH sviluppa una parenchimopatie diffusa capace di progredire in cirrosi ed in alcune casistiche anche all’insorgenza di HCC.

Charlton M. Clin Gastroenterol Hepatol 2004. Sanyal AJ. Gastroenterology 2002. Angulo P. N Engl J Med 2002.Bugianesi E. Gastroenterology 2002.

Ratziu V. Hepatology 2002. Ratziu V. Gastroenterology 2000. Angulo P. Hepatology. 1999.VanNess MM. Ann Intern Med 1989.

Nella steatosi epatica diffusa il fegato si presenta con ecostruttura omogeneamente caratterizzata da echi fini, molto luminosi e fittamente stipati (Bright Liver)

(Fenomeni di degenerazione vacuolare adiposa)

Grading and Staging clinici ed istologici of NAFLD

Necroinflammatory activity Grade 1: Mild Grade 2: Moderate Grade 3: Severe

Pouneh S. Medscape Gen Med.2003

Grade 0: None Grade 1: Up to 33% Grade 2: 33% -66% Grade 3: > 66%


" In base a parametri ecografici, sono stati classificati 3 gradi di steatosi diffusa del fegato:

1. Steatosi lieve: discrepanza di ecogenicità tra fegato e rene destro senza attenuazione

2. Steatosi moderata: attenuazione in profondità

3. Steatosi grave: marcata attenuazione. Non è riconoscibile la biforcazione portale








Ultrasonography findings do not reflect histopathological severity in patients with NASH.

Atavesen H, Acta Gastroent Bel 2006


" La sensibilità dell'US nel riconoscimento della steatosi diffusa del fegato è alta (84%)

" La specificità tuttavia non è assoluta

Altri tipi di degenerazione epatocitaria (anche la fibrosi)possono determinare il quadro di "bright liver" tipico





• Il riconoscimento è di importanza fondamentale per l'ecografista

" Evitare la prescrizione di indagini strumentali inappropriate o inutili




Teoria delle piccole, medie e grandi bolle!!!

Correlazione con le forme di

steatosi focale?? e/o

NASH??

In alcuni casi la steatosi colpisce solo alcuni gruppi di

epatociti (steatosi focale)

Possono simulare lesioni focali




Steatosi

Mottled hyperechoic steatosis Flowery pattern

Mottled hypoechoic steatosis




Steatosi focale ipoecogena


Fibrosi epatica ("Coarse echo‑pattern" o pattern “disomogeneo“)

La tessitura epatica è caratterizzata dalla presenza di echi "grossi" e di forte luminosità che possono determinare disomogeneità del parenchima epatico pur in assenza di lesioni focali




Il coarse echo‑pattern è l'aspetto specifico della fibrosi


Rappresenta l'elemento istopatologico caratteristico della cirrosi




Rigenerazione nodulare

I noduli di rigenerazione sottocapsulari determinano irregolarità della superficie del fegato

Non danno effetto massa: il parenchima al di sotto delle bozzellature superficiali appare

identico al restante parenchima epatico





I noduli di rigenerazione intraparenchimali (<1cm)

sono scarsamente visibili con l'US tradizionale

Nuove prospettive con le nuove risorse metodologiche e la 3D US





Un nodulo rilevato per la prima volta all'US nel fegato di un paziente cirrotico

deve essere considerato maligno fino a quanto non venga provato il contrario





HCC

MTX

Rigenerative

NodulesSteatosi focale

”F.arteriosa F.portale F.tardiva Wash-out

ECO COLOR DOPPLER CEUS


Problema attuale:

"il nodulo piccolo (<2cm) su fegato cirrotico

L’ecografia con mezzo di contrasto è in grado di contribuire alla diagnosi differenziale fra:

#nodulo di rigenerazione? #nodulo displasico?#piccolo HCC?

(Comportamenti contrastografici atipici nel 5-17%)

Bolondi L, et al. Hepatology 2005.







