DIAGNÓSTICO PRENATALDE

CROMOSOMOPATÍAS

Jessica Nogueira García

R1 Ginecología y Obstetricia

¿Qué es el diagnóstico prenatal?

� Acciones diagnósticas durante el embarazo para detectar un “defecto congénito”

� 3% nacidos vivos presentan algún tipo de anomalía.( 4-7% al año de vida)

� Condiciona: 20% muertes perinatales,15% neonatales, 10% infantiles

� España nacen anualmente alrededor de 25.000 niños con anomalías o malformaciones diversas.

� Finalidad: diagnosticar precozmente defecto congénito o ausencia de él

Anomalía morfológica, estructural, funcional o molecular al nacer

Etiología y frecuencia de Enf. Congénitas

1-3%

Origen infeccioso, químico, físico, biológicoDesconocidas

(Adquiridas prenatalmente)

2-3%

Combinación de factores genéticos y ambientalesEj. Defectos del tubo neural

Multifactoriales (+Frec)

1-1.5%

Autosómicas Dominantes (Enf.Huntington)

Autosómicas recesivas (Fibrosis quística,talasemia)Ligadas al cromosoma X (hemofilia A)

Monogénicas(mendelianas)

0.5-0.7%

Numéricas: 90% (Trisomia 21, 13, 18)

Estructurales:10% (delecciones, traslocaciones, etc)

Cromosómicas

Evolución de cribado prenatal de aneuploidías

El Screening o cribado se define como laaplicación sistemática de una prueba paraidentificar a sujetos con un riesgo elevadode sufrir un desorden específico

identificar, entre la población general de gestantes aparentemente sanas, aquellas que tienen mayor riesgo de que el feto porte una cromosomopatía MÉTODOS

CUANTIFICAN EL RIESGO

CRITERIOS OMS:

Universal

Fácil de aplicar y bajo coste.

Fácil acceso y buena aceptación.

Alta sensibilidad (↓FN)

Alta especificidad(↓FP)

Cribado poblacional: tasa detección mínima 75% y FP del 5%

� 1933: Se describe la asociación entre edad materna y el riesgo de anomalías cromosómicas (trisomías)

� 1968: Selección de las gestantes con mayor riesgo de cromosomopatíasen función de la edad materna. Si es >35 años se les aconseja someterse a pruebas diagnósticas.

� 1983:Programa de cribado: Alfa feto-proteína (AFP) en suero materno y la edad materna para calcular el riesgo de Síndrome de Down.

� 1987: Asocian AFP, Gonadotropina coriónica humana (BHCG) y Estriol no conjugado (uE3) junto con la edad materna.

� 1985-1990: Se introduce el cribado ecográfico de cromosomopatías mediante la medida de pliegue nucal, que se observa entre las semanas 10-13 de gestación.

� 1991: Demostración de que niveles bajos de Proteína Plasmática asociada Embarazo (PAPP-A) determinados antes de las 14 semanas de EG, se asocian a Sind. Down.

� 1992: Utilización conjunta de PAPP-A, BHCG libre, SN y edad materna, como cribado de Sind. Down en primer trimestre de la gestación

Marcadores de Aneuploidías(individualizar el riesgo)

� Marcadores Epidemiológicos � Edad gestante, peso, raza, consumo de tabaco, diabetes

insulinodependiente, FIV.

� Marcadores Bioquímicos: sustancias fetales, placentarias, feto-placentarias

↓S.Down

↑ S.DownS60% FP 6.7%

↓Trisomía 18,13

↓Trisomía 18,13

PAPP-A

fβ-HCGPrimer

Trimestre

Los MoM (múltiplos de la mediana) de cada marcador se calculan dividiendo el valor individual del marcador por el valor de la mediana poblacional para la edad gestacional expresada en días.Cada laboratorio debe calcular sus propias medianas y actualizarlas periódicamente.

↓S.DownAFP

↓S.DownuE3

↑ S.Downfβ-HCG

↑ S.DownInhibina A

Segundo

Trimestre

� Marcadores Ecográficos.� Translucencia Nucal� Quistes coroideos� Hiperrrefingencia intestinal� A.Umbilical única� Onfalocele� Hipoplasia hueso nasal y maxilar superior

� Translucencia nucalAcúmulo fisiológico y transitorio de líquido

en la región nucal fetal

� Se realizan 3 mediciones y se toma la mayor de las 3.

