DIESE BROSCHÜRE ENTSTAND MIT FREUNDLICHER UNTERSTÜTZUNG VON:

Philipp SCHUETZ, MD, MPH Privatdozent für Endokrinologie und Innere Medizin Medizinische Fakultät Kantonsspital Aarau, Tellstrasse 5001 Aarau, Schweiz

Wir danken Dr. Schütz für die Weitergabe seines wertvollen Wissens zum praktischen Einsatz von Procalcitonin in verschiedenen klinischen Zusammenhängen und seine Unterstützung und Mitwirkung an der Entstehung dieser Broschüre.

EBENSO DANKEN WIR:Prof. Alain GERVAIX Abteilung für Pädiatrie Universitätsspital Genf (HUG), Genf, Schweiz und Dr. Andreas HOHN Klinik für Anästhesiologie, Intensiv-, Palliativ- und Schmerzmedizin, BG Universitätsklinikum Bergmannsheil, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Deutschland für ihre Beiträge zu den Kapiteln Pädiatrie und chirurgische Intensivmedizin dieser Broschüre.

1

Seit einigen Jahren wird Procalcitonin (PCT) zunehmend als Blutmarker eingesetzt, um das Management von Patienten mit systemischen Infektionen und Sepsis zu verbessern.

Diese Broschüre soll als praktischer Leitfaden dienen, um Klinikern einen Überblick über den Nutzen und die Grenzen von PCT zur Diagnostik bakterieller Infektionen, der Unterscheidung bakterieller von viralen Infektionen und anderen Krankheitszuständen, der Beurteilung von Schwere und Prognose einer Erkrankung sowie zur Steuerung klinischer Entscheidungen in Bezug auf die Antibiotika-Therapie zu geben.

Diese Broschüre informiert Kliniker darüber, wie der Biomarker PCT in verschiedenen klinischen Zusammenhängen verwendet werden kann.

KAPITEL 1: Dieser Abschnitt behandelt den Einfluss vorklinischer Daten auf die Regulierung von PCT, den Verlauf der PCT-Kinetik und die diagnostischen Grenzwerte entsprechend der verschiedenen klinischen Situationen.

KAPITEL 2: diskutiert die diagnostischen und prognostischen Eigenschaften von PCT mit Beispielen aus klinischen Forschungsstudien.

KAPITEL 3: zeigt den Einsatz von PCT zur Überwachung von Patienten und zur Steuerung von Entscheidungen in Bezug auf den Beginn und die Dauer einer Antibiotika-Therapie bei verschiedenen Infektionen und klinischen Fragestellungen.

KAPITEL 4: In diesem Abschnitt werden noch offene Fragen hinsichtlich der Anwendung von PCT erörtert.

Philipp SCHUETZ, MD, MPH

1

Vorwort

22

Der übermäßige Einsatz und der Missbrauch von Antibiotika sind eine erhebliche Belastung für das Gesundheitssystem. Sie verursachen nicht nur hohe Behandlungskosten, sondern erhöhen auch das Risiko für

die Ausbreitung resistenter Mikroorganismen.

Das Auftreten resistenter Bakterien und der kontinuierliche Anstieg von Clostridium difficile Infektionen erfordern wirksamere Bemühungen, um überflüssige und unnötig lange Antibiotika-Verordnungen bei unkritischen, nicht-bakteriellen und zurückgehenden bakteriellen Infektionen zu reduzieren.

Um dieses Ziel zu erreichen, werden dringend diagnostische Hilfsmittel und Biomarker benötigt, mit deren Hilfe das Risiko für das Vorliegen einer Infektion und das Ansprechen des Patienten auf die Antibiotika-Therapie besser beurteilt werden können.

Ein solcher Biomarker ist Procalcitonin (PCT), der zunehmend in der klinischen Praxis eingesetzt wird, um das Patientenmanagement zu verbessern. Bei bakteriellen Infektionen steigt der PCT-Spiegel innerhalb von 4-6 Stunden. Seine Kinetik ist ein Spiegel für die Schwere der Infektion. Die PCT-Konzentrationen sinken täglich um etwa 50 %, wenn die Infektion unter Kontrolle ist und der Patient in angemessener Weise auf die Antibiotika anspricht (1).

Auf der Grundlage dieser Regulierung und Kinetik haben zahlreiche Studien den klinischen Nutzen von PCT für verschiedene klinische Fragestellungen und Infektionen belegt. Es wurde gezeigt, dass PCT den frühzeitigen Nachweis einer Sepsis und die Risiko-Stratifizierung verbessert (2). Studien zu Atemwegsinfektionen haben gezeigt, dass der Einsatz von PCT zur Therapiekontrolle zu einer angemesseneren Verwendung von Antibiotika führt, die Antibiotika-Exposition je nach klinischer Anwendung um 30-70 % senkt und weitere Vorteile, wie ein niedrigeres Risiko der mit Antibiotika-Einnahme verbundenen Nebenwirkungen, kürzere Krankenhausaufenthalte und niedrigere Gesamtkosten auf Grund der Einsparung von Antibiotika hat (3).

Dennoch ist PCT kein eigenständiger Test und ersetzt nicht die klinische Intuition oder eine gründliche klinische Bewertung des Patienten. In Verbindung mit klar definierten klinischen Algorithmen, bietet PCT zusätzliche wertvolle Informationen und hilft Ärzten, rationale klinische Entscheidungen für den einzelnen Patienten zu treffen. Wie bei jedem diagnostischen Test sind Kenntnisse in Bezug auf die Stärken und Einschränkungen von PCT eine Voraussetzung für dessen sicheren und effizienten Einsatz in der klinischen Praxis (4).

Einführung

33

I

II

IV

HINTERGRUNDINFORMATION S. 4 1. Was ist Procalcitonin und wo wird es gebildet? S. 4 2. Wie wird Procalcitonin auf Zellebene reguliert? S. 5 3. Unterschiedliche cut-offs in verschiedenen

klinischen Situationen S. 7

DIAGNOSTISCHE UND PROGNOSTISCHE VERWENDUNG VON PROCALCITONIN S. 8

1. Einfluss viraler Infektionen und verschiedener bakterieller Infektionen auf die PCT-Spiegel S. 8

2. Diagnostische Bedeutung von Procalcitonin zur Früherkennung einer Sepsis S. 10

3. Prognostische Bedeutung von Procalcitonin in der NA und auf der ITS S. 12

4. Differenzierung von Herzinsuffizienz und Lungeninfektion S. 13 5. Nutzen von Procalcitonin bei Neugeborenen

und in der Pädiatrie S. 14

PCT ZUR STEUERUNG DER ANTIBIOTIKA-THERAPIE S. 16

1. Procalcitonin in der hausärztlichen Praxis S. 16 2. Procalcitonin in der NA und bei stationären Patienten S. 18 n Bronchitis, COPD Exazerbation in der NA S. 18 n Ambulant erworbene Pneumonie in der NA S. 19 3. Procalcitonin in der ITS S. 22 nSepsis in der medizinischen ITS S. 22 nInfektiöse Komplikationen bei ITS-Patienten aus der Chirurgie S. 24

HÄUFIG GESTELLTE FRAGEN S. 26

AKTUELLE RICHTLINIEN - EMPFEHLUNGEN S. 29

PCT-GESTÜTZTE ALGORITHMEN S. 30

LITERATUR S. 31

III

44

WAS IST PROCALCITONIN UND WO WIRD ES GEBILDET?

Procalcitonin ist das Vorläuferpeptid – oder Prohormon – des reifen Hormons Calcitonin. PCT wird in verschiedenen Geweben als Antwort auf eine bakterielle Infektion über eine direkte Stimulation von Zytokinen freigesetzt (5). PCT zeigt ein interessantes kinetisches Profil (6).

Zytokine wie Interleukin (IL)-6 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) zeigen nach einer Infektion schnell einen anfänglichen Spitzenwert, der jedoch innerhalb weniger Stunden auf Normalwert absinkt. Die hohe Variabilität dieser Marker ist ein großes Problem für deren Anwendung in der klinischen Praxis.

Das C-reaktive Protein (CRP) steigt dagegen langsam an, erreicht nach 48-72 Stunden einen Höchststand und fällt anschließend allmählich wieder ab. CRP wird im Allgemeinen eher als Biomarker für eine Entzündung als für eine Infektion angesehen.

Bei Erwachsenen steigt das PCT nach einer Stimulation umgehend innerhalb von 4-6 Stunden an und sinkt täglich um etwa 50 %, wenn die bakterielle Infektion durch das mit einer effizienten Antibiotika-Therapie unterstützte Immunsystem kontrolliert wird (Abbildung 1). Diese Merkmale machen PCT zu einem interessanten Biomarker zur Überwachung von Patienten mit systemischen Infektionen und Sepsis und ist Grundlage für sachgerechte Entscheidungen in Bezug auf die Ver-ordnung und Dauer einer Antibiotika-Therapie.

