“diagnóstico , tratamiento y seguimiento de los enfermos con fibrosis quística”

ISABEL DELGADO PECELLÍNPEDIATRA. UNIDAD NEUMOLOGÍA Y FIBROSIS QUÍSTICA. HUVR.

Enf. Multisistémica.

Es la enfermedad AR mortal en la raza caucásica

AR

Incidencia media: 1/3500 RN vivos

Glándulas diferentes sistemas y aparatos:* sudoríparas* Aparato reproductor* Sistema digestivo* Aparato respiratorio

Elevada morbimortalidad.

Inicio de los síntomas variable.

INTRODUCCIÓN

Mutación del gen que codifica para la proteínas reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR)

Cromosoma 7 (7q31.2)

250 Kb

1824 mutaciones

Mutación + frecuente: F508del

FISIOPATOLOGÍA

FISIOPATOLOGÍA

Transcripción Traducción Procesado

I.- No síntesis

II.- Defecto procesamiento

III.- Defecto regulación canal

IV.- Defecto en la conductancia

V.- Defecto splicing. Defecto Nº

5 GRUPOS DE MUTACIONES

* Clase 1: ausencia de producción de proteína.* Clase 2: defecto de procesamiento de proteína* Clase 3: defecto en la regulación del canal

* Clase 4: defecto en la conductancia

* Clase 5: alteración del splicing

SEVERAS

LEVES

VARIABLES

FISIOPATOLOGÍA

MANIFESTACIONES CLÍNICAS ENFERMEDAD SINO-PULMONAR CRÓNICA:

* Colonización/infección persistente con bacterias típicas FQ como S. aureus, H. influenzae no capsulado, P. aeruginosa mucoide o no mucoide y Burholderia cepacea.* Tos y expectoración crónica* Anomalías persistentes en la Rx de tórax: bronquiectasias, atelectasias, infiltrados, hiperinsuflación* Obstrucción de las vías respiratorias con sibilancias y atrapamiento aéreo.* Pólipos nasales; anomalías de los senos paranasales en la radiografía simple o en el TAC* Neumonías por staphyloccocus aureus* Acropaquias

ANOMALÍAS GASTROINTESTINALES y NUTRICIONALES:* Intestinales: íleo meconial; síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID); prolapso rectal* Pancreáticas: insuficiencia pancreática exocrina; pancreatitis recurrente* Hepatopatía crónica con manifestaciones clínico-analíticas o evidencia histológica de cirrosis biliar focal o cirrosis multilobular, hipertensión portal.* Nutricionales: retraso estaturo-ponderal (malnutrición calórico-proteica); hipoproteinemia y edema; complicaciones secundarias al déficit de vitaminas liposolubles* Ictericia neonatal prolongada* Edema hipoproteico* Vólvulo fetal

SÍNDROMES PIERDE-SALDepleción aguda de sal (hipoK, hipoCl, hipona; alcalosis metabólica crónica

ANOMALÍAS UROGENITALES MASCULINASAusencia de conductos deferentes bilalterales

Infertilidad masculina y femenina

OTROSPseudotumor cerebri

Complejo canal de cloruro transmembrana de glándulas exocrinas

Trastorno transporte sodio y cloro. Secreciones

Órganos afectados.Aparato respiratorio. VRA, VRBAparato gastrointestinalGlándulas sudoríparasAparato reproductor

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Tos productiva persistente

Neumonía persistente o recurrentes

Hiperinsuflación pulmonar con patrón obstructivo.

Bronquiectasias.

Exacerbaciones respiratorias: ↑ aumento de la tos y mucosidad

Taquipnea, disnea, astenia Anorexia, fiebre y pérdida de peso.

Acropaquias

Colonización de la vía aérea de diferentes gérmenesStaphylococcus aureus Haemophilus influenza Pseudomonas aeruginosa


SÍNTOMAS EXACERBACIÓN RESPIRATORIA.

Incremento de la tosIncremento en la producción de mucosidad y/o mocos más purulentos. Disminución de la tolerancia del ejercicio o de la disnea con el mismo. Disminución de apetitoIncremento de la frecuencia respiratorias o disnea en reposo. Fiebre, en un pequeño porcetaje de pacientes. Incremento de la congestion y expectoración nasal. Caída del FEV1 >10%

TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ

90-100% pacientes > 8 años presentan opacificación senos paranasales.

Poliposis nasal 10-32%


Insuficiencia pancreática exocrina:. Malabsorción, maladigestión. - Déficit K, A, D, E

Intolerancia a azúcares o diabetes mellitus asociada a FQRelacionada: deterioro clínico

Disminución función pulmonar. Muerte

Seguimiento precoz glucemia hasta 126 mg/dl o a partir de los 6 años SOG y Hb A1C.