�Se considera positivo si el valor es > p95 para EG.

�marcador ecográfico más importante del 1er TM para la detección de ACF

¿Qué estrategias de Cribado existen?

*

*Cribado más adecuado en la actualidad: DEBE SER OFRECIDO A TODASLAS GESTANTES

Algoritmo cribado combinado I TM

*factores de corrección: peso, edad materno, grupo racial-étnico, DM, gestación FIV, gemelar, tabaquismo, etc.

� Cribado 1er TM en gemelares:� Valorar TN de cada embrión� Bicoriales: calcular riesgo de cada embrión� Monocoriales: calcula un sólo riesgo (gemelos monocigóticos)*TN↑ con cariotipo normal en gest.monocorial: signo precoz de transfusión

feto-fetal

Gonce A, Borrell A, et al. Prevalence and perinatal

outcome of dichorionic and monochorionic twins with

nuchal translucency above the 99(th) percentile and

normal karyotype. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010; 35:

14-8.

� Reevaluación en II TM: Eco morfológica sem. 20

Malformación estructuralrecomendable

Realizar técnica invasiva (independientemente resultado cribado)

Hallazgos ecográficos aislados:

-Edema nucal ≥6mm

-Hiperrefringencia intestinal

-Fémur corto(<percentil 5)

-Ectasia piélica

-Foco hiperecogénico intracardiaco

Cribado fiable:

No indicación de estudio genético.

Nicolaides KH. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet

Gynecol. 2003; 21: 313-21.

Recalcular el riesgo

Técnicas invasivas� Completar diagnóstico de patologías fetales.� No exentas de riesgos y complicaciones.� Buena selección de las pacientes.� 5% tendrá recomendación de realizársela� A mayor experiencia operador mayor éxito.� Técnicas más empleadas:

-Amniocentesis-Biopsia corial-Cordocentesis

� Transabdominal: introducción de aguja a través pared abdomina y uterina hasta cavidad amniótica.

� Extraer líquido → células fetales.� Ecodirigido (localizar placenta y lagunas mayores)� Edad gestacional idónea: ≥15 sem� Éxito técnico ~100% manos expertas.� 1er intento fallido, repetir una vez más, si fracaso,demorar

técnica una semana� Reposo relativo 24h� Si Rh(-)y test coombs indirecto(-)

dar profilaxis antiD

Amniocentesis clásica

Principales ventajas Dificultades técnicas

Obesidad gestante

Falta de fusión del amnios

Retroposición uterina

Interposición de asas intestinales

ACOG Practice Bulletin No. 88, December 2007. Invasive prenatal testing for aneuploidy.

Obstet Gynecol. 2007; 110: 1459-67

Precisión diagnóstica

superior al 99%

Principales riesgos

-Tasa de pérdidas fetalesTasa de pérdidas fetales: pérdidas atribuibles a la AC 1%

(No hay consenso al contabilizar las pérdidas)

Mujezinovic F, Alfirevic Z. Procedure-related complications of amniocentesis and chorionic

villous sampling: a systematic review. Obstet Gynecol. 2007; 110: 687-94.

Revisión de artículos 2007 (29 artículos sobre AC)

Pérdidas primeros 14 días post AC →0,6% ( IC95%: 0.5-0.7)

Pérdidas hasta la semana 24 →0.9% ( IC95%:0.6-1.3%)

Todas la pérdidas fetales →1.9% IC95%: 1.4-2.5%)

Sólo 1 estudio que compare AC con un grupo control no sometido a técnica invasiva

Tabor A, Madsen M, Obel E, Philip J, Bang J, Norgaard-Pedersen B. Randomised controlled

trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet. 1986; 1: 1287-93.

Riesgo de pérdida fetal

es <1%

Factores de riesgo de pérdida fetal tras AC

-Pérdida Pérdida hemáticahemática o de líquido amnióticoo de líquido amniótico: escasa y cede en pocos días.

Supervivencia perinatal > 90%

Riesgo corioamnionitis <1/1000

-Lesión fetal directaLesión fetal directa

Pérdida de líquido no se normaliza: ↑ pies equino-

varo y luxaciones congénitas de cadera

-Complicaciones en III TrimestreComplicaciones en III Trimestre

Partos pretérmino

Rotura prematura de membranas

Oligoamnios

*Borgida AF, Mills AA, Feldman DM, Rodis JF, Egan JF. Outcome of pregnancies complicated

by ruptured membranes after genetic amniocentesis. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: 937-9.

