Infezioni

SIRS

Sepsi

Sepsi Severa

Shock Settico

Di che cosa stiamo parlando?

Sistematizzazione e Definizione di Sepsi, Sepsi Grave e Shock

Settico

Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College ofChest Physicians/Society of Critical Care MedicineConsensus Conference: Definitions for sepsis and organfailure and guidelines for the use of innovativetherapies in sepsis.

Chest 101: 1644-1655, 1992

Consensus Conference ACCP/SCCM

"Except on few occasions, the patient appears to die from the body's response to infection rather than from it.“

Sir William Osler – 1904The Evolution of Modern Medicine

Agente infettante

Ospite (organismo infettato)

InfezioneRisposta infiammatoria ad un m.o.,

o invasione di tessuti normalmente sterili

Sindrome della RispostaInfiammatoria Sistemica(SIRS)Risposta sistemica a svariati

processi

SepsiInfezione più 2 o più criteri di

SIRS

Sepsi GraveSepsiDisfunzione d’organo

Shock SetticoSepsiIpotensione nonostante

adeguata infusione di fluidi

Sindrome da Disfunzioned’Organo Multipla(MODS)Disfunzione d’organo in un

paziente acutoImpossibilità a mantenere

l’omeostasi senza intervento terapeutico

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Sistematizzazione e Definizione di Sepsi, Sepsi Grave e Shock Settico

INFEZIONE

SepsiSIRSInfezione Sepsi

Grave

ShockSettico

Risposta infiammatoria (localizzata) ad un m.o.o invasione di tessuti normalmente sterili

INFEZIONE

cosa è un’infezione ??

Polmonite

Infezioni tratto urinario

Meningite

Endocardite

Device-correlataCVCVAP

Addominale

Tessuti molli/muscoliCelluliteArtrite seticcaFasciiteInfezione della ferita

Evento isolato senza coinvolgimento sistemico

SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica

SepsiSIRSInfezione/Trauma

Sepsi

Grave

ShockSettico

Risposta sistemica (=generalizzata) a insultiaspecifici che si manifesta con due o piùdelle seguenti condizioni:

– T > 38°C o < 36°C

– FC > 90 bpm

– FR > 20/min

– GB > 12,000 o

<4,000/mL

SIRS

SIRS

Pancreatite

Trauma

Infezione

Altro

Sepsi: Risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata

SepsiSIRSInfezione/Trauma

Sepsi

Grave

ShockSettico

Infezione conclamata o probabile

+

SIRS

Sepsi: SIRS + Infezione

�Sepsi:�Infezione

conclamata o

probabile

�Due o più criteri di SIRS

SIRSINFEZIONESEPSI

– T > 38°C o < 36°C

– FC > 90 bpm

– FR > 20/min

– GB > 12,000 o <4,000/mL

Sepsi Grave

SepsiSIRSInfezione/Trauma

Sepsi

Grave

ShockSettico

Sepsi associata a disfunzione d’organo,ipoperfusione o ipotensione.

L’ipoperfusione e le alterazioni della perfusione possono determinare acidosi lattica, oliguria e

alterazioni acute dello stato mentale.

Sepsi Grave: Disfunzione acuta d’organo

� Sepsi Grave:Sepsi con segni di disfunzione d’organo in ≥1 dei seguenti sistemi: � Cardiovascolare� Renale� Respiratorio� Epatico� Emostasi� SNC� Acidosi metabolica

inspiegabile

SIRSINFEZIONE

SEPSI

SEPSI SEVERA

Identificazione della disfunzione acuta d’organo come indicatore della Sepsi Grave

TachicardiaIpotensione↑↑↑↑ CVP↑↑↑↑ PAOP

Ittero↑↑↑↑ Enzimi↓↓↓↓ Albumina↑↑↑↑ PT

Stato di coscienza alterato, confusione psicosi

TachipneaPaO2 < 70 mm HgSaO2 < 90%PaO2/FiO2 ≤≤≤≤ 300

OliguriaAnuria↑↑↑↑ Creatinina

↓↓↓↓ Piastrine↑↑↑↑ PT/APTT↓↓↓↓ Proteina C↑↑↑↑ D-dimero

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Ematologico

conta piastrinica < 80.000/mm3 o undecremento della conta piastrinica del 50%del valore massimo registrato negli ultimi 3giorni