* Glucemia a las 2 h: 140-200 mg/dl: intolerancia a la glucosa.

* Glucemia a las 2 h: ≥200 mg/dl: diabetes mellitus


Ileo meconial.

10-20% neonatos

Patognomónico

Síndrome obstrucción intestinal distal (ileocecal)

10-47% pacientes con FQ

Niños mayores y adultos (15%). Poco frecuente en < 5

años.

Equivalente IM, AP de IM

Mutaciones severas y enfermedad pulmonar

avanzada

Asociado a insuficiencia pancreática

No relación entre exacerbaciones respiratorias y SOID.


Oclusión total o parcial del ID, especialmente unión ileocecal

FACTORES FAVORECEDORES:

Insuficiencia pancreática

Dismotilidad intestinal intrínseca y extrínseca

Mucosidad espesa y contenido electrolítico intestinal anormal


Enfermedad hepática asintomática: la + frecuente

Cirrosis biliar focaL

Hipertensión portal, sangrado de varices.

Colelitisis 12%.

Nousia-Arvanitakis S et al. Long-term prospectiva study of the effect of ursodeoxycholic acid on cystic fibrosis related liver disease. J clin Gastroenterol 2009;32:324-9.


Infertilidad masculina 95%. No desarrollo conductos deferentes.

Infertilidad femenina 20%:

* Amenorrea secundaria

* Moco cervical anormalmente espeso

Brugman, SM, et al. The reproductive system. In: Cystic Fibrosis, Taussig. Chest 2006,122:58-69.


Reducción densidad mineral ósea 30%

Osteoartropatía hipertrófica 5%

Acropaquias

Artropatía 2-9%: episodios breves de dolor o tumefacción articular

King SJ et al. Reduced bone density in cystic fibrosis. DeltaF508 mutation is an independent risk factor. Eur Respir J 2005,25:54-61.


CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE FQ

Presencia de una o más manifestaciones Clínicas típicas o

Antecedente de un hermano/a con fibrosis quísticao

Prueba de cribado neonatal positivaunido a:

Concentración de cloro elevada en dos o más muestras de sudory/o

Identificación de dos mutaciones del gen CFTR causantes de fibrosis quísticay/o

Resultados anómalos en la medición de la diferencia de potencial nasal

DIAGNÓSTICO

FQ CLÁSICA: 98%Pacientes con síntomas clásicosAfectación de uno o más órganosTest del sudor + Afectación varios órganos:

aparato digestivoaparato respiratorioinfertilidad.

FQ ATÍPICAS: 2%Cumple criterios diagnósticosTest del sudor negativo o dudoso. Adultos1 órgano afectado o afectación pulmonar y/o gastrointestinal leveMutaciones diferentes a F508del

Keating CL, et al. Classic respiratory disease but atypical diagnostic testing distinguishes adult presentation of cystic fibrosis. Chest 2010;137:1157-66.

DIAGNÓSTICO

Principal prueba diagnóstica de FQ

Debe ser el primer test diagnostico ante sospecha de FQ.

Para test sudor adecuado: > 15 días y + 2 Kg pesoSi síntomas claros se puede realizar a partir 2 días.

Debe realizarse con extremo cuidado

≥ 50 mg de sudor recogido durante un máximo de 45 minutos.

Farrell PM. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-11.

TEST DEL SUDOR: INDICACIONES

TEST DEL SUDOR

* Niños con resultados + en el screening neonatal de FQ (realizarlo tras 15 días de vida o si tiene más de 2 Kg de peso si está asintomático).

* Lactantes con síntomas sugestivos de FQ.

* Niños mayores y adultos con síntomas sugestivos de FQ.

* Hermano de pacientes afectos de FQ con síntomas sugestivos de FQ.

Farrell PM. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-11.

TEST DEL SUDOR

NIÑOS < 6 MESES• ≤29 mmol/L: Normal (FQ muy improbable)• 30 to 59 mmol/L: Intermediate (posible FQ)• ≥60 mmol/L: anormal o positivo (diag. de FQ)

NIÑOS > 6 MESES Y ADULTOS•≤39 mmol/L: Normal (FQ muy improbable)•40 to 59 mmol/L: Intermediate (posible FQ)•≥ 60 mmol/L: anormal o positivo (diag. de FQ)

TEST DEL SUDOR: INTERPRETACIÓN

Parad RB eta al. Diagnostic dilemmas resulting from the immnoreactive trypsinogen/DNA cystic fibrosis newborn screening algorithm. J Peidatr 2005;147:S78-S86.