*Revisió RPM en 48h postAC. desde 1988-1999

1101 AC

11 (1%) RPM

Supervivencia del 91%

Todos conducta expectante

Condiciones especiales:-Gestantes con infección crónica : hepatitis B ó CGestantes con infección crónica : hepatitis B ó C

Riesgo transmisión vertical tras AC es muy bajo (riesgo aumenta siHBeAg +)

NO CONTRAINDICADO REALIZAR AC

--Gestantes con VIH: Gestantes con VIH: (evitar AC transplacentaria)

Si gestante en tto antiretroviral y carga viral baja →riesgo bajo

No tto retroviral → sí aumento del riesgo

“Maiques V, Garcia-Tejedor A, Perales A, Cordoba J, Esteban RJ. HIV detection in

amniotic fluid samples. Amniocentesis can be performed in HIV pregnant women? Eur

J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003; 108: 137-41”

--Gestación MúltipleGestación Múltiple: Tasa de pérdida fetal del 3.5% ( mayor complejidad de la técnica y mayor nº de punciones)

Experiencia limitada

Biopsia Corial� Técnica Transabdomina / trascervical.

� Ecodirigido

� Edad gestacional idónea: 10-14+6 semanas

� Material extraído: muestra de trofoblasto

� Éxito técnico ~ 99% manos expertas.

� No repetir más de 3 veces la punción: X10 pérdida fetal

� Reposo relativo 24h

� Si Rh(-)y test coombs indirecto(-)dar profilaxis antiD

Elección si cariotipo fetal

antes semana15

Principales ventajas Fiabilidad Diagnóstica

-Resultado válido en 99% casos

-Elevada Precisión.

-1% recurrir otra técnica: contaminación materna, fracaso del cultivo o resultados citogenéticos ambiguos.

Principales Riesgos

-Pérdida de la gestación (sólo estudios comparan BC vs AC) 1%

-Pérdida hemática autolimitada

-Atribuido:anomalías músculo-esqueléticas o reducciones de miembros

NO OCURRE SI BC DESPUÉS SEMANA 9

Cordocentesis� Transabdominal: Obtener sangre fetal� Ecodirigido (localizar inserción placentaria del cordón)

Puncionar la vena umbilical a 1 cm de la inserción placentaria.� Edad gestacional idónea: ≥20 sem� Éxito técnico ~97% manos expertas.(importante pureza de la

muestra)� Imposible realizar si placenta en cara posterior y feto tapa

inserción placentaria u oligoamnios.� Reposo relativo 24h� Si Rh(-)y test coombs indirecto(-)

dar profilaxis antiD

Técnica invasiva más

difícil

Indicaciones de Indicaciones de cordocentesiscordocentesis

ComplicacionesComplicaciones

-Pérdida fetal: oscila entre 1-3%

-Hemorragia: >80% cede espontáneamente

-Bradicardia

-Trombosis del vaso puncionado

“Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma” .Rossa W. K. Chiu,ab K. C. Allen Chan,ab Yuan Gao,cd Virginia Y. M. October 22, 2008

Últimas líneas de investigación

Secuenciación Secuenciación genómica de ADN genómica de ADN

fetal en plasma fetal en plasma maternomaterno

(Mapeo genémico)

Calcular % de secuencias para cada cromosoma y establecer Z-score (nºdesv.standar de la media de los datos)

Se estudiaron → 14 mujeres embarazadas con feto euploide

(confirmado cariotipo) 14 mujeres embarazadas con feto T21

Mapeo genómico+ cálculo % secuencias para cada cromosoma + cálculo de Z-score

Fetos T21 tenían

% sec.genómica en cr.21 ↑

(z-score más de 3 desv.standarque la referencia)

El diagnóstico prenatal no invasivo: Pruebas prenatales del

futuro + seguras para ♀ y feto

Conclusiones� Importancia del diagnóstico prenatal de cromosomopatías para

diagnosticar precozmente defecto congénito o ausencia de él.

� Cribado más adecuado en la actualidad: Cribado combinado DEBE SER OFRECIDO A TODAS LAS GESTANTES.

� Técnica invasiva más utilizada : AMNIOCENTESIS :Precisión diagnóstica superior al 99% .Tasa de pérdidas fetales: <1%

� Futuro del diagnóstico prenatal → técnicas no invasivas: + segura para ♀ y el feto