Shock Settico/SIRS Shock

SepsiSIRSInfezione/Trauma

Sepsi

Grave

ShockSettico

Condizione caratterizzata da ipotensione

refrattaria ai trattamenti ed ipoperfusione

tissutale in un paziente settico

Shock setticoIpotensione secondaria a sepsi (Pas < 90 mmHg 40mmHg inferiore alla pressione abituale del paziente)che non risponde alla riespansione di liquidi eche si associa a disfunzione d’organo indotta daun m.o. (= sepsi severa ).

La possibilità di correggere l’ipotensione con sostanze inotrope o vasopressori non esclude ladiagnosi di shock settico

Shock. E’ una condizione generalizzata di inadeguata perfusione

tissutale, i cui effetti sono ipossia tissutale e disfunzione d’organo.

• Nelle fasi precoci, lo shock può essere non progressivo (o compensato):

importanti riflessi neuroumorali, tra i quali l’attivazione del sistema nervoso

simpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone, operano per

mantenere un apporto di ossigeno sufficiente per soddisfare le richieste

cellulari.

Se questi riflessi risultano insufficienti, lo shock diventa progressivo e infine

irreversibile: la ‘‘domanda’’ cellulare di energia non è supportata �

• predomina il metabolismo anaerobio

• aumenta la produzione di acido lattico

• le pompe di trasporto ionico della membrana cellulare cessano di

funzionare

• l’integrità della membrana cellulare è compromessa

• sopravviene la morte cellulare

LO SHOCK NON RICONOSCIUTO o non trattato PRECOCEMENTE PUO’ PORTARE ALLA MORTE

Un intervento precoce può risolvere la minacciaPERO’

• Pazienti fragili (concetto di riserva funzionale)• Danno Ischemia-Riperfusione

• Infiammazione• Ruolo dell’endotelio

• Second hit• Cross Talk

Quando l’apporto di O2 diventa inadeguato alla domanda,

emergono dei quadri fisiopatologici caratteristici ���� progressiva

sofferenza e danno d’organo

• Neurologico

• Cardiovascolare

• Polmonare

• Renale

• Gastrointestinale

• Ematologica

• Muscolocutaneo

Multi Organ DySfunction / Multi Organ Failure

Presenza di alterazione della funzione d'organo in

un paziente critico tale che rendere impossibile il

mantenimento dell'omeostasi senza intervento

esterno.

Sindrome da Disfunzione d'Organo

Multipla (MODS)

Bone RC, Chest 1992

Meccanismi del danno d’organo: 1. IPOPERFUSIONE

Meccanismi del danno d’organo: 2. Infiammazione sistemica

Infezione ���� INFIAMMAZIONE IL-1 IL-6

TNF-α

Danno TissutaleMODS

Fagociti- natural killer - granulociti

- macrofagi

Cellule BCellule TAnticorpi

Pelle, mucose,Complemento, enzimi, flora microbica residente

ImmunitàAdattivaspecificaImmunity

Il sistema Immunitario

Immunitàinnataa-specifica

PRR

PRRs= Pattern Recognition Receptors (TLR)

PAMPs= Pathogen-Associated Molecular StructuresLipoPoliSaccaride (G-); ß-D-glucano (fungi)Muramil-di-pepetide (G+); lipid envelope (virus)

Citokine PROagente

microbico

PAMP

Monocita

AP-1NF-κB

AP-1 = Activating Protein 1

Scopi:• Controllare il danno tissutale• Proteggere da agenti infettanti• Indurre guarigione

Citokine PRO-Infiammatorie :

TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ

* stimolazione midollo osseo x produzione PMNs* attivazione Endotelio ( ���� attrazione PMNs)* Acute Phase Proteins (APP) Ceruplasmina, Fibrinogeno, PCR

• Funzione di TUTTE le APP non ancora ben chiarito• considerate coinvolte in:

