DIDIJJABETESABETES

Regulacija Regulacija glikemijeglikemije

Krvni Krvni sudsud

Visok nivo Visok nivo glukozeglukoze

GlukozGlukozaaSintezaSinteza

↑↑preuzimanjepreuzimanje

↑↑odlaganjeodlaganje

InsuliInsulinn

GlukagoGlukagonn JetraJetra

MišićMišić

Masno tkivoMasno tkivo

Regulacija Regulacija glikemijeglikemije

Krvni Krvni sudsud

PankreaPankreass

JetraJetra

Periferna Periferna tkivatkiva

GlukagoGlukagonn

GlukozaGlukoza

Nizak nivo Nizak nivo glukozaglukoza

SintezaSinteza

glukozeglukoze

Glavni faktori koji kontrolišu sekreciju glukagonaGlavni faktori koji kontrolišu sekreciju glukagona

Glavni faktori koji kontrolišu sekreciju insulinaGlavni faktori koji kontrolišu sekreciju insulina

Šta je student trebalo da zna?

• Mehanizme kojim organizam održava glikemiju u uskim granicama fizioloških vrednosti

• Hormone sa hiper-, odnosno hipoglikemijskim delovanjem (JEDINI INSULIN)

Dijabetes melitus je grupa metaboličkih bolesti koje karakteriše

Hiperglikemija, koja nastaje zbog nedostatka i/ili poremećaja u

delovanju isulina.

Dolazi do hroničnog poremećaj metabolizma ugljenih ugljenih hidrata, masti i proteinahidrata, masti i proteina sa razvojem hroničnih komplikacija koje ugrožavaju funkciju krvnih sudova,

bubrega,bubrega, oka i neravaoka i nerava.

Shematski prikaz porasta incidence DM

GlobalGlobalnono

DiDijjagnozaagnoza

Dijagnoza Dijagnoza

• HiperglikemijaHiperglikemija (centrano mesto centrano mesto u postavljanju dijagnozeu postavljanju dijagnoze)

Glikemijaemija se određuje:• Natašte• Nakon opterećenja organizma

glukozom

ORALNI ORALNI TEST TOLERANCE TEST TOLERANCE GLUKOZEGLUKOZE (OGTT) (OGTT)

odrasla osoba nakon 10-16 sati gladovanja popije 75 g odrasla osoba nakon 10-16 sati gladovanja popije 75 g

glukoze u 250 mL vode glukoze u 250 mL vode {{za decu 1,75 g glukoze∕kza decu 1,75 g glukoze∕kgg telesne telesne

težine (maksimalno 75 g)težine (maksimalno 75 g)}}. .

KKoncentracija glukoze u krvi određuje iz uzoraka neposredno oncentracija glukoze u krvi određuje iz uzoraka neposredno

prpree i 120 minuta posle opterećenja. i 120 minuta posle opterećenja.

Većina kliničkih laboratorija za određivanje glukoze koristi Većina kliničkih laboratorija za određivanje glukoze koristi

venskvenskaa ili kapilarn ili kapilarnaa krvkrv. . ((U osoba s normalnim hematokritom U osoba s normalnim hematokritom

koncentracija koncentracija glukoze natašte u punoj krvi je 12 do 15% niža glukoze natašte u punoj krvi je 12 do 15% niža

nego u nego u plazmiplazmi).).

Vrednosti glukoze u krvi na Vrednosti glukoze u krvi na osnovuosnovu kojih kojih se postavlja dijagnoza šećerne bolesti i se postavlja dijagnoza šećerne bolesti i ostalih kategorija hiperglikemije ostalih kategorija hiperglikemije ((prema prema ADA, 1997ADA, 1997)).

• Koncentracija glukoze, mMol/LKoncentracija glukoze, mMol/L• puna krv plazma• venska kapilarna venska

kapilarna• Šećerna bolestŠećerna bolest

• natašte >/=6,1>/=6,1 >/=6,1 >/=7,0 >/= 7,0• 120 min. OGTT >/=10,0>/=10,0 >/= 11,1 >/=11,1 >/=12,2

• PoremećenaPoremećena tolerancija glukoze tolerancija glukoze (IGT) (IGT)

• natašte manje od 6,1 manje od 6,1 manje od 7,0 manje od 7,0• 120 min. OGTT 6,7-10,06,7-10,0 7,8-11,1 7,8-11,1 8,9-12,2

• PoPoremećenaremećena glikemija natašte glikemija natašte (IGF, (IGF, eng. "impaired fasting glycaemia")• natašte 5,6-6,15,6-6,1 5,6-6,1 6,1-7,0 6,1-7,0•

DijagnozaDijagnoza

U prisustvu simptomaprisustvu simptoma(poliuripoliurijja, polidipsia, polidipsijja,a, gubitak tegubitak težinežine)

– CC gluglukozkozee u u plaplazmizmi koja nije uzeta nataštekoja nije uzeta natašte, već nasumce 11.1 mmol/l

ILIILI

– CC gluglukozkozee u u plaplazmizmi nataštenatašte 7.0 mmol/l

ILIILI– 120 min OGTT120 min OGTT glu glukozakoza u u plaplazzmmii 11.1 mmol/l

DiDijjagnoagnozaza U odsustvu simptoma

• Dijagnozu ne bi trebalo postavljati na osnovu jednog uzorka

• Dva uzorka u dva zasebna dana:– Natašte– Nasumice – 120 min posle opterećenja glukozom