Piccolo nodulo

Vascular PatternType II

Normale componente arteriosa/Spots interni arteriosi

Contrazione componente portale

d.dNodulo displastico

Vascular PatternType I

Ridotta componente arteriosaConservata componente

portale

d.dNodulo rigenerativo

Vascular PatternType III

Spiccata componente arteriosaModesta componente portale

Tipico HCC


LinfonodiNelle varie forme di epatopatia diffusa si evidenziano tumefazioni linfonodali

L'aspetto ecografico dei linfonodi è di tipo "benigno" "forma ovoidale,"Ilo assiale vascolarizzato,"superficie regolare, "diametro compreso tra 1 e 2.5 cm

Rilevare all‘US queste caratteristiche è molto importante per la diagnosi differenziale con metastasi

da HCC, VB e GI




SEGNI EXTRAEPATICI





da HCC, VB e GI





Potenziale ruolo quale markernon invasivo per il follow-up diagnostico e terapeutico nel paziente in trattamento con IFN e RBV

Correlazione con lo status immunitario (GRADING) e con lo status istologico (STAGING) dell’epatopatia

Soresi et al (J Hepatol 1998; Clin Radiol 2003)Muller et al (J Hepatol 2003)

Dietrich et al (AJR 2000)Wedemeyer et al (Hep-Gastroent 1998)




da HCC, VB e GI





Linfonodi

Colangiocarcinoma

Epatite




K gastrico


Colecisti

"Edema ed inspessimento della parete colecistica"Frequente nelle epatiti acute"Molto frequente nella cirrosi scompensata

"Contrazione tonica persistente, a digiuno, o anche ipocinesia della colecisti "Comune riscontro nell'epatite acuta

"Segni di scarsa specificità e non correlati ad alcun aspetto della malattia





Epatiti autoimmuniNessun specifico segno US

Imaging studies, in general, are not helpful in reaching a definitive diagnosis of autoimmune hepatitis; The presence of US heterogeneous echotexture or lymphnodes may suggest active inflammation. The appearance of an irregular nodular liver may confirm the presence of cirrhosis.

Nella Colangite sclerosante può riscontrarsi ispessimento parietale dei dotti biliari (parzialmente ectasici)

Segni di scarsa specificitàDiagnosi da confermare mediante EUS e biopsia

Histologic Differential Diagnosis of Chronic Hepatitis

Histologic Differential Diagnosis of Chronic Hepatitis

Autoimmune hepatitis

Primary biliary cirrhosis

Primary sclerosing cholangitis

Autoimmune cholangitis

Overlap Syndrome

Incidence in Western Europe is 0.7 cases x 105 persons x yr

(11-23% of CH)

Without treatment death near to 50% within 5 yrs





Altri segni

"Ectasia dell’asse spleno-portale"Ascite "Splenomegalia

"Possono rappresentare segni di un'ipertensione portale secondaria ad epatopatia cronica

"Vanno sempre ricercati in quanto forniscono informazioni importanti per la valutazione clinica del paziente con epatopatia cronica





Altri segni

Dilatazione asse spleno-portale Trombosi portale





Altri segni

Ascite Scuola SIUMB di Ecografia - Div. Mal. Infettive e Tropicali



Ascite


I°: <60cm2 (12-14cm) Ipertensione lieve II°: <90cm2(14-16cm) Ipertensione moderata III°: >90cm2(>16cm) Ipertensione severa



Milza

Diametro bipolare= 10.5 cmArea di sezione = 38 cm2

Milza normale

Diametro bipolare= 16.9 cmArea di sezione = 128 cm2

SPLENOMEGALIA

Cortesia del Dr. F.Piscaglia




Milza


Ruolo dell’ ecografia

#Valutazione US ogni 12 mesi in pazienti a basso rischio di evoluzione in cirrosi e/o HCC

#Valutazione US ogni 6 mesi in pazienti a medio alto rischio di evoluzione in cirrosi e/o HCC

#Valutazione US ogni 3 mesi in pazienti ad elevato rischio di evoluzione in cirrosi e/o HCC

Pazienti a basso rischio > epatopatia cronica post virale C o B

Pazienti a medio rischio > associazione di più cofattori (alcol&B-C- CH)

Pazienti ad alto rischio > cirrosi epatica, > coinfezione da HIV, > cirrosi postvirale- postalcolica, > emocromatosi.