� Opsonizzazione e trapping di microorganismi� Attivazione Complemento� Neutralizzazione enzimi� Scavanging di radicali liberi� Limitazione diffusione agenti infettanti

• aumentano permeabilità vascolare• promuovono leak vascolare• aumento sensibilità al dolore• febbre, ipotensione, tachicardia

Citokine PRO-Infiammatorie :

TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ

PRR

PRRs= Pattern recognition receptors (TLR)

PAMPs= Pathogen-associated molecular structuresLPS (G-); DM-di-pepetide (G+)

Citokine PRO

agentemicrobico

PAMP

Monocita

AP-1NF-κB

O2- radicali � danno tissutale

TF � attivazione coagulazione

PRR

PRRs= Pattern recognition receptors (TLR)

PAMPs= Pathogen-associated molecular structuresLPS (G-); DM-di-pepetide (G+)

Citokine PRO

Agentemicrobico

PAMP

Monocita

AP-1NF-κB

O2- radicali � danno tissutale

TF � attivazione coagulazione

Citokine ANTI

IL-10

Infezione (aggressione)

Outcome

Compensatory

Anti-inflammatory

Response

Syndrome

Outcome

Infezione (aggressione)

Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Lancet Infect Dis 2013;13: 260–68

““““Molti e diversi studi hanno messo in luce il ruolo decisivo dello squilibrio dei meccanismi emostatici nella genesi del danno d’organo sepsi-correlato””””

Meccanismi del danno d’organo: 3. Attivazione della Coagulazione

Danno d’organo

Sepsi

� Coagulazione� Fibrinolisi ����Infiammazione

Danno Endoteliale

Endossine

MODS / MOF

INFEZIONE

Mediatori

Pro-infiammatori

(IL-1 ; IL-6 ; TNF-alfa)

Mediatori

Anti-infiammatori

(IL-10 ; Antag.rec. IL-1)

INFIAMMAZIONE

DANNO

ENDOTELIALE

TF

PAI-1

COAGULAZIONE

FIBRINOLISI

t-PATAFI

Trombina

TF : Tissue Factor

t-PA : Tissue-type Plasminogen Activator

PAI-1 :Plasminogen Activator Inhibitor 1

TAFI : Thrombin Activatable Fibrinolysis Ihnibitor

stimolazione

inibizione

COAGULAZIONE

Danno endoteliale

Ipotensione

Attivazione

coagulazione (CID)

Ipoperfusione

tissutale

Insufficienza

multiorgano

MODS

EXITUS

microtrombi

Danno

cellulare

Ricapitoliamo…………

•SEPSI = NO!!BatteriemiaSetticemia

Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)

Risposta infiammatoria sistemica a numerosi ed aspecifici

stimoli. Si dice che c’è SIRS quando sono presenti 2 o più

delle seguenti condizioni

SEPSIE’ la risposta infiammatoria sistemica che

riconosce un’eziologia infettiva (= SIRS + Infezione)

Le manifestazioni cliniche della sepsi sono le

stesse della SIRS. La identificazione di una sepsi

prevede il riconoscimento di un nesso causale

diretto fra le manifestazioni sistemiche ed il

processo infettivo

SEPSI SEVERA

Sepsi associata a uno o più segni di disfunzione d’organo lontano/i dalla sede/i

di infezione

SHOCK SETTICO

Ipotensione secondaria a sepsi (Pa < 90mmHg o 40 mmHg inferiore alla pressioneabituale del paziente) che non risponde allariespansione di liquidi e che si associa adisfunzione d’organo (sepsi severa ).

La possibilità di correggere l’ipotensionefarmacologicamente (sostanze inotrope ovasopressorie) non esclude la diagnosi dishock settico

MOF/MODSMulti organ failure/multi organ disfunction

syndrome

Alterata funzione di 2 o più organi in paziente critico.Incapacità a mantenere l’omeostasi senza interventi.