Dijagnoza IGT i IFG

• IGTIGT (Impaired Glucose ToleranceImpaired Glucose Tolerance, , Poremećena Poremećena tolerancija glukozetolerancija glukoze)– 120 min OGTT vrednost 7.8 -11.1

• IFG IFG (Impaired Fasting GlycaemiaImpaired Fasting Glycaemia, , PoPoremećenaremećena glikemija natašte glikemija natašte )– natašte plazma glukoza 6.1 - 7.0 mmol/l

*IGT i IFG NISU ZASEBNI KLINIČKI ENTITETI već rizične grupe za razvoj kardiovaskularnih za razvoj kardiovaskularnih oboljenjaoboljenja ii//iliili di dijjabetesabetesaa

Metabolički sindrom (sindrom X, “smrtonosni

kvartet”)• SZO daje 2004. god. radnu definiciju sindroma koju će biti potrebno pratiti i revidirati.

• Radna definicija metaboličkog sindromaRadna definicija metaboličkog sindroma:: glikemija glikemija natašte veća od 5,6 mmol/Lnatašte veća od 5,6 mmol/L ili šećerna bolest ili šećerna bolest tip II tip II uz dvuz dvaa ili više ili više od od sslledećih edećih poremećajaporemećaja::

– HipertenzijaHipertenzija: >/=160/ 90 mmHg : >/=160/ 90 mmHg

– DislipidemijaDislipidemija: >/=1,7 mMol/L i/ ili nizak HDL-: >/=1,7 mMol/L i/ ili nizak HDL-hholesterol olesterol ( manje od 0,9 mMol/L za muškarce; manje od 0,7 mMol/L ( manje od 0,9 mMol/L za muškarce; manje od 0,7 mMol/L za žene ) za žene )

– Pretilost centralnog tipaPretilost centralnog tipa (o (odnosdnos struk/ bokovi >0,9 struk/ bokovi >0,944 za za muškarce; >0,8muškarce; >0,800 za žene ) i/ ili indeks telesne mase (ITM) za žene ) i/ ili indeks telesne mase (ITM) >30 >30

Dijagnoza• Postavljanje dijagnoze DM ima značajne

legalne i medicinske implikacije• Dijagnozu NE treba postavljati samo

na osnovu:– Glukozurije

– Određivanja C glukoze iz uzorka krvi uzetog iz prsta

– HbA1c

ŠTA STUDENT TREBA DA ZNA?

• Kriterijume za postavljanje dijagnoze DM

• Kriterijume za IFG• Kriterijume za IGT• Šta je metabolički sindrom

Klasifikacija

Klasifikacija

U osnovi klasifikacije šećerne bolesti je

• praćenje ststepenaepena poremećaja poremećaja regulacije glikemije i deficita regulacije glikemije i deficita ininssulinaulina ("staging")

• uz uvažavanje saznanja o o etiologiji šećerne bolestietiologiji šećerne bolesti .

Klasifikacija

• Stepen poremećaja• Klasifikacija, klinički, omogućava da se

prati regulacija glikemije od normalnenormalne, preko poremećene u dva stupnjaporemećene u dva stupnja: povećanapovećana glikemija nataštenatašte i poremećenaporemećena tolerancij tolerancijaa glukoze glukoze, do do šećerne bolestišećerne bolesti koja ima stepen: – u kojem insulin nije nužan za lečenje, – kojem je on potreban za lečenje i – kojem je insulin nužan za preživljavanje.

Etiološka klasifikacija Etiološka klasifikacija poremećaja glikemije poremećaja glikemije SZO,SZO, 1998 1998

• Tip 1Tip 1(( razaranje beta- razaranje beta- ćelijaćelija obično dovodi do potpunog nedostatka insulina ) – autoimuski – idiopatski

• Tip 2Tip 2 ( poremećaji od prevladavajuće prevladavajuće neosetljivostineosetljivosti (rezistencije) na insulin s srazmernim nedostatkom lučenja do prevladavajućeg nedostatnog lučenjaprevladavajućeg nedostatnog lučenja sa ili bez rezistencije rezistencije na inna inssulinulin )

*Termini insulin-zavisna (IDDM) i insulin-nezavisna (NIDDM) šećerna bolest proizlaze iz načina lečenjaproizlaze iz načina lečenja, a ne patogeneze bolesti. Stoga nova klasifikacija preporučuje nazive: Tip 1 i Tip 2 šećerne bolesti.

*Etiološki, tipovi ukazuju na različitost poznatih patogenetskih različitost poznatih patogenetskih poremećajaporemećaja u razvoju hiperglikemije, uz mogućnost njihovog ranog prepoznavanja i u stadijumu normoglikemijenormoglikemije (važno za sprečavanje nastanka ili napredovanja bolesti).