Follow up delle epatopatie diffuse

> NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C: 2002> Clinical Management of Chronic Hepatitis C (Guidelines &

Protocols),British Columbia Medical Association (2002)> Linee guida AISF per il monitoraggio delle epatiti croniche virali > Strader D.B et al. Hepatology. 2004.


Indicazioni alla EB

• Valutare le cause di alterazioni di enzimi epatici (AmT, !-GT, ALP) di orgine sconosciuta;

• Diagnosi (?), grading e staging ECA virale da HCV-HBV-HBV/D, Coinfezioni da HIV;

• Determinare l’eziologia di lesioni focali epatiche indeterminate,

• Diagnosi, grading e staging di steatosi epatica non alcolica, epatopatia alcolica, epatopatia autoimmune;

• Determinazione della risposta ai trattamenti terapeutici ( epatopatie autoimmuni),

• Epatite acuta (?)

• Diagnosi di emocromatosi, morbo di Wilson, deficit di "1-antitripsina,

• Diagnosi, grading e staging di cirrosi biliare primitiva e colangite sclerosante (?),

• Valutazione del fegato trapiantato e del fegato donatore pre-trapianto,

• Valutazione di febbri di origine sconosciuta,

Bravo A. et al. NEJM 2001

la Biopsia continua ad essere il “gold standard” diagnostico per la caratterizzazione delle lesioni focali epatiche e delle epatopatie diffuse,

le epatopatie post-virali in particolar modo


• EBP Intercostale

A secondo del sito d’ingresso si può parlare di :

• EBP Sottocostale

Complicanze

EBP intercostale (4.1%) EBP sottocostale (2.7%)

Bassa mortalità (0.01-0.17%) Relativa bassa morbilità (5.9%)


Farrel et al, Hepatology 1999

BIOPSIA ECO GUIDATA vs EBP BLIND NELL’EPATITE CRONICA DA HCV

%

94,0

47,3

98

34

Diagnostic yeld Pain

EB "Blind"EB US guidedNord


Una corretta diagnosi mediante i moderni sistemi a punteggio (METAVIR) è possibile:

• nel 65% dei casi con campioni di lunghezza di 15mm, • nel 75% per frustoli di lunghezza superiore a 25mm

Definizione dello staging in corso di epatopatia diffusa

Raccomandato il prelievo di un campione di:

• 15-25 mm di lunghezza, • numero di spazi portali > 10

Limiti della biopsia: - adeguatezza del campione - alto rischio di Errore di campionamento


0

10

20

30

40

50

60

70

Identical Stage

Different Stage(total)

Stage 0-2 vsStage 3-4

Missedcirrhosis

%

Liver Biopsy. Differences between right and left lobes specimens


Metodiche non invasive, FibroScan

•Ziol M HLA, Kettaneh A. Non invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005 •Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (Fbrosican(R)): a prospective study. Gut 2005 •Castera L et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005

Intraoperator standardized CV was 3.2% No significant difference by different operators

Fibroscan measures a volume that is a cylinder of 1cm diameter and 2 cm long, 100 times bigger than the biopsy specimen

much more representative of the entire hepatic parenchyma.



Gulizia R , Bruno R, Filice C, 2006 in press



•Ziol M HLA, Kettaneh A. Non invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005 •Castera L et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005

These limits can be overcame through annual follow up (difficult with liver biopsy)

particularly in patients with high fibrosis progression rate

In community Fibroscan accuracy could be lower to predict patients with F2 METAVIR fibrosis stage.

F2 F3 F4

Ziol et al.(Hepatology 2005) 251 pts

>8.7

PPV: 88%NPV: 56%

>9.6

PPV: 71%NPV: 93%

>14.5

PPV: 77%NPV: 97%

Castera et al. (Gastroenterology 2005)

183pts

>7.2

PPV: 95%NPV: 48%

>9.6

PPV: 87%NPV: 81%

>12.5

PPV: 77%NPV: 95%



•Ziol M HLA, Kettaneh A. Non invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005 •Castera L et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005

These limits can be overcame through annual follow up (difficult with liver biopsy)

particularly in patients with high fibrosis progression rate

In community Fibroscan accuracy could be lower to predict patients with F2 METAVIR fibrosis stage.