SHOCK SETTICO REFRATTARIO

Shock settico che persiste da almeno un’ora e che non risponde alla somministrazione di liquidi e vasopressori

Bone et al. Chest 1992;101:1644

Relazione fra Infezione, SIRS, Sepsi , Sepsi severa e Shock settico

SIRS

PANCREATITE

USTIONI

TRAUMA

ALTRO

INFEZIONE

SEPSI

SEPSISEVERA

SHOCKSETTICO

INFEZIONE

SIRS

SEPSI

SEPSI GRAVE

SHOCK SETTICO

MODS

MORTE

The slippery slope of Sepsis

E’ la risposta dell’organismo che governa il processo

Perché occuparsi di Sepsi ?

Epidemiologia : aumento incidenza

• Maggiore sensibilizzazione sul “problema sepsi” con conseguente affinamento diagnostico

• Invecchiamento della popolazione

• Maggior sopravvivenza di pazienti con patologie croniche debilitanti

• Aumento del ricorso ad invasività terapeutica

• Migliore capacità terapeutica (nutrizione parenterale,emodialisi, plasmaferesi, VM,radio/chemio-terapia, …..)

• Maggiore indicazione alla terapia immunosoppressiva (cortisone)

• Uso indiscriminato di AB

Proiezione della incidenza dellaSepsi Severa in USA: 2001-2050

20012001 20252025 20502050

AnniAnni

800800

1,0001,000

1,2001,200

1,4001,400

1,6001,600

1,8001,800 600600

500500

400400

300300

Casi Casi di di sepsi Severasepsi SeveraPopolazionePopolazione USAUSA

Pop

olaz

ione

tot

ale

Pop

olaz

ione

tot

ale

USA

(U

SA ( m

lioni

mlio

ni))

Cas

i Casi d

i di se

psi

seps

i(x

10

(x10

33))

Angus DC, et al. JAMA 2000;284:2762-70; Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10.

Incremento Sepsi severa di 1.5%/anno

Incremento annuale nella incidenza di sepsi di 8.7 %Martin e Al. NEJM 2003; 348; 16:1546

MORTALITA’’’’

Sepsi : 10 – 40 %Shock settico : 40 – 70 %

Mortalità

Septic Shock

53-63%

20-53%Severe Sepsis300,000

7-17%Sepsi

400,000

Incidenza

La mortalità aumenta con gravità clinica

Approssimativamente 200,000 patienti di cui 70,000 patienti di tipo “medico” hanno uno shock settico annualmente

La sepsi è la più frequente

causa di morte

non correlataa patologia coronarica

Del Nogare Am.J.Med 2010

• uccide quattro volte di più del tumore del colon, cinque volte di più dell' ictus e dieci volte di più dell'infarto miocardico.

• La sua mortalità nei casi più gravi può raggiungere il 70% e la sua incidenza è in continuo aumento

• Si tratta di una vera e propria emergenza medica con un tasso di mortalità ancora troppo elevato

• In Europa si contano più di 700.000 casi di Sepsi all'anno di cui uno su cinque ha esito fatale.

• Chi sopravvive, spesso, riporta conseguenze organiche per tutto il resto della vita.

In aumento consapevolezza della

popolazione ed allarme sociale

Staph. Aureus: % isolati resistenti a Vancomicina

Escherichia Coli: % isolati resistenti ad Aminoglicosidi

Escherichia Coli: % isolati resistenti a…..

Fluorochinoloni Cefalospirine 3^ gen

Acinetobacter spp MDR

Klebsiella Pneumoniae MDR

Cause di R e MDR ??

4 maggio 2006

Chi si lava le mani in Ospedale??

Uso di antibiotici

Corriere della Sera – Salute - (31/10/2010)

In aumento i fattori prognosticamente sfavorevoli

• Età avanzata• Comorbidità• Alto grado di gravità• Neutropenia• Trattamento intempestivo e inadeguato

Incidenza sepsi per età

> 50 aa

In aumento i fattori prognosticamente sfavorevoli

• Età avanzata• Comorbidità• Alto grado di gravità• Neutropenia• Trattamento intempestivo e inadeguato

I fattori chiave in grado di determinare un significativo impatto sul

decorso della sepsi grave e dello shock settico che si sono dimostrate

efficaci nel ridurre la mortalità per shock settico fino al 18% sono:

• La tempestività dell'identificazione dei pazienti con sepsi grave (diagnosi

precoce);