Etiološka klasifikacija Etiološka klasifikacija poremećaja poremećaja glikemije glikemije SZO,SZO, 1998 1998

• Ostali specifični tipoviOstali specifični tipovi – genski uslovljeni poremećaji funkcije beta- ćelija– genski uslovljeni poremećaji u procesovanju ili

delovanju insulina – bolesti egzokrinog pankreasa (hronični pankreatitis,

pankreatomija)– endokrinopatije – lekovi i hemikalije – infekcije (cytomegalovirus i Coxsackie virus b)– genetski sindromi povezani sa dijabetesom

• Genetski sindromi u kojima se javlja dijabetes – Downov sindrom – Klinefelter-ov sindrom – Turner-ov sindrom – Wolframov sindrom – Friedreich-ova ataksija – Huntington-ova horea – Lawrence-Moon Beidelov sindrom – Miotonična distrofia – Porfiria – Prader-Williev sindrom

• Dijabetes zbog drugih endokrinih oboljenja:– Cushing-ov sindrom– Akromegalija– Tireotoksikoza– Feohromocitom– Hiperaldosteronizam– Glukagonom

Klasifikacija• Dijabetes izazvan lekovima i

hemikalijama:– GluGlukkookkortiortikkoidoidii– DiureticDiureticii

– BetaBeta22-agonist-agonistii

– FeniFenitointoin– CCikiklosporinlosporin– NiNikkotinotinskaska kiselinakiselina

Klasifikacija

• ttrudničkrudničkii (gestacijski) DM(gestacijski) DM ) (uključuje prema ranijoj klasifikaciji poremećenu toleranciju glukoze u trudnoći i trudničku šećernu bolest)

PatogenezaDijabetesa Tip-1

Tip-1 Dijabetes

• Javlja se se uglavnom kod deceuglavnom kod dece ( u uzrastu 11-13 god) i mlađih odraslih osobamlađih odraslih osoba

• Može da se javi u SVIMSVIM uzrastimauzrastima • Viđa se na svim kontinentimana svim kontinentima• Pokazuje značajne geografske varijacije

– Finska i Sardinija najveća incidenca, 30-35 slučajeva na 100,000 dece uzrasta do 14 god.

– Orijentalna populacija najniža incidenca, <1 na 100,000

Geografske varijacije• Varijabilnost nije objašnjena:

– genetski faktori– sredinski faktori

• “eksplozije”’ sugerišu ulogu infektivnih agensa, kao i sezonske varijacije (incidenca raste u jesen i zimu kada su češće virusne infekcije)

Dijabetes Tip-1

• DM tipDM tip 1A 1A nastaje usled autoimunske destrukcije autoimunske destrukcije ß-ß-

ćelijaćelija Langerhans Langerhans-ovih ostrvaca-ovih ostrvaca u genetski genetski

predisponiranih osobapredisponiranih osoba koju, najverovatnije, pokreće delovanje jednog ili više sredinskih faktora, i koja obično progredira tokom više meseci ili godina (period u kojem je osoba obično euglikemičnaeuglikemična i bez simptoma). Ovaj dug latentni period odražava činjenicu da veliki broj funkcionalnih ß-ćelija mora biti destruiran pre nego što se razvije hiperglikemija.

• DM tip II BDM tip II B karakteriše neimunska destrukcija neimunska destrukcija ß-ß-ćelijaćelija..

Dijabetes TDijabetes Tiip-1p-1 • Sinergističkim delovanjemSinergističkim delovanjem genetskih, sredinskih i imunskih faktoragenetskih, sredinskih i imunskih faktora

dolazi do destrukcije -ćelija pankreasnih ostrvaca.

• Genetski predisponirane osobe imaju normalnu masu -ćelija na rođenju, koja sa razvojem autoimunskog procesa počinje da se smanjuje.

• U većine obolelih imunski markeri (antitela) se pojavljuju nakon imunski markeri (antitela) se pojavljuju nakon započinjanja procesazapočinjanja procesa, pre nego što bolest postane klinički manifestnapre nego što bolest postane klinički manifestna..

• Sa smanjenjem mase -ćelija sekrecija insulina se progresivno smanjuje,

mada se održava normalna toleranca glukoze.

• Brzina gubitka -ćelija razlukuje se od osobe do osobe, tako da se klinički manifestna bolest razvija u nekih brže, a u nekih osoba sporije.

• Bolest postaje klinički manifestna kada se uništi oko klinički manifestna kada se uništi oko 80%80% -ćelija-ćelija.. • Bolest obično postaje klinički manifestna kada se poveća potreba za obično postaje klinički manifestna kada se poveća potreba za

insulinom, što se može dogoditi u infekciji, pubertetuinsulinom, što se može dogoditi u infekciji, pubertetu. .

‘Honeymoon period’

• Nakon započinjanja davanja insulina, nekim pacijentima je dovoljna i vrlo mala količina da održe euglikemiju (Taj period traje 2-12 meseci)

• Poboljšanje funkcije -ćelija nastaje pošto se ukloni “toksično delovanje glukozetoksično delovanje glukoze”

• Prave remisije retke

• Ova faza se završava kada dođe do autoimunske destrukcije preostalih -ćelija.

Dijabetes Tip-1• Etiologija i patogeneze DM tip 1A još

uvek nije potpuno razjašnjena.

• Podaci o imunopatogenezi ovog oboljenja u čoveka potiču uglavnom iz saznanja dobijenih na animalnim modelima (NOD miševi i BB pacovi) uz predpostavku da nam animalni modeli omogućavaju izvačenje paralela.

Dijabetes TDijabetes Tiip-1p-1Šta se danas znaŠta se danas zna

T limfociti: • Na osnovu eksperimentalnih podataka dobijenih u NOD

miševima i transgenim modelima smatra se da je DM tip je DM tip 1A T-ćelijama posredovano autoimunsko oboljenje1A T-ćelijama posredovano autoimunsko oboljenje..