F2 F3 F4

Ziol et al.(Hepatology 2005) 251 pts

>8.7

PPV: 88%NPV: 56%

>9.6

PPV: 71%NPV: 93%

>14.5

PPV: 77%NPV: 97%

Castera et al. (Gastroenterology 2005)

183pts

>7.2

PPV: 95%NPV: 48%

>9.6

PPV: 87%NPV: 81%

>12.5

PPV: 77%NPV: 95%95.597.410084.2NPV

(%)

68.75260.663.6PPV(%)

89.77467.580Specificity(%)

84.610010070Sensitivity(%)

>16.3(16.3-55.35)

>11.45(11.45 ÷ 16.3)

>8.85(8.85 ÷ 11.45)

>6.3(6.3 ÷ 8.85)

Cut off values [kPa](range)

F4(13pts)

F3(13pts)

F2(6pts)

F1(20 pts)

San matteo 2005 (52pts)



Assessment by Fibroscan of LSM in CHC affected patients with performed LB between 1993 and 2003

Total increasing of fibrosis score

% (n°)

median age (range)

yrs

Median latency time from 1° liver biopsy

(range)yrs

Increasing >2 point of fibrosis

score% (n°)

Cirrhois appearance %

(n°)

median age (range)

yrs

Median latency time from 1° liver biopsy (range)

CHC affected patients(n=164)

18.9% (31:164)

2.65% (HIV)

60(31-76)

6 (3-12)

6.71% (11:164)

2.12%(HIV)

6.7% (13:164) 60 (40-70)

10.5 (7-16)

HIV coinfected patients(n=65)

20% (5:25)

40 (39-44)

5 (2-6)

16% (4:25)

16% (4:25)

40 (40-44)

5 (2-6)





Demografia secondo LSM by FS dello score di Fibrosi in 63 HIV coinfected

0

25,0

50,0

75,0

100,0

F0 F1 F2 F3 F4

1931-19401941-19501951-19601961-19701971-1980

Cd4 <350 cells/mmcDuration of HIV infection >9Duration of HCV infection >9 p<.05



HCV Ab+ / HCV RNA +

Genotype

Viral load

Histology

2, 3

1a, 1b, 4

< 2.106 cp/ml

> 2.106 cp/ml

Non Invasive tools

FibroScan (liver stiffness) Serum Fibro markers

APRI (ALT/PLT ratio)AST/ALT ratio

Fibrotest Actitest

Agreement Dis-agreement

Liver biopsy

Panel Recommendation for HCV/HIV coinfected patients

• Soriano, V. Coinfection With HIV and Hepatitis Viruses. 12th CROI HIV-Related Opportunistic Infections and Coinfections, Boston 2005.• Soriano, V. Treatment of chronic hepatitis C in HIV-positive individuals: selection of candidates. Jour. of Hepatol 2006


Metodiche non invasive, Elastosonografia

• Wen Chun Yeh et al. Elastic modulus measurements of human liver and correlation with pathology. Ultrasound in Med. & Biol 2002

Dall’Ecografia che Vedeall’Ecografia che Riconosce

34

0

23

5

13

36

23

1

29

05

101520253035

1 2 3 4 5Score Elastosonografici

: Malignant Tumor: Benign Tumor

Procedura di "caratterizzazione" delle lesioni focali, grazie alla sua capacità di stimare l'elasticità dei tessuti e

l'attenuazione od incremento della stessa in relazione alla perdita (cisti) o sostituzione di tessuto (lesioni eterologhe),

Strain ratio:

La valutazione del gradiente di elastanza all’interno del box (mediana della elastanza dei singoli pixel di tessuto esplorati nell’area delimitata) può esser un affidabile alternativa

al FibroScan per la capacità di esplorare molto più parenchima


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