• La tempestività dell'intervento terapeutico (inizio della terapia antibiotica

e fluidica);

EVITARE Trattamento intempestivo e/o inadeguato

Quick SOFA

Fuori dall’ospedale, al P.S. o nelle corsie

dell’Ospedale, possiamo utilizzare un

sistema molto rapido e semplice per

“intercettare” il paziente con infezione

potenzialmente in “sepsi”

Il qSOFA è “positivo” se almeno due dei seguenti criteri sono soddisfatti:

• Frequenza respiratoria ≥ 22 atti/min

• Alterazione dello stato di coscienza

• Pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg

http://www.survivingsepsis.org

Sedi di Infezione in ospedale

Quali i PATOGENI RESPONSABILI?

• Sepsi “mediche”:– Meningococcica– Pneumococcica– VAP– CVC relata– CV relata

• Sepsi “chirurgiche”:– Infezioni intra addominali– Colangiti /colecistiti– Infezioni della Ferita

Sepsi nei ≠ reparti ospedalieri

Kollef M Chest 2006;130:1293

ICU: problemi specifici (1)

• è noto che all’incirca 1/3 dei Pz affetti da sepsi in ICU evidenzia costantemente :

• emocolture sterili, in misura variabile e in ordine decrescente dalla sepsi allo shock settico

• assenza di isolamenti microbiologici• Impossibilità di identificazione di un sito di infezione

definita

ICU: problemi specifici (2)

Distribuzione degli episodi di sepsi per settimane di ricovero

13%

26%

17%

13%

8%

4%5%

14%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

1^sett. 2^sett. 3^sett. 4^sett. 5^sett. 6^sett. 7^sett. >7^sett.

RIANIMAZIONI

Immunoparalisi

della

malattia critica

Venet F, Guignant G, Monneret GG. Banfalvi (ed.), Cell Cycle Synchronization, Methods in Molecular Biology 761,© Springer Science, LLC 2011

Sicuramente le migliorate capacità di trattare lo shock nelle prime ore con terapie di supporto aggressive hanno migliorato oggi la sopravvivenza a questa fase critica.

E’ stato però osservato che l’80% dei soggetti che non sopravvivono allo shock settico muoiono DOPO la fase iniziale di rianimazione presentando segni di immunosoppressione mentre quelli che sopravvivono sono quelli che reintegrano spontaneamente l’immunocompetenza

• Deattivazione metabolica di MONOCITI, CELL. DENDRITICHE, MACROFAGI

• “Stunning” cellulare

• Riduzione sintesi cellule immunitarie

• apoptosi

• Riduzione numero linfociti **

• Iporesponsività cellule immunità adattiva

• Riduzione capacità “AP”

• Ridotta sintesi anticorpi

IMMUNOPARALIS I

Venet F, Guignant G, Monneret GG. Banfalvi (ed.), Cell Cycle Synchronization, Methods in Molecular Biology 761,© Springer Science, LLC 2011

Si ritiene che tali alterazioniimmunologiche giochino un ruolo chiave nella ridotta capacità di difesa dai micro-organismi. Ciò spiega i ripetutieventi infettivi che si registranonei pazienti critici ed il fatto che una notevole parte delleinfezioni nosocomiali nei pazienti settici in ICU sia causata da germi commensali (Candida spp, Enterobatteri) che diventano patogeni in soggetti fragili immunocompromessi

Principi di Terapia

Sepsis six within the first hour can half mortality

PREMESSA

PREMESSA

STEP 1: Ossigenare

Obiettivo. SaO2 100% (sempre possibile?)

• CO-morbidità

• VO2

Mascherina

NIV ??

VM ??

The Sepsis Six

STEP 2: Diagnosi

STEP 2: Colture Diagnosi

• Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di

iniziare la terapia antibiotica.

• Per ottimizzare l'identificazione degli organismi che causano

l'infezione, devono essere prelevate almeno due emocolture di

cui una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun

catetere vascolare, a meno che il catetere non sia stato

introdotto di recente (< 48 ore).