IHINTERGRUND-

INFORMATIONEN

1

5

Plas

mak

onze

ntra

tion

Zeit (Stunden)0 1 2 6 12 24 48 72

IL-6

IL-10

TNF

CRPPCT

5

WIE WIRD PROCALCITONIN AUF ZELLEBENE REGULIERT?

Die Bildung von PCT wird als Reaktion auf mikrobielle Toxine und bestimmte bakteriell-induzierte Zytokine, insbesondere Interleukin (IL)-1b, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-a und IL-6 induziert und in den Blutkreislauf freigesetzt, wo es gemessen werden kann (Abbildung 2).

Umgekehrt wird die PCT-Bildung durch bestimmte Zytokine abgeschwächt, welche als Antwort auf eine virale Infektion, insbesondere durch Interferon-γ (INF-g) gebildet werden. Dieser selektive zelluläre Mechanismus macht PCT zu einem nützlichen diagnostischen Biomarker, der für bakterielle Infektionen spezifischer ist als andere Entzündungsmarker (wie C-reaktives Protein) und hilft, bakterielle Infektionen von anderen Entzündungsreaktionen oder Virusinfektionen zu differenzieren.

Procalcitonin hat ein interessantes kinetisches Profil, mit dem die individuelle Immunantwort eines Patienten auf die antimikrobielle Therapie kontrolliert werden kann.

Abbildung 1: Kinetische Profile verschiedener Biomarker einer bakteriellen Infektion.Nach Meisner M. Procalcitonin: Experience with a new diagnostic tool for bacterial infectionand systemic infl ammation. J Lab Med 1999;23:263-72. (1)

2

6

ENTZ

ÜNDU

NGSR

EAKT

ION

DES

KÖRP

ERS Bakterielle

Infektion(z.B. Endotoxin)

Pro CT

CT-mRNA

viraleInfektion Verschiedene Gewebe

Golgi-Apparat

IL-1βTNFα

IFNγ

+-

Konstitutive Sekretion

Abbildung 2: Schematische Darstellung der Regulierung der CALC-I Genexpression, die unter septischen Bedingungen zur PCT-Freisetzung in Zellen führt. Nach Christ-Crain M et al. Swiss Medical Weekly 2005;135(31-32):451-460. (7)

Pro-CT: Prohormone of calcitonin. CT-mRNA: Calcitonin-messenger ribonucleic acid

SUBAKUT bezieht sich auf Patienten, die üblicherweise in der Hausarztpraxis oder in der Notaufnahme erscheinen und keine klinischen Anzeichen einer schweren Infektion/Sepsis zeigen.

Abbildung 3: PCT Cut-off-Werte nach Schweregrad. Nach Schuetz P et al. BMC Medicine 2011;9:107. (4)

Procalcitonin ist ein Marker, der vermehrt bei bakteriellen Infektionen, jedoch nicht bei viralen Infektionen freigesetzt wird und deshalb für bakterielle Infektionen spezifischer ist. Dies ist hilfreich bei der Unterscheidung einer Virusinfektion von einer bakteriellen Infektion.

6

HINTERGRUNDINFORMATION

0 0,1 0,25 0,5 1 2 >10PCT ng/mL

3A. SUBAKUT

Geringes Risiko einer schweren bakteriellen Infektion; andere

Diagnosen sollten geprüft werden

Eine bakterielle Infektion ist wahrscheinlich, wenn PCT > 0,25

ist und die klinischen Anzeichen für eine Infektion sprechen

SEHR UNWAHR-

SCHEINLICH

UNWAHR-SCHEINLICH

WAHR- SCHEINLICH

SEHR WAHR-

SCHEINLICH

BAKT

ERIE

LLE

INFE

KTIO

N?

7

HOCHAKUT bezieht sich auf Patienten, die wegen einer schweren Erkrankung in die Notaufnahme eingeliefert werden.

7

3 Unterschiedliche cut-offs in verschiedenen klinischen Situationen

Die Wahrscheinlichkeit, dass eine schwere bakterielle Infektion vorliegt, korreliert mit ansteigenden Werten von zirkulierendem PCT. n Je höher der PCT-Spiegel, desto höher das Risiko, dass ein Patient eine

Sepsis auf Grund einer bakteriellen Infektion hat. n Je höher der PCT-Spiegel, desto schwerer die zugrundeliegende Infektion. n Je niedriger der PCT-Spiegel, desto geringer das Risiko für eine schwere

bakterielle Infektion und desto höher die Wahrscheinlichkeit, dass diese Patienten eher eine leichte Virusinfektionen haben.

SUBAKUTE PATIENTEN (Abbildung 3A), normalerweise Patienten mit Atemwegserkrankungen, die sich zur Erstversorgung bei ihrem Hausarzt oder in der Notaufnahme (NA) vorstellen. Ein PCT cut-off von 0,25 ng/ml oder 0,1 ng/ml hat einen sehr hohen negativen Vorhersagewert für den Ausschluss einer schweren bakteriellen Infektion. Virusinfektionen wie Bronchitis oder virusinduzierte Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) sind viel wahrscheinlicher.

HOCHAKUTE PATIENTEN (Abbildung 3B), normalerweise Patienten, die auf die Intensivstation (ITS) eingeliefert werden. In diesem Fall sollten PCT cut-offs von 0,5 ng/ml oder 0,25 ng/ml verwendet werden. Bei PCT-Spiegeln über diesen cut-offs sind schwere bakterielle Infektionen und eine Sepsis sehr unwahrscheinlich. Andere Diagnosen für den medizinischen Zustand des Patienten sollten geprüft werden.

0 0,25 0,5 1 2 >10PCT ng/mL

3B. HOCHAKUT Geringes Risiko einer Sepsis,

andere nicht-infektiöse Diagnosen sind wahrscheinlicher und sollten

geprüft werden

Eine Sepsis ist wahrscheinlich bei Patienten mit PCT > 0,5 und

klinischem Verdacht auf eine Sepsis

SEHR UNWAHR-

SCHEINLICH

UNWAHR-SCHEINLICH

WAHR- SCHEINLICH

SEHR WAHR-SCHEINLICH

BAKT

ERIE

LLE

INFE

KTIO

N?

Um optimale Ergebnisse zu erhalten, sollten die PCT cut-off Werte an den Schweregrad der Erkrankung (die Höhe des Risikos) und den klinischen Kontext (8) angepasst werden (8).

8

IIDIAGNOSTISCHE UND

PROGNOSTISCHE VERWEN-DUNG VON PROCALCITONIN

8

Einfluss viraler Infektionen und verschiedener bakterieller Infektionen auf die PCT-Spiegel

Da PCT vor allem bei bakteriellen Infektionen vermehrt gebildet wird, hilft PCT, virale Infektionen von bakteriellen Infektionen zu unterscheiden. Bei Atemwegsinfektionen bleibt PCT bei Patienten mit der klinischen Diagnose einer Bronchitis, die in den meisten Fällen eine virale Infektion ist, niedrig (im Bereich von Gesunden). Bei Patienten mit einer bakteriellen Pneumonie ist PCT jedoch signifikant erhöht (9). Klinische Studien haben übereinstimmend damit gezeigt, dass eine Antibiotika-Therapie bei Patienten, die in der Notaufnahme klinische Anzeichen einer Atemwegsinfektion und niedrige PCT-Spiegel zeigen, keinen zusätzlichen Nutzen hat (10, 11). Dies zeigt, dass ein niedriger PCT-Wert hilfreich ist, um bakterielle Infektionen, die eine Antibiotika-Therapie in dieser Population rechtfertigen würden, auszuschließen.Klassische Kulturverfahren, wie die Blutkultur, konzentrieren sich auf die Identifizierung und Charakterisierung der Erreger. Dies ist wichtig, um zu wissen, welche Antibiotika eingesetzt werden sollen und um zu verstehen, welche Resistenzmuster vorliegen. Sie geben jedoch keine Auskunft über die Reaktion des Wirtes auf die Infektion, die von der Virulenz des Mikroorganismus und der Schwere der Infektion abhängt. Dagegen spiegelt PCT die Reaktion des Patienten auf die Infektion wider und gibt demzufolge indirekt Auskunft über das Ausmaß und die Schwere der Infektion. Mit der Verfügbarkeit neuer mikrobiologischer Methoden, die mit höherer Sensitivität eine schnelle Identifizierung der Mikroorganismen ermöglichen, kann PCT helfen, die Spezifität dieser Methoden zu erhöhen, indem es Informationen zur Schwere der Erkrankung und zur Relevanz der mikrobiellen Kulturergebnisse einzelner Patienten liefert.

