diplomarbeit - med uni graz
TRANSCRIPT
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Diplomarbeit
Analgetika und deren unterschiedliche Arzneiformen und Applikationsarten in der Zahnheilkunde
eingereicht von
Farzin Haghgouyan
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Zahnheilkunde
(Dr. med. dent.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie
unter der Anleitung von
Ao. Univ. Prof. Dr. Josef Donnerer
Graz, 09.12.2015
ii
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne
fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet
habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen
als solche kenntlich gemacht habe.
Graz, am 09.12.2015 Farzin Haghgouyan eh.
iii
Widmung und Danksagung
Als erstes möchte ich mich bei Herrn Ao. Univ. Prof. Dr. Josef Donnerer für die
Themenvergabe und die Betreuung während der Erstellung meiner Diplomarbeit
bedanken.
Diese Diplomarbeit widme ich meiner geliebten Frau Taraneh, meiner lieben
Tochter Lina und meiner Mutter.
Ein besonderer Dank gilt meinen großzügigen Schwiegereltern, Familie Med. Rat.
Dr. Torabizadeh, die mir durch ihre finanzielle Unterstützung das Studium
ermöglicht haben und in dieser Zeit eine große emotionale Stütze waren.
Ein ganz besonderes DANKE möchte ich an meine liebe Frau Taraneh richten, für
die stete Geduld und Unterstützung, die sie mir sowohl während des Studiums als
auch im Alltag zukommen lässt.
Ein herzliches Dankeschön an Frau OA. Michaela Dr. Nebl- Vogl, die für mich eine
große Hilfe, Mentorin und Lehrmeisterin in allen Belangen im letzten Teil meines
Studiums geworden ist. Ich habe viel von Ihnen gelernt!
Mein Dank gilt ebenso unserer lieben Freundin Myriam die mir bei der Erstellung
dieser Arbeit stets tatkräftig zur Seite stand.
iv
Inhaltsverzeichnis
Danksagungen.…………………………………………………………………………...iii
Inhaltsverzeichnis...………………………………………………………………………iv
Abkürzungsverzeichnis.………………………………………………………………….vi
Tabellenverzeichnis.…………………………………………………………………….viii
Abbildungsverzeichnis...…………………………………………………………………ix
Zusammenfassung..………………………………………………………………………x
Abstract…………………………………………………………………………………...xii
1 Einleitung/Ziele der Diplomarbeit ................................................................... 1 2 Allgemeine Pharmakologie ............................................................................ 2
2.1 Pharmakokinetik ....................................................................................... 2
2.1.1 Pharmakokinetik bei Kindern ............................................................... 3 2.1.2 Pharmakokinetik in der Schwangerschaft ............................................ 3 2.1.3 Pharmakokinetik bei älteren Personen ................................................ 4
2.1.4 Resorption……..……………………... .................................................. 5 2.1.5 Halbwertszeit ....................................................................................... 5 2.1.6 Verteilung (Distribution) ....................................................................... 6
2.1.7 Bioverfügbarkeit ................................................................................... 7 2.1.8 Metabolismus (Biotransformation) ....................................................... 8 2.1.9 Exkretion (Ausscheidung) .................................................................... 8
2.2 Pharmakodynamik .................................................................................... 9 2.2.1 Dosis-Wirkungs-Beziehung ................................................................. 9
2.2.2 Nebenwirkungen .................................................................................. 9 3 Arzneimittelformen ...................................................................................... 10
3.1 Feste Arzneiformen ................................................................................. 11 3.2 Flüssige Arzneiformen ............................................................................ 12
3.3 Gasförmige Arzneiformen ....................................................................... 12 4 Applikationsarten ......................................................................................... 12
4.1 Enteral .................................................................................................... 12 4.2 Parenteral ............................................................................................... 12 4.3 Nasenschleimhaut .................................................................................. 13 4.4 Intravenös ............................................................................................... 13 4.5 Intramuskulär .......................................................................................... 13
4.6 Subkutan ................................................................................................. 13 4.7 Inhalation ................................................................................................ 14 4.8 Sublingual ............................................................................................... 14
4.9 Rektal ...................................................................................................... 14 4.10 Kutan/Epikutan ........................................................................................ 14 4.11 Intrathekal ............................................................................................... 15
5 Schmerzen .................................................................................................. 15
6 Einteilung der Analgetika ............................................................................. 16 6.1 Nicht-Opioide Analgetika ........................................................................ 16
6.1.1 Säure Derivate ................................................................................... 16
v