• Kod eksperimentalnih životinja bolest se može preneti T ćelijama (za razliku od auto-At), kao i klonovima specifičnm za Ag ostrvaca. (Komparabilne studije nisu moguće kod ljudi, pa zato i nema takvih podataka, ali postoje indirektni podaci dobijeni ispitivanjem efekata sistemske imunosupresivne terapije At na CD4, CD3, davanjem ciklosporina A, koji ukazuju na tranzitorno povlačenje bolesti )

••

•

••

••

••

•••

••

•

•

•• •

• •

•

•

••

••

•

•

• •

•

O2NO

Co-stimu- latory signals

DC

••

•

CD8+

Perforin?Citotoksični citokini?

Th1

IFN

MØ

IL-1TNF

OSTRVCEPankreasniLimfni čvor

Th1

T- i B-ćelije ekspanzija

DC

Sredinskifaktori

•

•

•

FasFasL

Dijabetesa Tip-1Šta se danas zna

““Target” molekuli autoimunskog procesa u pankreasuTarget” molekuli autoimunskog procesa u pankreasu su:

ininssulin, ulin, dekarboksilaza glutaminske kiselinedekarboksilaza glutaminske kiseline (GADGAD, enzim koji učestvuje u biosintezi neurotransmitera GABA), ICAICA (islet cell (islet cell

antigen)antigen)-512/IA-512/IA (insulin antigen) (insulin antigen)-2-2, fogrinfogrin (protein u inzulin sekretujućim granulama).

Sa izuzetkom insulina NI JEDAN Ag nije specifičan za -ćelije, što nameće pitanje zašto su -ćelije selektivno destrirane.

-ćelije osobe sa DM tip-1 ne razlikuju se od ovih ćelija u normalnih osoba budući da i transplantirane ćelije bivaju uništene rekurentnim autoimunskim procesom .

Dijabetes TDijabetes Tiip-1p-1

Šta se danas znaŠta se danas zna Autoantitela:

• Auto At specifična za Ag ostrvacaAuto At specifična za Ag ostrvaca (insulin, dekarboksilaza dekarboksilaza

glutaminske kiselineglutaminske kiseline -GAD, dr) mogu se detektovati u serumu mogu se detektovati u serumu pre-pre-

ddijijabetiabetičnih osobačnih osoba i njihovo prisustvo ukazuje na rizik za razvoj oboljenja i za razvoj oboljenja i

veliku verovatnoći za razvoj klinički manifestnog oblika šećerne veliku verovatnoći za razvoj klinički manifestnog oblika šećerne

bolestibolesti.

• Još uvek nije potpuno jasno da li ona imaju ulogu u patognezi oboljenjanije potpuno jasno da li ona imaju ulogu u patognezi oboljenja.

• Plazmafereza u obolelih samo privremeno uklanja At iz cirkulacije i nema

efekta na razvoj oboljenja.

Dijabetes TDijabetes Tiip-1p-1Šta se danas znaŠta se danas zna

• genetski i

• sredinski faktori

Genetski Faktori

• Značajni za podložnost razvoju Značajni za podložnost razvoju ttiip-1 p-1 DMDM

(36% slučajeva kada je oboleo 1 monozigotni blizanac oboleva i drugi)

• Preko 20 regiona u humanom genomu pokazuje neku vezu sa tip-1 DM

• Najjača povezanost je saNajjača povezanost je sa HLA HLA gengenimaima nana hrom hromozomuozomu 6 6

Genetski Faktori

• Genetski pGenetski pololimorfizam imorfizam HLA HLA kkompleompleksa smatra se ksa smatra se

odgovornim zaodgovornim za 40 40-- 50% 50% genetskog rizika za razvoj genetskog rizika za razvoj DM DM tip- tip-

11. .

• Ovaj region sadrži gene koji kodiraju MHC molekule klase II, koji prezentuju Ag pomoćničkim T ćelijama.

• Sposobnost MHC molekula klase II da prezentuju Ag zavisi od amino kiselinskog sastava njihovih Ag-vezujućih mesta.

• Supstitucija amino kiselina može uticati na specifićnost imunskog odgovora menjanjem afiniteta različitih Ag za molekule klase II.

Genetski Faktori

• HLA haplotHLA haplotipoviipovi DR3 DR3 ii DR4 DR4 povezuju se sa povezuju se sa predispopredispozicijom zicijom zaza t tiip-1 DMp-1 DM

GenetGenetskiski Fa Fakktortorii

• Pored MHC molekula klase II, smatra se da još najmanje 17 17 različitih genskih lokusa različitih genskih lokusa doprinosi podložnosti za razvojdoprinosi podložnosti za razvoj DMDM tip-1 tip-1.. ), npr. polimorfizam u polimorfizam u promotornom regionu gena za promotornom regionu gena za insinsuulinlin smatra se odgovornim za 10% predispozicije za DM tip-1.