1

99

PCT hat sich demnach als hilfreich erwiesen, um eine echte Infektion von einer Kontamination des Blutes (Wachstum von Koagulase-negativen Staphylokokken in der Blutkultur) zu unterscheiden (12).

PCT kann darüber hinaus helfen, das Risiko einer Bakteriämie, die durch eine positive Blutkultur definiert wurde, genau vorherzusagen. Es hat sich gezeigt, dass PCT bei bakteriämischen Patienten mit einer ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) signifikant erhöht ist. In einer klinischen Studie hatten weniger als 1 % der Patienten eine positive Blutkultur, wenn deren anfänglicher PCT-Wert < 0,25 ng/ml lag. Dieser Anteil hat sich auf > 20 % erhöht bei Patienten mit PCT-Werten > 2,5 ng/ml (13). Allerdings scheint PCT keine zuverlässige Vorhersage über die Art des bakteriellen Mikroorganismus zu ermöglichen. In der Tat hat eine deutsche Studie gezeigt, dass ein hoher PCT-Spiegel ein starker Hinweis auf eine Infektion bakteriellen Ursprungs war, das Ergebnis gab jedoch keine Auskunft über die Art des Bakteriums (grampositiv/gramnegativ) (14).

PCT ist deshalb mehr als Hilfsmittel zu betrachten, mit dem die Reaktion des Patienten auf die Infektion und damit indirekt das Ausmaß und die Schwere der Infektion beurteilt werden kann. Es hilft, die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer relevanten bakteriellen Infektion abzuschätzen, da mit ansteigenden PCT-Konzentrationen eine relevante und schwere bakterielle Infektion wahrscheinlich ist. Umgekehrt ist eine alternative Diagnose wahrscheinlicher, wenn die PCT-Spiegel niedrig bleiben.

Procalcitonin ist kein Ersatz für mikrobiologische Tests. Es identifiziert nicht die Art des Mikroorganismus und gibt keine Auskunft über die Resistenzmuster.

PCT hilft, eine virale Infektion von einer bakteriellen Infektion zu unterscheiden und mikrobiologische Testergebnisse richtig zu interpretieren.

PCT liefert darüber hinaus weitere Informationen zur Reaktion des Wirts auf die Infektion.

1010

Diagnostische Bedeutung von Procalciton zur Früherkennung einer Sepsis

Jährlich sind 20-30 Millionen Patienten von einer Sepsis betroffen, darunter mehr als 6 Millionen Neugeborene und Kleinkinder. Noch immer ist die Mortalität der Sepsis untragbar hoch (30 bis 60 % der Sepsis-Patienten sterben) (15). Darüber hinaus ist die Erkrankungsrate der Sepsis im letzten Jahrzehnt dramatisch angestiegen – die jährliche Zuwachsrate liegt bei 8-13 %. Die Gründe dafür sind die alternde Bevölkerung, die Entwicklung resistenter und virulenter Varianten von Krankheitserregern und in den Entwicklungsländern Mangelernährung, schlechte sanitäre Verhältnisse, fehlender Zugang zu Impfstoffen und einer rechtzeitigen medizinischen Versorgung (16).Ein Grundstein für die heutige Behandlung der Sepsis ist das frühzeitige Erkennen des septischen Zustandes, der frühzeitige Beginn einer angemessenen Antibiotika-Therapie sowie Flüssigkeitszufuhr. Klinische Anzeichen, wie die Kriterien des Systemischen Inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS), fehlt es sowohl an Sensitivität als auch an Spezifität. Blutbiomarker (wie PCT), die die Schwere bakterieller Infektionen widerspiegeln, verbessern die frühzeitige Diagnostik der Sepsis (2, 17).Es wurde gezeigt, dass PCT klinisch äußerst hilfreich und den für gewöhnlich verwendeten klinischen Variablen und Labortests in der frühzeitigen Diagnostik der Sepsis überlegen ist (2). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass PCT mit dem Ausmaß und der Schwere der mikrobiellen Invasion korreliert. Deshalb verbessert PCT das klinische Management von Patienten mit Verdacht auf eine Sepsis (17). IN DER NOTAUFNAHME zeigen niedrige PCT-Werte (< 0,25 ng/ml) bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer Infektion, dass die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer bakteriellen Infektion und Sepsis in der Blutkultur gering ist (4). Normalerweise findet man bei Patienten mit bakteriellen Infektionen, die zu einer Sepsis führen, PCT-Spiegel von > 0,5 ng/ml oder höher (Abbildung 4).

PCT (ng/mL)KlinischerZustand

Gesund LokaleInfektionen

SystemischeInfektionen

(Sepsis)

SchwereSepsis

SeptischerSchock

0.05 0.5 2 10

Abbildung 4: Der PCT-Anstieg spiegelt die fortschreitende Entwicklung von einem gesunden Zustand hin zu einer schweren Sepsis und septischem Schock wider Nach: Meisner M., et al. J Lab Med. 2000;24:076-085. (18)

2

DIAGNOSTISCHE UND PROGNOSTISCHE VERWENDUNG VON PROCALCITONIN

1111

Procalcitonin ist ein vielversprechender Biomarker zur frühzeitigen Erkennung von Patienten, die das Risiko für eine Sepsis und Bakteriämie aufweisen:

n Niedrige Procalcitonin Spiegel können helfen, eine Sepsis auszuschließen und Klinikern helfen, sich auf andere Ursachen der Erkrankung zu konzentrieren.

n Hohe Procalcitonin-Spiegel bestätigen, dass eine Sepsis sehr wahrscheinlich ist.

* Der cut-off von 2 ng/ml dient nur zur Orientierung. Je nach Hintergrund des Patienten kann dieser über oder unter 2 ng/ml liegen, z. B. bei großen Operationen (höher) oder Patienten auf der ITS (geringer).

Abbildung 5: Sepsis-Diagnose mit PCT in der ITSQuelle: Thermo Fisher Scientific communication “Guide for the Clinical Use of Procalcitonin (PCT).

1) Bei Fehlen von nicht-infektiösen Ursachen für die Induktion von PCT

• Andere Ursachen für systemis-che Infektion wahrscheinlich

• Nach lokalisierter Infektion suchen

• Andere mögliche Ursachen der Entzündung überprüfen

Bei starkem Verdacht

• Nach der Infektionsquelle suchen

• Falls möglich Drainage erwägen, • Antibiotika-Therapie/spezifische

Sepsistherapie einleiten

AUF DER ITS und bei Patienten mit Verdacht auf eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock, findet man normalerweise PCT-Spiegel über 2 ng/ml. Bei einem PCT-Wert von < 0,5 ng/ml ist eine Sepsis sehr unwahrscheinlich (hoher negativer Vorhersagewert) (17) (Abbildung 5)PCT ermöglicht eine diagnostische Differenzierung verschiedener klinischer Zustände, die das Krankheitsbild einer schweren systemischen bakteriellen Infektion und Sepsis zeigen.

<0,5 ng/mL ≥0,5 - <2* ng/mL ≥2* ng/mL

SEPSIS NICHT BESTÄTIGT

SEPSISBESTÄTIGT1

Fieber, Leukozytose, Hypotonie usw.

Verdacht auf Sepsis, schwere Sepsis oder septischen Schock 1

SEPSISUNSICHER

tt tt t

PCT erneut messen

(12-24 h)

t

PCT messen

1212

Prognostische Bedeutung von Procalcitonin in der NA und auf der ITS

PCT hat prognostische Bedeutung, da die Konzentrationen mit der Schwere der Infektion korrelieren. Noch wichtiger ist, dass ein Absinken von PCT über 24-48 Stunden auf eine klinische Genesung des Patienten und einen günstigen Krankheitsverlauf hinweisen.

Die folgende Interpretation klinisch bestätigter PCT-Werte wurde vorgeschlagen (19):

BEI PATIENTEN MIT SUBAKUTEN ATEMWEGSERKRANKUNGEN a) ein niedriger PCT-Spiegel zeigt sich bei Patienten, die ein geringes Risiko für eine Erkrankung bakteriellen Ursprungs und eine CAP haben und demzufolge eine geringe Mortalität zeigen b) ein hoher PCT-Spiegel zeigt sich bei Patienten, die ein hohes Risiko für eine Erkrankung bakteriellen Ursprungs und eine CAP haben und möglicherweise eine höhere Mortalität.

IN EINER HOCHAKUTEN POPULATION:senken PCT-Spiegel < 0,1 ng/ml effektiv die Wahrscheinlichkeit, an einer bakteriellen Erkrankung zu versterben. Es sollte dringend nach anderen, nicht bakteriellen Ursachen der Erkrankungen gesucht werden.