ALGORISTMO DIAGNÓSTICO

Complejo

1824 mutaciones

Mutación más frecuente F508del.

Diag. molecular indirecto: análisis de ligamiento. Marcadores microsatélites. Diag. molecular directo: secuenciar gen CFTR

Detección de mutaciones mediante:

* Rastreo de mutaciones: Electroforesis PCR

* Identificación de mutaciones: hibridación específica con el alelo mutado.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

DIAGNÓSTICO PRENATAL

OBJETIVO:

Identificar parejas con riesgo elevado de tener un hijo con FQ.

1.- Diagnóstico durante el embarazo. IVE.

1º-2º trimestre embarazo

Indicación: individuos con Hª familiar FQ en familiares 1º-2º grado

Padres con hijo afecto.

2- Selección embrionaria. FIV.

CONSEJO GENÉTICO

Difícil. Se aconseja valoración por especialistas en las siguientes circuntancias:

* Algunos de los padres tiene FQ o tiene un test de screening + para FQ. * Personas con historia familiar de FQ* Feto afecto de FQ* Padre infertil debido a una ausencia o atresia de los conductos deferentes.

Cuantificación de tripsina inmunorreactiva

Prueba del talón

No diagnóstica

SCREENING NEONATAL

1. INCIDENCIA IMPORTANTE (al menos 1/15.000 RN)

2. ENF. GRAVE.

3. Método de cribado sea simple y práctico .

4. Tener una FASE PRECLÍNICA ASINTOMÁTICA

5. Disponer de TRATAMIENTO EFICAZ que mejore el pronóstico

6. Disponer de una TÉCNICA DE CRIBADO SENSIBLE y especifica (normalmente un marcador bioquímico).

7. Que el cribado tenga BUENA RELACIÓN COSTE-BENEFICIO.

8. Que el diagnóstico y Tto. precoz sea beneficioso en el curso de la enfermedad.

* Se han propuesto y ensayado programas de cribado neonatal de FQ desde hace casi 30 años, bajo la premisa de que el diagnóstico precoz y el tratamiento presintomático mejoraría la evolución de la enfermedad.

* Materiales biológicos: meconio, heces, saliva, recortes de uñas, etc

* Primer intento fue mediante cuantificación de albúmina en meconio.

* 1979: se describe el método de cribado mediante la determinación del nivel de TIR en muestras de sangre en papel absorbente como las utilizadas en el test de Guthrie.

* 1989.- secuenciación del gen CFTR y consecuente identificación de mutaciones en las diferentes poblaciones.

•Aunque posteriormente se han propuesto otras determinaciones como la lipasa o la PAP, el análisis de TIR continúa siendo el paso inicial más comúnmente utilizado.

S. Gartner, et al. Cribado neonatal para la fibrosis quı´stica. An Pediatr(Barc).2009;71(6):481–482

• Cuantificación de TIR que está ↑ en el recién nacido con FQ.

• Expresa la obstrucción de conductos pancreáticos con reflujo de TIR a la sangre.

• Estimulación máx. del páncreas durante los 1os días de vida por mecanismos neurales, endócrinos y paracrinos desencadenados por el cambio de alimentación placentaria a enteral

• Los valores de TIR se normalizan cuando se produce la destrucción de los acinis, habitualmente hacia los 6 meses.

• Muestra ideal entre las 24 h y 7º día de vida

* Con ingesta oral mínima de 24 h

* Analizada no mas allá de los 15 días de extraída por inestabilidad de TIR a Tª ambiente

•No sacar mas allá de los 30 días de vida

•TIR se cuantifica en la misma muestra de sangre obtenida por punción en el talón que se recoge en el papel de filtro para el cribado neonatal a las 48- 72 h de vida.

• 0,5% de los RN tienen unos niveles de TIR por encima del valor de corte, pero menos del 10% de ellos tendrá la enfermedad.

-Mejoría de la función pulmonar (< deterioro del FEV1).

-Mejoría del estado nutricional, muy ligado a la supervivencia y al progreso de la enfermedad pulmonar.

-Mejoría del desarrollo cognitivo del niño

- ↓ número de hospitalizaciones

-Posibilidad de realizar planificación familiar precoz una vez diagnosticada la enfermedad en el primer hijo

- Permitir el estudio de portadores en familiares de riesgo.

-Evitación de la ansiedad por retraso en el diagnóstico.