• culture “mirate”: urine, ferita, drenaggi, BAS/BAL, etcetc,)

1. Weinstein, MP Rev Infect Dis 1983; 5: 35 – 532. Blot F. J Clinical Microbiol 1999; 36; 105 -109

The Sepsis Six

STEP 2:Diagnosi

IMAGING

The Sepsis Six

Mol Med 2008;14:64-78

Biomarkers should be measurable on a routine standardized basis and usable for the diagnosis of sepsis and for prediction of adverse outcome, occurrence of secondary nosocomial infections or guidance of putative immunotherapy relative to innate and adaptive immune dysfunctions in ICU patients

Biomarkers are molecules that are correlated with disease states or states of altered physiology. Such molecules may not actually cause the disease state, but they do repre sent a marker of a biological process .

1. citokine2. markers della superficie cellulare3. molecole della fase acuta

Critical Care 2010, 14:R15

Methods: We used an electronic search of the PubMed database using the key words “sepsis” and “biomarker” to identify clinical and experimental studies which evaluated a biomarker in sepsis.

Results: The search retrieved 3370 references covering 178 different biomarkers.

Iniziare al più presto possibile e comunque entro 1 ora...

...preferibilmente dopo aver eseguito l’emocultura!!

STEP 3: Antibiotici

The Sepsis Six

la terapia empirica è un trattamento basato sull'esperienza e, più

in particolare, una terapia iniziata sulla base di un un'ipotesi

clinica in assenza di informazioni complete o esaustive. Essa viene

intrapresa prima della conferma finale di una diagnosi

• Gli AB vanno somministrati tanto più PRECOCEMENTE quanto più

severa è la presentazione clinica della sintomatologia

• La somministrazione di AB entro la PRIMA ORA in pazienti con sepsi

severa o shock settico è associata a miglioramento della sopravvivenza

Textoris J Crit Care 2011

Ogni ora di ritardo nell’inizio della terapia antibiotica empirica è associata ad un aumento della mortalità di circa il 7,6 % � ogni 10 minuti la sopravvivenza si riduce dell’ 1%

‘‘The Golden hour’’

La terapia antibioticaIl regime antimicrobico iniziale deve sempre essere

rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei dati

microbiologici e clinici, con lo scopo di impiegare

antibiotici a spettro più stretto per limitare lo sviluppo

di resistenze, ridurre la tossicità, ridurre i costi.

(DE-ESCALATION)

Kumar et al. CCM. 2006:34:1589-96.

Cumulative Initiation of Effective Antimicrobial Therapy and Survival in Septic Shock

time from hypotension onset (hrs)

frac

tion

of to

tal p

atie

nts

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 survival fraction

cumulative antibiotic initiation

La sepsi come le altre patologie ‘‘tempo-dipendenti’’

STEP 4: Terapia Fluidica

Perchè?

Per ridurre ipoperfusione � sofferenza tissutale

The Sepsis Six

Rimpiazzo volemicoE’ il trattamento cardine dell’ipotensione e dello shock

• L’obiettivo e aumentare il volume circolante efficace e, attraverso

il meccanismo di Frank-Starling, migliorare la portata cardiaca

• Nel caso in cui l’infusione IV di fluidi sia insufficiente per ottenere

e mantenere un’adeguata disponibilità di ossigeno, può essere

necessaria una terapia farmacologica di supporto con inotropi e/o

vasopressori

0

5

10

15

20

25

30

35

40

% in

hos

pita

l Mor

talit

y

Lactate threshold

Low (0 - 2.0)

Intermediate ( 2.1 - 3.9)

Severe (>4.0)

Trzeciak, S et al , Acad Emerg Med; 13, 1150-1151. n-=1613 The Sepsis Six

STEP 5: monitor. LATTATI

The Sepsis Six

STEP 6: monitor. DIURESI

The Sepsis Six

1. Somministrare Ossigeno ad alto flusso

2. Colture � e considerare “source control”

3. Somministrare antibiotiti secondo protocollo locale

4. Inziare rianimazione fluidica Hartmann /Riger o equivalente

5. Controllare lattati

6. Monitorare diuresi oraria

Entro 1 ora

..in più…. vigilanza e controllo clinico