DIE BEURTEILUNG DES PCT-VERLAUFS ist hilfreicher als die Beurteilung der initialen Werte bei Patienten mit mittlerem und höherem Risiko (Abbildung 6). Wenn die PCT-Spiegel während der anfänglichen Folgeuntersuchung nicht sinken, ist dies ein Hinweis darauf, dass die Patienten nicht auf die Therapie ansprechen. Diese Schlussfolgerung stimmt mit den Ergebnissen von ITS-Studien überein, in denen vor allem Sepsis-Patienten und Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) untersucht wurden und die gezeigt haben, dass ein sinkender PCT-Spiegel das Outcome mit höherer Empfindlichkeit vorhersagt, als die initialen PCT-Werte (20-23).

3

Die besten prognostischen Informationen erhält man durch die Verlaufskontrolle der PCT-Spiegel:

n Sinkende Werte findet man bei Patienten, die auf die Antibiotika-Therapie ansprechen.

n Nicht-sinkende Werte können auf ein Therapieversagen hinweisen.

DIAGNOSTISCHE UND PROGNOSTISCHE VERWENDUNG VON PROCALCITONIN

1313

Differenzierung von Herzinsuffizienz und Lungenentzündung

Die Diagnose einer Pneumonie kann bei Patienten mit bereits bestehender parenchymaler Lungenerkrankung wegen der grundlegend anormalen Thorax-Bildgebung schwierig sein. Der Nachweis einer überlagerten Pneumonie bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz ist darüber hinaus schwierig, aufgrund der unspezifischen Natur und Anomalien bei Thorax-Röntgenaufnahmen im Setting eines kardiogenen Lungenödems.

In einer neuen Untersuchung (BACH) mit 1.641 Patienten, die sich mit Dyspnoe in der NA vorstellten, hat sich PCT in Fällen hoher diagnostischer Unsicherheit (30 % der Patientenpopulation) als hilfreicher Parameter gezeigt (24). In der Tat erhöht sich die Genauigkeit der Diagnose einer Pneumonie bei allen Patienten mit Dyspnoe signifikant, wenn die Beurteilung des Arztes in Bezug auf die Wahrscheinlichkeit einer Pneumonie mit den PCT-Werten kombiniert wird. Darüber hinaus hatten Patienten mit der Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz (HI) und erhöhten PCT-Werten eine schlechtere Heilungsrate, wenn sie nicht mit Antibiotika behandelt wurden, während Patienten mit niedrigen PCT-Werten einen besseren Heilungserfolg hatten, wenn sie keine Antibiotika-Therapie erhielten (Abbildung 7).

Bei Patienten mit akuter Dyspnoe wird die Genauigkeit der Diagnose einer Pneumonie durch PCT signifikant erhöht. PCT hilft somit in Fällen von hoher diagnostischer Unsicherheit, eine akute Herzinsuffizienz von einer Atemwegsinfektion zu unterscheiden.

4

Abbildung 6: Tägliche Schwankungen der PCT-Spiegel während der ITS-Hospitalisation bei Patienten, die mit einer schweren Sepsis und septischem Schock eingeliefert wurden und überlebten/nicht überlebten. Nach: Harbarth S., et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:396-402. (17)

0.1PCT(

ng/m

L)

Zeit (Tage)

1

10

100

1000

0 2 4 6 8 10 12 14 160.1PC

T(ng

/mL)

Zeit (Tage)

1

10

100

1000

0 2 4 6 8 10 12 14 16

ÜBERLEBENDE NICHT-ÜBERLEBENDE

0.1PCT(

ng/m

L)

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1

10

100

1000

0 2 4 6 8 10 12 14 160.1PC

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/mL)

Zeit (Tage)

1

10

100

1000

0 2 4 6 8 10 12 14 16

ÜBERLEBENDE NICHT-ÜBERLEBENDE

14

0 30 60 90

HOHE PCT SPIEGEL

0,6Tage

PCT > 0,21 ng/mLn = 113, p = 0,049

behandelt

behandelt

unbehandelt

unbehandelt

0,7

0,8

0,9

1,0

0 30 60 90

NIEDRIGE PCT SPIEGEL

0,6Tage

PCT < 0,05 ng/mLn = 112, p = 0,046

0,7

0,8

0,9

1,0

Abbildung 7: Kaplan-Meier Kurve für die Antibiotika-Behandlung und die Gesamt-sterblichkeit innerhalb von 90 Tagen für Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und unterteilt durch Procalcitonin (PCT) Quintile: PCT 0,21 ng/ml (höchstes Quintil, P = 0,049) und 0,05 ng/ml (niedrigstes Quintil, P = 0,046)Nach: Maisel A. et al., Eur J Heart Fail. 2012;14(3):278-86. (24)

0 30 60 90

HOHE PCT SPIEGEL

0,6Tage

PCT > 0,21 ng/mLn = 113, p = 0,049

behandelt

behandelt

unbehandelt

unbehandelt

0,7

0,8

0,9

1,0

0 30 60 90

NIEDRIGE PCT SPIEGEL

0,6Tage

PCT < 0,05 ng/mLn = 112, p = 0,046

0,7

0,8

0,9

1,0

14

Nutzen von Procalcitonin bei Neugeborenen und in der Pädiatrie

In der Pädiatrie ist PCT ein sehr hilfreicher Biomarker, der Ärzten in Verbindung mit klinischen Anzeichen in folgenden Situationen helfen kann:

n DIFFERENZIERUNG ZWISCHEN VIRALER UND BAKTERIELLER MENINGITIS Ein PCT-Spiegel ≥ 0,5 ng/ml in Verbindung mit einem Liquor (CSF)-Proteinspiegel von ≥ 0,5 ng/ml, der mit klinischen Regeln interpretiert wird, ist ein sensitiver und spezifischer Marker zur Identifizierung einer bakteriellen Meningitis (25). Dieser Ansatz/diese Strategie hilft, unnötige Antibiotika-Therapien zu vermeiden und die Dauer des Krankenhausaufenthaltes von Kindern mit viraler Meningitis zu senken.

n FIEBERHAFTE HARNWEGSINFEKTIONENPCT kann bei der Diagnose einer akuten Pyelonephritis und bei der Vorhersage von Nierennarben helfen, da PCT-Spiegel ≥ 0,5 ng/ml mit Nierenschäden einhergehen und PCT bei Kindern mit Nierennarben signifikant erhöht ist.

Ein PCT-Wert ≥ 0,5 ng/ml ist mit einem hochgradigen (≥ 3) vesico-ureteralen Reflux (VUR) verbunden (26).

n DIAGNOSE VON SCHWEREN BAKTERIELLEN INFEKTIONEN (SBI) BEI KINDERN ≥ 3 MONATEN MIT FIEBER UNBEKANNTER URSACHE (FWS) Ein PCT Cut-off von 0,5 ng/ml wurde vorgeschlagen, um eine frühe Differenzierung von SBI und nicht schweren oder viralen Infektionen bei Kindern mit FWS zu ermöglichen.

5

DIAGNOSTISCHE UND PROGNOSTISCHE VERWENDUNG VON PROCALCITONIN

15

Ein Indexwert zur Risikobewertung, der sogenannte Lab-Score in Verbindung mit CRP, Procalcitonin und Urin-Teststreifen scheint ebenfalls ein hilfreiches Mittel zur Vorhersage einer SBI zu sein (27).

n VORHERSAGE EINER PNEUMOKOKKEN-PNEUMONIEErhöhte PCT- und CRP-Werte in Verbindung mit einem positiven Pneumokokken Urin-Antigen-Test sind zuverlässige Prädiktoren für eine Pneumokokken-Pneumonie (28).

n ANTIBIOTIKA-RICHTLINIENIn der größten randomisierten Studie zur Verwendung von Antibiotika bei Kindern hat ein PCT cut-off von 0,25 µg/l für den Beginn oder die Fortsetzung der Antibiotika-Therapie die Antibiotika-Exposition bei Kindern um nahezu 50 % ohne offensichtliche negative Auswirkungen signifikant gesenkt (29).

n NEUGEBORENE Die normalen PCT-Werte liegen bei Kleinkindern < 0,05 ng/ml.

Bei Neugeborenen sind die PCT-Spiegel physiologisch erhöht und variieren während der ersten zwei Lebenstage innerhalb von Stunden (Tabelle 1) (30).

Die PCT-Werte im Serum bei Vorstellung haben eine sehr gute diagnostische Genauigkeit (AUC = 0,87) für die Diagnose einer neonatalen Sepsis (31). Die Verwendung eines PCT-gelenkten Algorithmus kann die Antibiotika-Therapie bei Neugeborenen mit Verdacht auf eine „early-onset“ Sepsis verkürzen (29). Diese Ergebnisse müssen jedoch in einer größeren Kohorte von Neugeborenen bestätigt werden. Erhöhte Procalcitonin-Konzentrationen in Nabelschnurblut wurden als unabhängiger Risikofaktor für die Sterblichkeit bei Frühgeborenen beschrieben (32).