-Mejoría de la calidad de vida de los cuidadores

-↓ ansiedad familiar y de la carga asistencial, ligada al fallo de medro o a los problemas

respiratorios recurrentes del niño

-↓ colonización crónica por microorganismos potencialmente patógenos (Pseudomonas

aeruginosa)

* ANSIEDAD FAMILIAR

* FALSOS NEGATIVOS. * RECONOCIMIENTO DE LA NO PATERNIDAD

* DIAGNÓSTICO DE PORTADORES; implicaciones para encontrar pareja y toma de decisiones de descendencia.

* FORMAS LEVES U OLIGOSINTOMÁTICAS: con el riesgo de estigmatización de los pacientes.

* Contagio por P. aeruginosa en los centros de referencia

EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS.

Representan el 1-5% de los enfermos

No se conocerá hasta que debute clínicamente.

Falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología

Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población.




Pueden dar una falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología


SCREENING ǂ DIAGNÓSTICO




Pueden dar una falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología


SI SOSPECHA CLÍNICA: TEST DEL SUDOR

Massie J, et al. Declining prevalence of cystic fibrosis since the introduction of newborn screening. Arch Dis Child 2010;95:531-3.

3.96 (95% CI 3.48 to 4.49)

3.28 (95% CI 2.97 to 3.63)

TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EXACERBACIONES

Gérmenes últimos cultivos de esputo

15-21 días

Oral si exacerbación leve-moderada

Intravenoso si afectación severa o fracaso antibioterapia oral.

Macrólidos : inmunomodulador y antiinflamatorio pulmonar.

Azitromicina: 250 mg 3 días a la semana < 40 Kg 500 mg 3 días a la semana si > 40 Kg.


BRONCODILATADORES.

* Previos a la fisioterapia respiratoria para facilitar el aclaramiento de las secreciones de la vía aérea.

* Previa a nebulización de solución hipertónica o antibióticos ó DNasa para ↓riesgo broncoconstricción.

Flume Pa et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: Chronic Medications for maintenance of Lung Heth. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:957:63.


FÁRMACOS QUE FAVORECEN EL ACLARAMIENTO DE SECRECIONES

DNasa I (α-DORNASA)Disminuye viscosidad de esputos purulentosRompe enlaces ADN extracelular de degeneración de neutrófilos vía aérea. DNasa I humana, mediante ingeniería genética.Mejora el FEV1 y ↓ estancia hospitalaria

SUERO HIPERTÓNICO↓ viscosidad secrecionesMejora función pulmonar ↓ exacerbaciones respiratorias↑ capacidad de ejercicio

FISIOTERAPIA RESPIRATORIA. Drenaje postural y la percusionCough Assist


OXIGENOTERAPIA Y VENTILACIÓN MECÁNICA NO INVASIVA (VMNI)

OXIGENOTERAPIA * Insuficiencia respiratorias aguda (exacerbación respiratoria) con Sat. O2 < 92%. * Insuficiencia respiratoria crónica (PO2 < 55 mmHg y/o pCO2 >50 mmHg).

VMNI. * BIPAP si enfermedad pulmonar avanzada e hipercadmia (pCO2 >50 mmHg * Mejora los síntomas respiratorios, ↓hipoventilación, ↑capacidad física * No mejora función pulmonar.

Young AC et al. Randomised placebo controlled trial of non-invasiva ventilation for hypercadpnia in cystic fibrosis. Thorax 2008;63:72-9.


ENFERMEDAD PULMONAR CRÓNICA. COLONIZACIONES CRÓNICAS.

Tobramicina nebulizada: * Mejora la función pulmonar*Reduce el número de exacerbaciones respiratorias

Colistina nebulizadaNefrotoxicidad y neurotoxicidad son despreciables cuando se usan nebulizados. Principal RAM: broncoespasmos.

Otras: A).- Prevención adquisición: prevención de S. aureus ↓colonización por p. aeruginosa. B).- Erradicación precoz: esputo mensual para detección precoz de colonización Primocolonización: intentar erradicar mediante ATB oral o IV y nebulizada.

Kalish LA, et al. Impact of Burkholderia dolosa of lung function and survival in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:421-9.


TRASPLANTE PULMONAR INDICACIONES: * FEV1 <30%. * Hipoxemia severa y/o hipercadmia, aunque el FEV1 sea > 30%. * ↑ deterioro de función pulmonar (↑frecuencia y duración estancia hospitalaria). * Complicaciones pulmonares que comprometen vida (insuf. Resp. severa o hemoptisis).