Faktori sredine

• Virusi• Sastojci hrane• Stres• Lekovi i toksini

Virusi

• Virusi mogu diredirektnoktno da ošteteda oštete -ćelije ili indirektno da pokrenu oštećujući autoimunski odgovor– Virus parotitisaVirus parotitisa

• Infekcija ovim virusom ponekad predhodi Tip-1DM

Virusi• KKooksksaki Baki B

– IgM anti-koksaki B At nađena u sveže dijagnostikovanim slučajevima tip-1 DM

– Ag identifikovan u ostrvcima post-mortem– Direktno citotoksično delovanje na -ćelije

• RetrovirusRetrovirusii• RubelaRubela• CMVCMV• Epstein-BarrEpstein-Barr

Sastojci hraneSastojci hrane• ? Nitro? Nitrozzamini amini uu dijet dijetii• Ishrana kravljim mlekomIshrana kravljim mlekom

– povezuje se sa povećanim rizikom za razvoj DM Tip-1 u odraslih

– At na proteine kravljeg mleka nađena u visokom titru u dece sa sveže dijagnostikovanim DM Tip-1

Patogeneza DM tip-1ASredinskiSredinski ? ?

Virusna infVirusna inf..??..??GenetskiGenetski

HLA-DR3/DR4HLA-DR3/DR4

Teška deficijencija insulinaTeška deficijencija insulina

Destrukcija Destrukcija ßß ćelija ćelija

TTipip I DM I DM

AutoimAutoimunskiunski Insulitis Insulitis

Šta student treba da zna?

• Da je DM tip I oboljenje u kojem postepeno postepeno dolazi do kompletne destrukcije dolazi do kompletne destrukcije ćelija sa ćelija sa sledstvenim nedostatkom INSULINAsledstvenim nedostatkom INSULINA

• Da je destrukcija posredovana T ćelijamadestrukcija posredovana T ćelijama, a da At koja se detektuju kod ovih pacijenata koja se detektuju kod ovih pacijenata najverovatnije nisu direktan uzrok najverovatnije nisu direktan uzrok destrukcije, ali da imaju značajnu ulogu u destrukcije, ali da imaju značajnu ulogu u dijagnostici i predikciji nastanka oboljenjadijagnostici i predikciji nastanka oboljenja (prisutna pre nego što se bolest klinički ispolji)

• Važnu ulogu u patognezi imaju genetski faktori (ekspresija određenih tipova HLA-DR molekula), ali i faktori sredine (virusi, dijeta, lekovi, toksini)

Diabetes TDiabetes Tipip-2 -2

DM TDM Tiip-2 p-2

• 85% 85% svih obolelih od svih obolelih od didijjabetesaabetesa

• Obično im u terapiji nije Obično im u terapiji nije potreban insulinpotreban insulin, mada 20% ovih pacijenata za održavanje optimalne koncentracije glukoze u krvi zahteva insulin.

Dia

jbet

es p

reva

lenc

a (h

ilja

de)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

1995 2000 2010

Type 1Type 2

Amos AF et al. Diabet Med 1997;14(Suppl 5);S1–S85

3 miliona u UK do 2010

Prevalenca Tip 2 dijabetesa rapidno raste

Geografske variacije

• Velike varijacije• Najveća prevalenca u nekih

američkih urođeničkih plemena (Pima Indians) u Arizoni (50%)

• Niska Niska prevalencprevalencaa u u najnerazvijenijimnajnerazvijenijim rural ruralnimnim društvimadruštvima

• Prevalenca je tesno povezana sa tesno povezana sa indeksom telesne maseindeksom telesne mase

Genetski faktor u DM tip-2• Učestalost u jednojajčanih

blizanaca 60-100% (GENETSKI GENETSKI FAKTORI ZNAČAJNIJI NEGO U FAKTORI ZNAČAJNIJI NEGO U TIPU 1!!!TIPU 1!!!)

• Porodična anamneza pozitivna• Poligenski se nasleđuje

PATOGENEZAPATOGENEZA

Četiri tipa patofizioloških abnormalnosti:

– gojaznost – periferna insulinska rezistencija,– oštećena sekrecija insulina, – ekscesna produkcija glukoze u jetri

DM Tip-2DM Tip-2

DM Tip-2DM Tip-2

↓↓ delovanje delovanje insulinainsulina

Disfunkcija/smrt Disfunkcija/smrt ćelijaćelija

ćelijaćelija

↓↓ sekrecija insulinasekrecija insulina

↓↓ utilizacija utilizacija glikozeglikoze

↑↑produkcija produkcija glukozeglukoze

InsulinInsulinskaska Re Rezzististeencncijaija

Nesposobnost insulina da obavi svoj uobičajeni biološki efekat pri onoj koncentraciji u cirkulaciji koja je efektivna u zdravih osoba.

INSULINSKA REZISTENCIJAINSULINSKA REZISTENCIJA

sposobnost sposobnost ininssulinulinaa da deluje efikasno na periferna da deluje efikasno na periferna “target” tkiva “target” tkiva ((posebno mišiće i jetruposebno mišiće i jetru)) je prominentna karakteristika DM tip-2 i nastaje kombinacijom genetske genetske podložnosti i gojaznostipodložnosti i gojaznosti.

• Insulinska rezistenca je relativnarelativna, jer jako visok nivo cirkulišućeg insulina normalizuje nivo glukoze u plazmi.

• Insulinska rezistencija ometa utilizacijuometa utilizaciju glu glukkoozze e uu ininszavisnimszavisnim t tkivimakivima i i oslobađanje glikoze iz jetre oslobađanje glikoze iz jetre; i oba efekta doprinose hiperglikemji.