15

In der Pädiatrie unterstützt PCT eine frühzeitige Diagnose, die Prognose, das therapeutische Management und das „Antibiotic Stewardship“. PCT hilft bei der Vermeidung unnötiger Krankenhauseinweisungen und Antibiotika-Expositionen bei Kindern mit einer viralen Meningitis und einem geringen Risiko für eine bakterielle Infektion.

ALTER (Stunden) PCT ng/mL0-6 2

6-12 812-18 1518-30 2130-36 1536-42 842-48 2

Tabelle 1: PCT-Werte bei NeugeborenenNach Chiesa et al. Clin Chim Acta 2011;412 (11-12):1053-9. (30)

16

IIIPCT ZUR STEUERUNG

DER ANTIBIOTIKA-THERAPIE

16

Angesichts der zunehmenden Resistenzentwicklung und dem Mangel an neuen Antibiotika zur Bewältigung der Herausforderungen durch multiresistente Erreger, ist ein umsichtiger Einsatz der vorhandenen Antibiotika von entscheidender Bedeutung, um deren Wirksamkeit zu bewahren. Die Bemühungen zur Reduzierung überflüssiger und unnötig langer Antibiotika-Therapien bei unkritischen, nicht bakteriellen und ausheilenden bakteriellen Infektionen müssen verstärkt werden.Es hat sich gezeigt, dass PCT in verschiedenen klinischen Situationen verwendet werden kann, um auf Grundlage der initialen PCT-Werte und wiederholter PCT-Messungen Entscheidungen über den Beginn, die Fortsetzung oder den Abbruch einer Antibiotika-Therapie zu lenken. PCT trägt auf diese Weise zu einem effizienten Antibiotic Stewardship bei (3, 8).

Procalcitonin in der hausärztlichen Praxis

Die Unterscheidung zwischen einer viralen und einer bakteriell bedingten Infektion bei subakuten Patienten, die sich mit Symptomen von unteren und oberen Atemwegsinfektionen in der Hausarztpraxis vorstellen, ist noch immer eine schwierige Aufgabe.

Eine PCT-Strategie zur Steuerung der Antibiotika-Therapie hat zweierlei Auswirkungen:

n sie verbessert die diagnostische Kompetenz des Arztes zum Ausschluss oder zur Bestätigung einer bakteriellen Infektion und

n sie trägt zur Beruhigung des Patienten bei, wenn man ihm mitteilen kann, dass keine Antibiotika notwendig sind.

In randomisierten Studien mit mehr als 1.000 Patienten wurde gezeigt, dass die Antibiotika-Exposition um mehr als 60 % reduziert wird, wenn PCT zur Steuerung des Antibiotika-Einsatzes im ambulanten Bereich verwendet wurde (Abbildung 8) (3).

1

1717

Besonders wichtig ist, dass dieser Rückgang des Antibiotika-Verbrauchs nicht mit einem Anstieg der Sterblichkeit, mit Rückfällen oder Therapieversagen einherging und die Genesungszeit in beiden Gruppen vergleichbar war.

Schlussfolgerungen:

n Bei Patienten mit einer niedrigen Vortestwahrscheinlichkeit für eine bakterielle Infektion scheint eine einzelne PCT-Messung mit einem Wert unterhalb des cut-offs von < 0,25 ng/ml, oder zweifellos < 0,1 ng/ml, eine relevante bakterielle Infektion mit Sicherheit aus- schließen zu können und deshalb für die Entscheidung zu sprechen, von einer Antibiotika-Therapie abzusehen (Abbildung 9) (8).

n Eine klinische Überwachung mit erneuter PCT-Bestimmung innerhalb von 6-24 Stunden sollte bei allen Patienten, die eine Verschlechterung des Krankheitszustandes zeigen, in Betracht gezogen werden.

n Wenn PCT > 0,25 ng/ml und insbesondere > 0,5 ng/ml ist, ist eine bakterielle Infektion wahrscheinlich. Der Kliniker sollte weitere diagnostische Untersuchungen in Erwägung ziehen, eine Antibiotika-Therapie anbieten und den Patienten noch engmaschiger überwachen.

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Abbildung 8: Antibiotika-Verbrauch in der Primärversorgung mit (rot) und ohne (grau) PCT-Steuerung.Nach: Schuetz P et al. Clin Infect Dis. 2012;55:651-62. (3)

Reduktion des AB-Verbrauchs um -65 %

Mit einer PCT-Steuerung erhielten nur 23 % der Patienten Antibiotika im Vergleich zu 63 % in der Kontrollgruppe. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 1,6 Tage in der PCT-Gruppe vs 4,6 Tage in der Kontrollgruppe, dies entspricht einer Senkung der Antibiotika-Exposition um mehr als 60 % (Abbildung 8).

1818

Procalcitonin in der NA und bei stationären Patienten

n BRONCHITIS, COPD EXAZERBATION IN DER NA Eine Bronchitis oder COPD Exazerbation ist in der Mehrzahl der Fälle eine virale Infektion. Dennoch werden Patienten häufig mit Antibiotika überbehandelt, da der Ausschluss einer bakteriellen Ursache anhand der klinischen Anzeichen schwierig ist.

Studien, in denen das PCT-Modell bei diesen Patienten evaluiert wurde, haben gezeigt, dass die Initiierung einer Antibiotika-Therapie bei klinisch stabilen Patienten, die in der NA behandelt oder hospitalisiert werden, auf die klinischen Anzeichen und einen PCT-Wert von ≥ 0,25 ng/ml gestützt werden sollte.

Beurteilung bei Aufnahme

PCT Ergebnis (ng/mL) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 ≥ 0,5

Antibiotika-Empfehlung

STRIKT ABZURATEN ABZURATEN EMPFOHLEN AUSDRÜCKLICH

EMPFOHLEN

Kriterium zur Aufhe-bung des Algorith-mus („Overruling“)

Eine Verabreichung von Antibiotika sollte geprüft werden, wenn die Patienten klinisch instabil sind, starke Anzeichen einer Pneu-monie und ein hohes Risiko (z. B. COPD GOLD III-IV) haben oder eine Hospitalisierung erforderlich ist

Überwachung/ andere Kommentare

Eine Nachsorge ist nur erforderlich, wenn nach 1 bis 2 Tagen keine Besserung der Symptome eintritt; wenn sich die klinische Situation nicht verbessert, AB-Gabe ist in Erwägung zu ziehen, wenn die PCT Spiegel ≥ 0,25 µg/l ansteigen

Klinische Neubewertung falls erforderlich

2

Bei Patienten in der Hausarztpraxis mit leichten Infektionen der oberen und unteren Atemwege hilft eine initiale PCT-Bestimmung, eine bakterielle Infektion und dadurch auch die Notwendigkeit einer empirischen Antibiotika-Therapie auszuschließen.

PCT ZUR STEUERUNG DER ANTIBIOTIKA-THERAPIE

Abbildung 9: Vorschlag eines PCT-Algorithmus zur Steuerung der Antibiotika-Therapie bei SUBAKUTEN NICHT-PNEUMONISCHEN INFEKTIONEN (das heißt geringes Risiko) in der Hausarztpraxis und in der Notaufnahme.Nach Schuetz P et al: Arch Intern Med 2011;171:1322-31. (8)

1919

Bleibt PCT niedrig, kann von einer Antibiotika-Therapie abgesehen werden und die Patienten können ohne Bedenken einer klinischen Neubewertung unterzogen werden. Sind die Patienten klinisch stabil, sollte eine andere Diagnose in Erwägung gezogen werden. Sind die Patienten klinisch instabil, ist über eine Antibiose nachzudenken. Zeigen die Patienten in der kurzen Kontrollzeit (6-12 h) keine Besserung, wird eine klinische Neubewertung und eine nochmalige PCT-Bestimmung empfohlen (Abbildung 11, Seite 21).

Dieses Konzept wurde in verschiedenen Studien überprüft, in denen mehr als 1.000 Patienten mit einer Bronchitis oder COPD-Exazerbation untersucht wurden (3). Diese Studien haben gezeigt, dass eine unnötige Antibiotika-Verordnung bei Bronchitis-Patienten um 50 %, bei COPD-Patienten um 65 % gesenkt wurde - bei gleichen Ergebnissen in Bezug auf die Heilungsrate, das Risiko für eine ITS-Einweisung oder das Auftreten krankheitsspezifischer Komplikationen, wiederkehrenden Infektionen und die Wiederherstellung der Lungenfunktion (FEV1).

Patienten mit einer Bronchitis oder COPD-Exazerbation und niedrigen PCT-Spiegeln benötigen keine Antibiotika-Therapie, wenn keine „overruling“ Bedingung vorliegt.