CONTRAINDICACION* Infección crónica por Burkholderia cenocepacia tipo 3 (relativa)* Pacientes infectados por P. aeruginosa multirresistente * Osteoporosis sintomática (relativa)

Meachery G et al. Outcomes of lung transplantation for cystic fibrosis in a large UK cohort. Thorax 2008;63:725-32.


VACUNACIONES.

Vacuna antigripal en 6 meses.

Antineumocócica: en todos los pacientes con FQ.

Palivizumab: no datos suficientes para vacunación sistemática.


Adecuada nutrición

Administrar vitaminas liposolubles

Ácido ursodesoxicólico.

Colecistitis asintomática. No requiere tratamiento.

Trasplante hepático.

Superviviencia: similar a no FQ: 85% al año y de un 64-75% a los 5 años.

Nousia-Arvanitakis S, et al. Long-term prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on cystic fibrosis-related liver disease. J Clin Gastroenterol 2001;32:324-31.

TRATAMIENTO HEPATOPATÍA FQ

* Lactantes: 2000 a 4000 UI de lipasa por 120 ml de fórmula o toma de pecho.

* Niños < 4 años: 1000 U de lipasa por Kg de peso y comida como inicio.

* Niños > 4años y adultos: 500 U de lipasa por Kg de peso y comida hasta un máximo de 2500 U de lipasa por Kg de peso y comida para todas las edades. Estos pacientes tienden a ingerir menos grasa por Kg de peso.

La dosificación por gramos de grasa ingerida es menos práctica pero más fisiológica:* Lactantes: 450 a 900 UI de lipasa por gramo de grasa ingerida.

* Resto de las edades: 500 a 4000 UI de lipasa por gramo de grasa ingerida y día (media 1800 U de lipasa/g de grasa/día). No es aconsejable sobrepasar el límite de 4000 UI de lipasa/g de grasa.

Adecuada hidratación y correcciones hidroelectrolíticasAjustar enzimas pancreáticasColocación de una sonda nasogástrica (SNG) para evitar los vómitos y favorecer la descompresión gástrica. Corregir la obstrucción fecaloidea.

* N-acetilcisteína 20%: 10-30 ml diluidos en una bebida de cola o zumo de frutas cada 4-8 horas y/o 50 ml diluidos en 50 ml de suero salino fisiológico en enema 2-3 veces al día.* Ácido Amidotrizoico por por vía oral, 100 ml diluidos en 400 ml de agua o zumo (niños menores de 8 años, 50 ml en 200ml) y/o 100 ml en enema; se puede administrar 1-2 veces al día durante 1-2 días y se puede repetir al cabo de 1-2 días.* solución balanceada con electrolitos y polietilglicol, 750-1000 ml /hora por boca o sonda nasogástrica hasta un total de 4-6 litros (niños 20-40 ml/Kg/hora, máximo 1 litro/hora).

TRATAMIENTO SOID

Entre los factores que han ↑ calidad de vida: * Tratamiento más agresivo de infecciones pulmonares. * Fisioterapia respiratoria* Antibioterapia IV e inhalada en manejo de la enfermedad pulmonar del FQ. * DNAsa* Trasplante pulmonar* Mejoría de la nutrición

Borowitz, D et al. Cystic fibrosis foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155 (4 Suppl):S73-S81.

ESPERANZA VIDA

CONCLUSIONES

Enf. Multisistémica. AR

Incidencia: 1/3500

Elevada morbimortalidad

Mutación gen CFTR. 1824 mutaciones. ΔF508.

Síntomas respiratorios: Infecciones respiratorios Colonización vía aérea de diferentes gérmenes

Staphylococcus aureus Haemophilus influenza Pseudomonas aeruginosa

Tto. Antibiótico exacerbaciones. Fisioterapia

Afectación pancreática: Insuficiencia pancreática, DM

Afectación digestiva: ileo meconial, SOID.

Enfermedad hepática asintomática: la + frecuente. Hasta cirrosis e HTP

Diagnóstico: clínica + test del sudor + estudio genético

Aumento esperanza de vida

CONCLUSIONES

MUCHAS GRACIAS

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=Sf6Gnmmf6NlPJM&tbnid=UaHs2D7hWXTb7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.osakidetza.euskadi.net/r85-cksalu04/es/contenidos/informacion/vacunacion_infantil/es_infantil/vacunacion_infantil.html&ei=SfYkUcnjBKaU0QXO7ICgDw&bvm=bv.42661473,d.ZG4&psig=AFQjCNFCKNVmP_JNdzz_EKM-nqoZF8xOlA&ust=1361463234545344

“diagnóstico , tratamiento y seguimiento de los enfermos con fibrosis quística”

Documents