• oslobađanje glikoze iz jetreoslobađanje glikoze iz jetre odgovorno je pretežno za za nivoa nivoa glukoze glukoze nataštnataštee, a utilizacija glukoze u utilizacija glukoze u perifernim tkivima zaperifernim tkivima za postprandipostprandijjalalnunu hhiiperglperglikemijuikemiju.

Stečeni uzroci insulinske rezistencije

1) Gojaznost– gojaznost (visceralna mast) se

povezuje sa insulinskom rezistencijom– BMI >3535 uzrokuje 40 x veći rizik za

razvoj DM u poređenju sa BMI < 23

• AdipocAdipocitiiti sekretuju brojne biološke brojne biološke produkteprodukte (leptin, TNF-, slobodne masne kiseline, rezistin *, adiponektin *) koji koji modulišu sekreciju insulina i mogu modulišu sekreciju insulina i mogu doprineti razvoju insulinske doprineti razvoju insulinske rezistencijerezistencije. .

*RezistiniRezistini poništavaju insulinsko delovanje što znači da pridonose razvoju rezistencije na hormon, a adiponektiniadiponektini, stimulišu insulinske efekte, ali njihova produkcija se smanjuje kod pretilih ljudi

• Smatra se da bi i nivo slobodnih nivo slobodnih masnih kiselinamasnih kiselina, što se često viđa u gojaznosti, mogao imati ulogu u patogenezi DM tip-2. (Slobodne masne kiseline mogu da oštete iskorišćavanje glukoze u skeletnim mm, da dovedu do produkcije glukoze u jetri, i da oštete funkciju -ćelija.)

2) ReduRedukovana fizička aktivnostkovana fizička aktivnost

– Vežbanje povećava :•Osetljivost na insulin mm. vl.•Aktivnost lipidnih oksidativnih enzima•Tkivnu (masno tkivo) osetljivost na

delovanje kateholamina i povećava lipolizu

– Prema tome, vežbanje povećava ostetljivost na delovanje insulina & utilizaciju masti kao goriva (izvora E)

3) MalnutriMalnutricijacija uu fetal fetalnomnom//ranomranom dečijemdečijem uzrastuuzrastu– Mala težina na rođenju se povezuje sa

metaboličkim sindromom X u kasnijem životnom dobu (gojaznost, insulinska rezistencija & DM, hipertenzija, dislipidemija, ateroskleroza)

INSULINSKA REZISTENCIJAINSULINSKA REZISTENCIJAMolekulski mehanizmiMolekulski mehanizmi ininssulinulinskeske

rerezzististencijeencije nisu razjašnjeninisu razjašnjeni..

• Ekspresija receptora za insulin i Ekspresija receptora za insulin i aktivnost tirozinaktivnost tirozin kina kinazze e u skeletnim u skeletnim mm su mm su ,, ali se ovo, najverovatnije, nije primarni defekt, već nastaje sekundarno zbog hiperinsulinemije

• Veruje se da postreceptorski defekti postreceptorski defekti igraju glavnu ulogu u razvoju igraju glavnu ulogu u razvoju insulinske rezistencijeinsulinske rezistencije..

POREMEĆAJ SEKRECIJE INSULINAPOREMEĆAJ SEKRECIJE INSULINA

• Sekrecija Sekrecija iinnssulinulinaa i osetljivost na i osetljivost na njegovo delovanje su povezaninjegovo delovanje su povezani.

• Ininicijalno defekt u sekreciji insulina cijalno defekt u sekreciji insulina je slabo izraženje slabo izražen i selektivno zahvata selektivno zahvata glukozom stimulisanu sekreciju glukozom stimulisanu sekreciju insulinainsulina. Odgovor na druge neglukozne sekretagoge, kao što je arginin, je očuvan.

• Konačno, defekt u sekreciji insulina defekt u sekreciji insulina progradira u stanje jako izražene progradira u stanje jako izražene neadekvatne sekrecije insulinaneadekvatne sekrecije insulina.

POREMEĆENA SEKRECIJA INSULINAPOREMEĆENA SEKRECIJA INSULINA

• Uzrok Uzrok sekrecije sekrecije ininssulinulinaa nije nije jasanjasan..– Pretpostavljalo se da genetgenetskiski

defedefekkt—t—koji se superponira na koji se superponira na ininssulinulinskusku re rezistencu dovodi do zistencu dovodi do insuficijencije insuficijencije -ćelija-ćelija, ali genetska ispitivanja to nisu potvrdila.

POREMEĆENA SEKRECIJA INSULINAPOREMEĆENA SEKRECIJA INSULINA

– Metaboličko okruženje u DMMetaboličko okruženje u DM takođe takođe negativno utiče na funkciju ostrvacanegativno utiče na funkciju ostrvaca

• hroničnahronična h hiiperglperglikikemiemijja paradoa paradoksalno ksalno oštećuje oštećuje funfunkciju ostrvacakciju ostrvaca ("glucose ("glucose toxicity") toxicity") i uzrokuje pogoršanje i uzrokuje pogoršanje hhiiperglperglikikemiemije, aje, a poboljšanje kontrole glikemije obično uzrokuje i poboljšanje funkcije ostrvaca).

nivoa slobodnih masnih kiselina nivoa slobodnih masnih kiselina ("lipotoxicity")("lipotoxicity") i dijetetske masti takođe mogu da pogoršaju funkciju ostrvaca.