Bei einer schweren COPD kann eine empirische Therapie bei initial hochakuten Patienten weiterhin erwogen werden.

nAMBULANT ERWORBENE PNEUMONIE IN DER NA Das größte Gewicht der klinischen Evidenz für den Einsatz von PCT zur Steuerung von Antibiotika-Verordnungen stammt von randomisierten Antibiotika Stewardship-Studien mit mehr als 2.000 Patienten mit ambulant-erworbener Pneumonie (CAP) (3).

Auf der Grundlage dieser Studien weisen PCT-Werte > 0,25 ng/ml stark darauf hin, dass eine bakterielle Infektion wahrscheinlich ist und schnell eine Antibiotika-Therapie eingeleitet werden sollte. Ist die PCT-Bestimmung innerhalb von 1-2 Stunden nach der Aufnahme verfügbar, kann die Entscheidung über den Beginn einer Antibiotika-Therapie durch die initialen PCT-Werte unterstützt werden. In anderen Situationen, in denen sich die PCT-Testung möglicherweise verzögert, sollte der Beginn einer Antibiotika-Therapie auf den klinischen Verdacht gestützt werden, mit der Entscheidung, die Antibiotika in Abhängigkeit von dem PCT-Spiegel wieder abzusetzen. Für Patienten, die Antibiotika erhalten, sollte der PCT-Wert alle 2 Tage bestimmt werden, um den Therapieverlauf zu überprüfen. Antibiotika können sicher abgesetzt werden, wenn ein Patient Anzeichen einer klinischen Genesung zeigt und der PCT-Wert auf < 0,25 ng/ml sinkt (oder um mindestens 80-90 % gegenüber dem PCT-Spitzenwert).

2020

Solche Modelle zur Steuerung der Antibiotika-Therapie senken den Antibiotika-Verbrauch signifikant um nahezu 40 %, ohne dass dies nachteilige Folgen für die Patienten hat und ohne dass dadurch ein erhöhtes Risiko für eine wiederkehrende Infektion besteht (Abbildung 10). Stark erhöhte PCT-Werte in dieser Situation machen eine bakterielle Erkrankung wahrscheinlicher und sprechen dafür, dass die Infektion möglicherweise ernster ist, als dies auf Grund der klinischen Anzeichen und Symptome zu erwarten ist.

Bei Patienten, bei denen auf Grund von Infiltraten der Verdacht auf eine Pneumonie besteht, sprechen gleichbleibende (über 24 bis 48 Stunden) PCT-Werte < 0,1 ng/ml oder sogar 0,1 ng/ml bis < 0,25 ng/ml gegen eine typische bakterielle Infektion. Der Arzt sollte in diesem Fall differentialdiagnostisch andere Ursachen der Erkrankung prüfen, wie Lungenembolie, akute Herzinsuffizienz (AHI), Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP), Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP) und Viruspneumonie. Insbesondere während einer Grippesaison ist die Influenza eine wichtige zu berücksichtigende Diagnose.

Wenn initial von einer Antibiotika-Therapie abgesehen wird, sollte PCT nach 6-24 Stunden erneut bestimmt werden. Wenn die PCT-Werte < 0,25 ng/ml sind, die klinische Symptomatik oder mikrobiologische Ergebnisse jedoch noch immer den starken Verdacht auf eine bakterielle Infektion nahelegen, kann eine Antibiotika-Therapie weiterhin erwogen werden, insbesondere bei Patienten, die ein hohes Risiko für ein negatives Outcome zeigen.

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PCT

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Reduktion des AB-Verbrauchs um -37 %

Abbildung 10: Antibiotika-Verbrauch bei CAP-Patienten mit (rot) und ohne (grau) PCT-Steuerung. Nach: Schuetz P et al. Clin Infect Dis. 2012;55:651-62. (3)

Mit PCT-Steuerung wurden die Patienten im Mittel 7 Tage be-handelt im Vergleich zu 11,1 Tagen in der Kontrollgruppe. Dies entspricht einer Senkung der Antibiotika-Exposition um mehr als 40 % (Abbildung 10).

PCT ZUR STEUERUNG DER ANTIBIOTIKA-THERAPIE

2121

Bleibt PCT in den Nachuntersuchungen niedrig, sollte ein frühzeitiges Absetzen der Antibiotika und eine intensive diagnostische Abklärung anderer Krankheitsursachen geprüft werden (Abbildung 11) (8).

Beurteilung bei Aufnahme

PCT Ergebnis (ng/mL) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 ≥ 0,5

Antibiotika-Empfehlung

STRIKT ABZURATEN ABZURATEN EMPFOHLEN AUSDRÜCKLICH

EMPFOHLEN

Kriterium zur Aufhe-bung des Algorith-mus („Overruling“)

Alternative Diagnose in Erwägung ziehen oder AB, wenn die Patienten klinisch instabil sind, ein hohes Risiko für ein negatives Outcome besitzen (z. B. PSI-Klassen IV-V, Immunsuppression) oder starke Anzeichen für einen bakteriellen Erreger sprechen.

Überwachung/ andere Kommentare

Zustand des Patienten neu bewerten und PCT-Spiegel nach 6-12 Stunden überprüfen, wenn keine klinische Besserung eintritt

PCT-Spiegel alle 2-3 Tage überprüfen, um ein Absetzen der AB in Erwägung zu ziehen.

Kontrolluntersuchungen alle 2 bis 3 Tage

PCT Ergebnis (ng/mL) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 ≥ 0,5

Antibiotika-Empfehlung

ABSETZEN DER AB

AUSDRÜCKLICH EMPFOHLEN

ABSETZEN DER AB

EMPFOHLEN

FORTSETZEN DER AB

EMPFOHLEN

FORTSETZEN DER AB

AUSDRÜCKLICHEMPFOHLEN

Kriterium zur Aufhe-bung des Algorith-mus („Overruling“)

Fortsetzen der AB in Erwägung ziehen, wenn die Patienten klinisch instabil sind

Überwachung/ andere Kommentare

Klinische Neubewertung, wenn erforderlich

Therapieversagen in Betracht ziehen, wenn PCT-Spiegel nicht in ausreichendem Maß fallen.

Bei der ambulant-erworbenen Pneumonie (CAP) hilft eine Überwachung des PCT-Verlaufs, die Behandlungsdauer zu verkürzen.

Abbildung 11: Vorschlag eines PCT-Algorithmus zur Steuerung der Antibiotika-Therapie bei MÄSSIG AKUTEN PNEUMONISCHEN INFEKTIONEN (das heißt moderates Risiko) im Krankenhaus und der Notaufnahme.Nach Schuetz P et al. Arch Intern Med 2011;171(15):1322-31. (8)

2222

Procalcitonin in der ITS

n SEPSIS IN DER MEDIZINISCHEN ITS Für hochakut erkrankte Patienten mit starkem Verdacht auf eine schwere bakterielle Infektion, sollte unverzüglich eine empirische Antibiotika-Therapie eingeleitet werden. Dennoch spricht ein initialer PCT-Wert von < 0,5 ng/ml stark gegen eine bakterielle Infektion, so dass andere Diagnosen wie virusbedingte Infektionen in Erwägung gezogen werden sollten.

Eine sorgfältige klinische Beurteilung und eine regelmäßige Kontrolle der PCT-Spiegel (alle 1-2 Tage) nach Beginn der Antibiotika-Therapie scheint bei diesen Patienten eine angemessene Strategie zu sein (Abbildung 12).

n Ein Absinken von PCT auf < 0,5 ng/ml oder um mindestens 80-90 % in Bezug auf die Spitzenwerte sind angemessene, gesicherte Schwellenwerte für den Abbruch einer Antibiotika-Therapie bei dieser fragilen Population, vorausgesetzt, dass die Patienten auch positive klinische Reaktionen zeigen (8).

n Sinken die PCT-Werte nicht alle 1-2 Tage um etwa 50 %, sollte ein Therapieversagen in Betracht gezogen werden und eine Neubewertung des Patienten ist zu empfehlen.

In klinischen Studien, für die mehr als 500 Patienten der medizinischen und chirurgischen ITS untersucht wurden, haben diese ITS-Modelle dazu geführt, dass die Dauer der Antibiotika-Therapie im Mittel von 12 auf 8 Tage gesenkt werden konnte, mit vergleichbarem Outcome für die Patienten und in einigen Studien mit reduzierter Verweildauer auf der ITS (3).

3

PCT ZUR STEUERUNG DER ANTIBIOTIKA-THERAPIE

Ein initial niedriger PCT-Wert erhöht die Wahrscheinlichkeit für andere, nicht-infektiöse Differentialdiagnosen.

Eine Kontrolle des PCT-Verlaufs hilft Ärzten, die Behandlungsdauer sicher zu reduzieren.