POVEĆANA HEPATIČNA PRODUKCIJA POVEĆANA HEPATIČNA PRODUKCIJA GLUKOZEGLUKOZE

• IInnssulinulinskaska rezistencija rezistencija uzrokuje nesposobnost hiperinsulinemije da suprimira glukoneogenezu, što dovodi do hiperglikemije hiperglikemije nataštenatašte i postprandijalnog postprandijalnog deponovanja glukoze u formi deponovanja glukoze u formi glikogenaglikogena.

PATOGENEZAPATOGENEZA• U ranim stadijumimaranim stadijumima poremećaja, tolerancija tolerancija

glukoze je normalnaglukoze je normalna, uprkos insulinskoj uprkos insulinskoj rezistencijirezistenciji,, jer -ćelije pankreasa mogu to da kompenzuju oslobađanja insulina

• Kako insulinska rezistencija i kompenzatorna hiperinsulinemija progrediraju, ćelije gube gube sposobnost da održe hiperinsulinemijusposobnost da održe hiperinsulinemiju, pa se razvija IGTIGT, koju karakteriše postprandijalno postprandijalno povećanje nivoa glukozepovećanje nivoa glukoze.

• S daljim sekrecije insulina i sekrecije insulina i hepatične hepatične produkcije glukozeprodukcije glukoze razvija se manifestni DM sa manifestni DM sa hiperglikemijom nataštehiperglikemijom natašte.

DMDM ti tip-2p-2

• Karakteriše se različitomrazličitom kkombinaombinacijomcijom insulin insulinskeske rerezzististencije iencije i insulin insulinskeske deficideficijjenencijecije

• InsulinInsulinskaska defici deficijjencencija je manje ija je manje izraženaizražena nego unego u t tiip-1 dip-1 dijjabetesabetesu;u; nivo nivo insulininsulinaa ostaje dovoljno ostaje dovoljno veliki da sprečiveliki da spreči e ekscesnukscesnu lipol lipolizuizu ii ketoacidoketoacidozuzu

Genetic and/orEnvironmental

Factors

Genetic and/orEnvironmental

Factors

Insulinresistance

CompensationHyperinsulinaemia

maintainsNormoglycaemia

-celldysfunction

Inadequate insulinresponse

HyperglycaemiaIGT

Diabetes

Genetski Genetski i/ili i/ili faktori faktori sredinesredine

Insulinska Insulinska rezistencijrezistencijaa

Genetski i/ili Genetski i/ili faktori faktori sredinesredine

Disfunkcija Disfunkcija -ćelija-ćelija

KOMPENZACIJAKOMPENZACIJA

HiperinsulinemHiperinsulinemija održava ija održava normoglikemijnormoglikemijuu

Neadekvatan Neadekvatan odgovor na odgovor na insulininsulin

Hiperglikemija Hiperglikemija IGTIGT

DIJABETESDIJABETES

Progresivna patogeneza DM tip-2Progresivna patogeneza DM tip-2

Genetski faktoriGenetski faktori Faktori sredineFaktori sredine

DM DM tip 2tip 2

Gojaznost

Dijeta

Aktivnost

Godine

Geni za:Rezistenciju na insulinSekreciju insulinaSekretorni kapacitet -ćelGojaznost

↓↓ sekrecija sekrecija insulinainsulina

↓↓ osetljivost osetljivost -ćelija na -ćelija na glukozuglukozu

↑↑ sekrecija sekrecija insulinainsulina

↓↓ osetljivost na insulinosetljivost na insulin

Šta student treba da zna?

Glavne patofiziološke abnormalnosti:

– gojaznost – oštećena sekrecija insulina,– periferna insulinska rezistencija, – ekscesna hepatička produkcija glukoze

• moguće mehanizme njihovog nastanka

• ulogu genetskih i sredinskih faktora u patogenezi DM tip-2

KLINIČKO ISPOLJAVANJE

PolidipsijaPolidipsijaPoliurijaPoliurijaNikturijaPolifagijaPolifagijaGubitak telesne maseInfekcije

TRI TRI KARAKTERISTIČNKARAKTERISTIČNAA“POLI “ “POLI “ SIMPTOMASIMPTOMA

Glukozurija

Polidipsija

Poliurija

KKompliomplikkaacijecije

KOMPLIKACIJEKOMPLIKACIJE

• AKUTNEAKUTNE• HRONIČNEHRONIČNE

AKUTNE KOMPLIKACIJEAKUTNE KOMPLIKACIJE

• Ketoacidozna koma

• Hiperosmolarna koma

Formiranje ketonskih tela

U DM oksaloacetatse troši u

glukoneogenezi

VišakVišak acet acetiil CoA l CoA dovodi dodovodi do form formiranjairanja

ketonketonskih telaskih tela

HRONIČNE KOMPLIKACIJENastaju usled:• promena na velikim i srednjim muskularnim arterijskim velikim i srednjim muskularnim arterijskim

krvnim sudovimakrvnim sudovima – ubrzana ateroskleroza koja povećava rizik za nastanak – infarkta miokarda i mozga, – aneurizme aorte, } MAKROVASKULARNE BOLESTIMAKROVASKULARNE BOLESTI– kao i periferne vaskularne bolesti donjih ekstremiteta i

gangrene

• Kapilarnih promena – difuzno zadebljanje bazalne membrane i kapilarne disfunkcije › remeti se građa i funkciju – retine (retinipatija), – bubrega (nefropatija) } MIKROVASKULARNA BOLESTIMIKROVASKULARNA BOLESTI– perifernih nerava (neuropatija)

HRONIČNE KOMPLIKACIJEHRONIČNE KOMPLIKACIJE

NASTAJU:

1.1. NNee-enz-enzimskomimskom gl glikikoozilacijom (glikacijom)zilacijom (glikacijom): : Glukoza se vezuje za amino-grupe proteina

(tako nastaje glikozilirani Hemoglobin A -HbA1c,

KOJI IMA VAŽNU ULOGU U PROCENI DUGOTRAJNE –KOTROLE GLIKEMIJE),

a ponavljane glikozilacije uzrokuju cross-linking (unakrsno vezivanje) proteina koje vodi njihovoj disfunkciji (Ovi produkti ponavljane glikozilacije – AGE, engl. advanced glycozilation elements, se nagomilavaju u zidu krvnih sudova. (Glikoziliraju se i lipidi i nukleinske kiseline)

2.2. Usled iUsled intracelularntracelularnene h hiiperglperglikemijeikemije: Neke ćelije (nervnervnene, , bubrežne ibubrežne i ćelije ćelije

vaskularnog endotelavaskularnog endotela) ne zahtevaju ne zahtevaju insulininsulin za ulazak glukoze; one poseduju mehanizme za pasivni transport glukoze u hiperglikemiji.

Akumulacija glukoze u velikoj količini u ovim

ćelijama dovodi do stvaranja velike količine metabolita glukoze (fruktoze & sorbitola) koji osmotski povlače vodu u ćeliju i dovode do osmotskog oštećenja ćelijeosmotskog oštećenja ćelije.

SORBITOLSKI PUTSORBITOLSKI PUT• Hiperglikemija Hiperglikemija metaboli metabolizamzam gluglukkoozze e sorbitolskim putemsorbitolskim putem.

• Intracelularno, glukoza se predominantno metaboliše fosforilacijom i subsekvetnom glikolizom

• Kada se koncentracija glukoze povećaKada se koncentracija glukoze poveća, glukoza se jednim glukoza se jednim delom konvertuje u sorbitoldelom konvertuje u sorbitol posredstvom enzima reduktaze aldoze. koncentracijekoncentracije sorbitol sorbitolaa menja redoks potencijal, ćelijsku

osmolalnost, dovodi do produkcije ROS, i najverovatnije dovodi do drugih ćelijskih disfunkcijaćelijskih disfunkcija.

*Testiranja ove teorije kod čoveka, korišćenjem inhibitora reduktaze aldoze, nije pokazalo značajan efekat na razvoj klinički manifestnih komplikacija - retinopatije, neuropatije, nefopatije.

3.3. AAktivacijAktivacijA protein kina protein kinazeze C C ((PKCPKC)) : : Intracelularna hiperglikemija dovodi do

stvaranje stvaranje diac diaciilgllgliicerolcerola (DAG) i a (DAG) i aktivacije PKCaktivacije PKC koja onda uslovljava:

• sintezu VEGF koji uzrokuje vaskularnu vaskularnu proliferacijuproliferaciju

• Povećanu sintezu komponentiPovećanu sintezu komponenti ECM & ECM & bazalne membranebazalne membrane

• sintezu pro-pro-koagulantnih molekulakoagulantnih molekula (inhibitor aktivatora plasminogena) što smanjujesmanjuje fibrinolfibrinolizu i podstiče trombozuizu i podstiče trombozu..

• IakoIako h hiiperglperglikemijaikemija pretstavljapretstavlja iniinicijalni okidač komplikacija u cijalni okidač komplikacija u DMDM, , još uvek se ne zna da li isti još uvek se ne zna da li isti patofiziološki procesi patofiziološki procesi učestvuju u nastanku svih učestvuju u nastanku svih komplikacija ili su neki komplikacija ili su neki predominantni u određenim predominantni u određenim organimaorganima..

Dijabetesna nefropatijaDijabetesna nefropatija• Bubrezi najviše pogođeni u DMBubrezi najviše pogođeni u DM; renalna insuficijencija

glavni uzrok smrti u DM. – Oštećenja glomerula dovode do progresivne proteinurije i razvoja

hronične renalne insuficijencijehronične renalne insuficijencije. – Sistemska arterioskleroza takođe remeti renalnu funkciju. – Imunosupresija u DM pogoduje razvoju teških rekurentnih

infekcija urinarnog trakta.

DiDijjabetabetesne okularne komplikacijeesne okularne komplikacije• Ne-prolifertivna retinopatijaNe-prolifertivna retinopatija sa hemoragijom, formiranjem

eksudata i edema. • ProliferativProliferativnana retinopat retinopatijaija koju karakteriše

neovaskularizacija i fibroza retine, što vodi nastanku slepila.

DiDijjabetabetesnaesna Neuropat Neuropatijaija• Zbog degeneracije mijelina dolazi do oštečenja motornih i

senzornih nerava, obično simetrično. • AutonomAutonomnana neuropat neuropatijaija moće da uzrokuje visceralnu

disfunkciju i dovodi do atipične prezentacije ishemije miokarda.

Šta student treba da zna?

• Kako se klinički ispoljava DM (tri poli simptoma),

• Zašto se javljaju ovi simptomi i znaci

• Koje su najvažnije akutne komplikacije i zašto nastaju

• Koje su najvažnije hronične komplikacije i zašto nastaju