Dennoch sollte eine zeitnahe empirische Antibiotika-Therapie bei ITS-Patienten mit einer Sepsis immer in Betracht gezogen werden.

2323

Abbildung 12: Vorschlag eines Algorithmus für den Einsatz von PCT-Werten zur Steuerung der Antibiotika-Therapie bei HOCHAKUTEN INFEKTIONEN (das heisst hohes Risiko, Sepsis) auf Intensivstationen.Nach Schuetz P et al: Arch Intern Med 2011;171:1322-31. (8)

Beurteilung bei Aufnahme

PCT Ergebnis (ng/mL) < 0,25 0,25 - < 0,5 0,5 - < 1,0 ≥ 1,0

Antibiotika-Empfehlung

STRIKT ABZURATEN ABZURATEN EMPFOHLEN AUSDRÜCKLICH

EMPFOHLEN

Kriterium zur Aufhe-bung des Algorith-mus („Overruling“)

Empirische Therapie für alle Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Infektion empfohlen

Überwachung/ andere Kommentare

Andere Diagnose in Betracht ziehen, Zustand des Patienten neu beurteilen und PCT-Spiegel alle 2 Tage überprüfen

Zustand des Patienten neu beurteilen und PCT-Spiegel alle 2 Tage messen, um ein Absetzen der AB zu prüfen

Kontrolluntersuchungen alle 1-2 Tage

PCT Ergebnis (ng/mL)< 0,25 oder

Absinken um > 90 %

0,25 - < 0,5 oder Absinken um ≥ 80 %

0,5 oder Absinken

um < 80 %

≥ 1,0 undPCT-Anstieg

Antibiotika-Empfehlung

ABSETZEN DER AB

AUSDRÜCKLICH EMPFOHLEN

ABSETZEN DER AB

EMPFOHLEN

FORTSETZEN DER AB

EMPFOHLEN

FORTSETZEN DER AB

AUSDRÜCKLICHEMPFOHLEN

Kriterium zur Aufhe-bung des Algorith-mus („Overruling“)

Fortsetzen der AB in Erwägung ziehen, wenn die Patienten klinisch instabil sind

Überwachung/ andere Kommentare

Klinische Neubewertung, wenn erforderlich

Therapieversagen in Betracht ziehen, wenn PCT-Spiegel nicht in ausreichendem Maß fallen.

2424

postoperative Tage76543210

0.00

2.50

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(ng/

mL)

InfektionKontrolle

Abbildung 13: Vergleich der PCT-Werte bei Patienten mit komplizierten (Infektion) und unkomplizierten postoperativen Verläufen Nach Jebali MA et al. Anesthesiology 2007;107:232-8. (33)

n INFEKTIÖSE KOMPLIKATIONEN BEI ITS-PATIENTEN AUS DER CHIRURGIE

Für Patienten mit Verdacht auf eine post-operative Infektion nach großen operativen Eingriffen oder Traumata ist der Einsatz eines Blut-Biomarkers wie PCT möglicherweise limitiert, da die Biomarker-Konzentrationen die Zytokin-Antwort auf die Verletzung widerspiegeln und nicht not-wendigerweise auf eine zugrundeliegende Infektion hinweisen. In dieser Situation ist die Kinetik der Biomarker wesentlich wichtiger als die initialen post-operativen Werte, wie dies für PCT der Fall ist.

n Bei post-chirurgischen Patienten steigen die PCT-Werte auf Grund der operativen Belastung sofort an, bei einem unkomplizierten Eingriff sollten sie jedoch schnell wieder abfallen (um 50 % jeden zweiten Tag).

n Steigt PCT nach 24 Stunden weiterhin an oder fällt nur langsam ab, sind Komplikationen im postoperativen Verlauf durch eine Infektion wahrscheinlich (Abbildung 13) (33).

Die postoperative Überwachung mit PCT liefert dem Arzt deshalb wichtige Informationen.

In Studien wurde darauf hingewiesen, dass PCT zur Differenzierung einer Infektion von nicht-infektiösen Fieberursachen nach orthopädischen Eingriffen hilfreich ist (34).

n PCT-Werte, die 3-4 Tage nach einer Operation oder einem Trauma einen Höchststand erreichen, weisen auf eine sekundäre bakterielle Infektion hin.

n Werden in der postoperativen Phase auf Grund eines klinischen Verdachts Antibiotika verabreicht, erleichtert die Kontrolle mit PCT eine frühzeitige Beendigung der Antibiotika-Therapie bei Patienten, die eine klinische Besserung mit zurückgehenden PCT-Werten zeigen (35).

PCT ZUR STEUERUNG DER ANTIBIOTIKA-THERAPIE

2525

BEISP IEL : Bedeutung des PCT-Ver laufs bei postoperativen Patienten

Die Entscheidung für eine Relaparotomie nach sekundärer Peritonitis ist schwierig, dennoch ist eine frühzeitige Kontrolle eines persistierenden intra-abdominalen Infektionsherds von entscheidender Bedeutung. Der frühzeitige Nachweis einer persistierenden oder rekurrierenden Infektion alleine anhand der klinischen Parameter oder eines Entzündungsmarkers wie C-reaktives Protein, ist in den ersten 48 Stunden nach einer erstmaligen Operation, wegen der unklaren Auswirkungen durch das operative Trauma, die Anästhesie und die damit einhergehende Notwendigkeit einer künstlichen Beatmung, Sedierung und Analgesie nur begrenzt möglich.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Kontrolle der PCT-Spiegel in dieser Situation die Risiko-Stratifizierung verbessert, da festgestellt wurde, dass der PCT-Spiegel im Serum von Patienten mit einer erfolgreichen operativen Sanierung des Infektionsherds mit der erstmaligen Laparotomie signifikant absinkt. Bei Patienten mit persistierenden Infektionsherd fielen die PCT-Werte dagegen nicht ab.

Ein PCT-Quotient von < 1,03 zwischen den postoperativen Tagen 1 und 2 wurde als starker. (36)

*

Die Überwachung von PCT in der postoperativen Phase ist hilfreich, um Komplikationen frühzeitig zu erkennen und die Dauer der Antibiotika-Therapie zu steuern.

26

IVHÄUFIG GESTELLTE

FRAGEN

26

Kann Procalcitonin bei Abwesenheit einer bakteriellen Infektion falsch hoch sein oder falsch niedrig bei Anwesenheit einer bakteriellen Infektion?

n Ein unspezifischer Anstieg der PCT-Werte bei Fehlen einer bakteriellen Infektion ist normalerweise in extremen Belastungssituationen zu beobachten, zum Beispiel nach einem schweren Trauma, einem kardialen Schock oder chirurgischen Eingriffen. In diesen Situationen sind die PCT-Werte normalerweise nur mäßig erhöht und zeigen in Verlaufsbestimmungen einen schnellen Rückgang.

n Umgekehrt werden falsch niedrige PCT-Spiegel normalerweise in der Frühphase oder bei lokalisierten Infektionen (z. B. Empyem) beobachtet und zeigen in Verlaufsbestimmungen häufig einen Anstieg. In diesen Fällen kann ein schleichender PCT-Anstieg bereits auf eine zugrundeliegende Infektion hinweisen. Es werden deshalb hoch sensitive PCT-Tests benötigt, die schleichende PCT-Änderungen in sehr geringen Konzentrationen nachweisen können und die Testsensitivität und damit auch die Sicherheit des Patienten erhöhen.

1

PCT-Spiegel sollten in klinische Algorithmen aufgenommen werden und in Verbindung mit einer sorgfältigen klinischen Beurteilung verwendet werden.

2727

Welchen Stellenwert hat Procalcitonin bei immunsupprimierten Patienten?

Verschiedene Studien haben den Nutzen von PCT bei Patienten mit febriler Neutropenie untersucht. In einer vor kurzem durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit zu dieser Fragestellung wurden 30 Publikationen zu diesem Thema gefunden. Darin kam man zum Schluss, dass PCT als diagnostisches und prognostisches Hilfsmittel bei Patienten mit febriler Neutropenie von Nutzen ist. Wegen der Unterschiede in den Patientenpopulationen und der Studienqualität sind jedoch weitere Forschungsarbeiten notwendig (39).

Von besonderer Bedeutung ist, dass die PCT-Produktion offenbar nicht von Corticosteroiden gehemmt wird und nicht abhängig ist von weißen Blutkörperchen. In einer Studie mit 102 kritisch erkrankten Patienten mit systemischen Infektionen auf der medizinischen Intensivstation (ITS), wurden signifikant niedrigere CRP- und IL-6-Spiegel gefunden,

ERHÖHTE PCT-SPIEGEL sind möglicherweise nicht immer ein Hinweis auf eine systemische bakterielle Infektion

Es wurden mehrere Situationen beschrieben, in denen erhöhte PCT-Spiegel keine bakteriellen Ursachen haben. Dazu zählen unter anderem: n Neugeborene < 48 Lebensstunden (physiologische Erhöhung) (37)

n Akutes Atemnotsyndromn Die ersten Tage nach einem schweren Trauma, einem großen chirurgischen

Eingriff, schweren Verbrennungen, Behandlung mit OKT3-Antikörpern und anderen Medikamenten, die eine Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine auslösen (38)

n Patienten mit invasiven Pilzinfektionen oder akuter Plasmodium falciparum Infektion (38)

n Patienten mit länger andauerndem kardiogenem Schock, länger andauernden schweren Durchblutungsstörungen von Organen, kleinzelligem Bronchialkarzinom, medullärem C-Zell Karzinom der Schilddrüse. (38)

NIEDRIGE PCT-SPIEGEL schließen die Anwesenheit einer bakteriellen Infektion nicht automatisch aus

Niedrige PCT-Spiegel finden sich sehr früh im Verlauf einer Infektion, bei lokalisierten Infektionen und bei einer subakuten Endokarditis. Follow-up und erneute PCT-Bestimmung bei klinischem Verdacht auf eine Infektion oder bei anhaltenden Symptomen ist deshalb von entscheidender Bedeutung.

2

KLINISCHE LIMITIERUNGEN VON PCT

28

FREQUENTLY ASKED QUESTIONS

28

Ist die PCT-Bestimmung kosteneffizient?

Ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Verwendung eines neuen diagnostischen Tests sind die damit verbundenen Kosten in Bezug auf mögliche Kosteneinsparungen.

Eine neue Meta-Analyse kam zu dem Schluss, dass PCT in der Intensivmedizin (ITS) kosteneffizient ist, wenn es als Entscheidungskriterium für eine Antibiotika-Therapie verwendet wird, die bei kritisch kranken Patienten mit hohen Antibiotika-Kosten verbunden ist (42, 43).

Darüber hinaus haben Studien in der ITS eine Verkürzung der Verweildauer um etwa 1,5 Tage gezeigt. Dies war in einigen Studien signifkant, jedoch nicht in allen (43). Auf allgemeinen Stationen wurde die Verweildauer der Patienten um etwa 0,5 Tage verkürzt (3).

Die sekundären Kosten, die durch die Nebenwirkungen und das Auftreten bakterieller Resistenzen entstehend, müssen ebenfalls berücksichtigt werden. Diese Auswirkungen zeigen sich nicht nur auf Patientenebene sondern auch auf Bevölkerungsebene.

jedoch vergleichbare PCT-Spiegel bei Patienten, die mit systemischen Corticosteroiden (20 bis 1.500 mg/Tag Prednisolon parenteral) behandelt wurden, im Vergleich zu unbehandelten Patienten (40).

Diese Beobachtungen wurden bei gesunden männlichen freiwilligen Personen bestätigt, die verschiedene Prednisolon-Dosierungen von bis zu 30 mg/Tag erhielten, bevor ein Sepsis-ähnliches Syndrom mit Escherichia coli Lipopolysaccharid- (LPS) Injektionen induziert wurde (41). Während andere Biomarker in Abhängigkeit von der Dosierung signifikant gehemmt wurden, zeigte sich bei den PCT-Werten während des Studienzeitraums keine Hemmung.

3

Observationsstudien zeigen, dass PCT die Diagnostik bei immunsupprimierten Patienten verbessern kann und die PCT-Spiegel durch Corticosteroide nicht beeinflusst werden.

Zu den Kostenvorteilen eines Einsatzes von PCT gehören weniger Verschreibungen von Antibiotika, kürzere Verweilzeiten, weniger Nebenwirkungen und die Vermeidung eines Auftretens multiresistenter Erreger.

2929

Auf Grundlage der Fachliteratur wurden die aktuellen nationalen und internationalen Richtlinien hinsichtlich der Verwendung von PCT zur Bestätigung oder zum Ausschluss schwerer bakterieller Infektionen, zur Überwachung von Patienten und zur Steuerung der Antibiotika-Therapie überarbeitet.

AKTUELLE RICHTLINIEN - EMPFEHLUNGEN

RICHTLINIEN

n Gemäß dem 2012 Update der Surviving Sepsis Campaign können niedrige PCT-Spiegel helfen, eine Infektion bei Patienten mit einem Systemischen Inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS) auszuschließen. Die Richtlinien “empfehlen die Verwendung von niedrigen Procalcitonin-Werten, um dem Kliniker dabei zu helfen, eine empirische Antibiotika-Therapie abzubrechen, wenn kein Nachweis für eine Infektion gefunden wird (Grad 2C)...”. (44)

n Außerdem hebt die neueste Europäische Leitlinie für Atemwegserkrankungen 2012 hervor, dass PCT verwendet werden sollte, um die Antibiotika-Behandlung von Patienten zu überwachen. Insbesondere wird festgestellt “...dass Biomarker nach vordefinierten Kriterien für den Abbruch einer Antibiotika-Therapie die Dauer der Behandlung steuern können. Es wurde gezeigt, dass solche Regeln selbst bei schwersten Erkrankungen wie Pneumonie mit septischem Schock erfolgreich angewendet werden können und selbst dann, wenn die Ärzte die für den Abbruch einer Antibiotika-Therapie vordefinierten Kriterien aufheben können”. (45)

n Die Richtlinien der Deutschen Sepsis Gesellschaft von 2011 empfehlen den Einsatz von PCT, um eine systemische Infektion bei Patienten mit klinischen Verdacht zu bestätigen oder auszuschließen, da Studien wiederholt gezeigt haben, dass niedrige PCT-Spiegel eine Sepsis mit einem hohen negativen Vorhersagewert zuverlässig ausschließen, während ein hoher PCT-Spiegel für die Anwesenheit einer Infektion/Sepsis sprechen (46).

n Ebenso empfehlen Richtlinien zur Diagnostik der Sepsis in der Notaufnahme in Schweden, den USA, China und Spanien den Einsatz von PCT (47-49). 2008 haben das American College of Critical Care Medicine und die Infectious Diseases Society in Amerika ihre Richtlinien zur Evaluierung von neu auftretendem Fieber bei kritisch kranken erwachsenen Patienten aktualisiert und PCT als sensitiveren Test für den frühzeitigen Nachweis bakterieller Infektionen und Sepsis bei Patienten in den ersten Tagen auf der ITS aufgenommen (47). Die Spanischen Richtlinien von 2007 haben die Bedeutung eines Einsatzes von Biomarkern für die frühzeitige Diagnose der Sepsis hervorgehoben und hohe PCT-Spiegel im Plasma zu den Anzeichen und Symptomen einer Sepsisdiagnose hinzugefügt (48).

30

PCT-GESTÜTZTER ALGORITHMS

ZUR STEUERUNG DERANTIBIOTIKA-THERAPIE

Die folgenden Seiten geben Richtlinien zum Beginn, zur Fortsetzung oder zum Abbruch einer Antibiotika-Therapie bei LRTI- oder Sepsis-Patienten.

Die Algorithmen können aus der Broschüre abgetrennt und als hilfreiche Referenz aufbewahrt werden (entlang der gestrichelten Linie ausschneiden).

Alternativ können Sie die Ableseschablone von bioMérieux anfordern.

WICHTIG: Die PCT-Ergebnisse sind kein Ersatz für die kli-nische Bewertung und Beurteilung. Klinische Limitierungen von PCT finden Sie auf Seite 27.

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31

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ABKÜRZUNGEN

AHF Akute Herzinsuffizienz

BOOP Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie

CAP Ambulant erworbene Pneumonie (commnity aquired pneumonia)

COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

CRP C-reaktives Protein

CT-mRNA Calcitonin-Messenger-Ribonukleinsäure

FEV1 forciertes exspiratorisches Volumen

GOLD Globale Initiative für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung

IFN Interferon

ITS Intensivstation

IL Interleukin

LPS Lipopolysaccharid

LRTI Infektion der unteren Atemwege

MRSA Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus

NA Notaufnahme

PCT Procalcitonin

Pro-CT Calcitonin Prohormon

PSI Pneumonie Schwere-Index

SIRS Schwere Entzündungsreaktion (severe inflammatory response syndrome)

TNF Tumor Nekrose Faktor

VAP beatmungsassoziierte Pneumonie (ventilator-associated Pneumonia)

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EBENSO VERFÜGBAR:

* PCT-Broschüren (Klinische Erfahrungen und Fallstudien bei Erwachsenen und in der Pädiatrie)

* PCT-gestützter Algorithmus für die Steuerung von Antibiotika bei LRTI/Sepsis

Die in dieser Broschüre angegebenen Informationen dienen nur als Leitfaden und erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Sie binden bioMérieux in keiner Weise an die gestellte Diagnose oder die vom Arzt verordnete Behandlung.

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