6.1.1.1 .Acetylsalicylsäure (Aspirin)........................................................ 16
6.1.1.2 .Diclofenac...………………………………………………………… 19
6.1.1.3 .Diclofenac (Deflamat) ................................................................ 21
6.1.1.4 .Ibuprofen ................................................................................... 22
6.1.1.5 .Mefenaminsäure (Parkemed® und Generika) .......................... 24
6.1.1.6 .Naproxen .................................................................................. 24
6.1.2 Nichtsaure, antipyretische Analgetika ............................................... 26 6.1.2.1 .Acetaminophen (Paracetamol) .................................................. 26
6.1.2.2 .Metamizol (Novalgin) ................................................................ 28
6.1.3 Selektive COX 2-Hemmer (Celecoxib) ............................................. 29 6.2 Opioide Analgetika ................................................................................. 30
6.2.1 Schwache Opioide Analgetika .......................................................... 30
6.2.1.1 .Dihydrocodein(Codidol) ............................................................. 30
6.2.1.2 .Tramadolhydrochlorid (Tramal) ................................................. 29
6.2.2 Starke Opiate Analgetika .................................................................. 32
6.3 Adjuvante Arzneimittel .......................................................................... 32 6.3.1 Kortikosteroide(z.B. Urbason 40mg) ................................................. 33
6.3.2 Antikonvulsiva (z.B. Diazepam) ........................................................ 33 6.3.3 ZentralwirkendeMuskelrelaxantien
(Tizanidin-Hydrochlorid z.B. Sirdalud) .............................................. 35 6.3.4 .Antidepressiva(z.B. Imipramin) ........................................................ 35 6.3.5 Bisphosphonate (z.B. Fosamax) ....................................................... 35
6.3.6 Antitussiva (z.B. Dihydrocodein) ....................................................... 36 7 Lokalanästhesie als Analgetika .................................................................. 36
7.1 Lidocain (Xylanaest, Xylocain) ............................................................... 37
7.2 Prilocain(Xylonaest) ............................................................................... 38
7.3 Mepivacain (Scandonest, Scandicain) ................................................... 38 7.4 Articain (Septanest , Ubistesin , Ultracain) ............................................. 38
7.5 Bupivacain(Bucain, Carbostesin, Dolanaest) ......................................... 39 7.6 Tetracain und Procain (Ester Präparate) ................................................ 39
8 Diskussion .................................................................................................. 41 9 Literaturverzeichnis .................................................................................... 43
vi
Abkürzungsverzeichnis
A Adrenalin
Ass Acetylsalicylsäure
Auc Fläche unter der Konzentration - Zeit - Kurve
BV Bioverfügbarkeit
COX Cyclooxygenase
C Blut/Plasma Konzentration
C max maximale Plasma Konzentration
d Tag
D Dosis
DRS Dual Release System
ED Einzeldosis
g Gramm
GIT Gastrointestinal Trakt
h Stunde
HWZ Halbwertszeit
im intramuskulär
Inf Infiltration
iv intravenös
Kg Kilogramm
KG Körpergewicht
l Liter
LA Lokalanästhesie
L j Lebensjahr
M Monaten
Max maximal
µg Mikrogramm
M Monaten
min Minuten
MTD maximale Tages Dosis
Mv mit Vasokonstriktion
MW Mittelwert
nb nicht bekannt
vii
ng Nanogramm
NSAID non-Steroidal anti-inflammatory drugs
NSAR nichtsteroidalen Antirheumatika
OF Oberflächliche
OV ohne Vasokonstriktion
P Pulpa
Pa Paracetamol
PEB Plasma-Eiweißbindung
Po Peroral
NSAR Nicht-Steroidale Antirheumatika
Pka Aziditätskonstante
PE Pseudoephedrin(-hydrochlorid)
PH potentia hydrogenii
Phe Phenylephrin
Res Resorption
S Seite
Sek. Sekunden
SF Synovialflüssigkeit
Sal Salicylsäure
T Zeit
Tr Tramal
tmax benötigte Zeit bis zur Cmax.
T 1/2el HWZ der Elimination
TD Tagesdosis
VK Vasokonstriktion
VV Verteilungsvolumen
W Weichgewebe
WE Wirkungseintritt
WD Wirkungsdauer
ZNS Zentralnervensystem
viii
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Arzneimittelformen und deren Ort der Freisetzung ............................... 11
Tabelle 2: Acetylsalicylsäure (Aspirin) ................................................................... 18
Tabelle 3: Diclofenac (Voltaren) ............................................................................ 20
Tabelle 4: Deflamat ............................................................................................... 21
Tabelle 5: Ibuprofen und Dexibuprofen ................................................................. 23
Tabelle 6: Mefenaminsäure (Parkemed) und Naproxen. ....................................... 25
Tabelle 7: Acetaminophen (Paracetamol) ............................................................. 27
Tabelle 8: Metamizol (Novalgin) ............................................................................ 29
Tabelle 9: Tramadolhydrochlorid und Dihydrocodein ............................................ 31
Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter von Lokalanästhetika ....................... 40
ix
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Allgemeine Grundbegriffe: Resorption, Verteilung, Transport und
Speicherung. ……………………………………………………………………………...3
Abbildung 2: Elimination nach einer Kinetik 1.und 0. Ordnung. …………………….6
Abbildung 3: Pharmakokinetische Parameter zur Quantifizierung der
Bioverfügbarkeit. ……………………………………………………………………........7
Abbildung 4: Bioverfügbarkeit und "Fläche unter der Kurve. ………………………..7
Abbildung 5: Dosis-Wirkungs-Kurve zwischen der verabreichten Dosis eines
Wirkstoffs und seiner Wirkung. ED50 ist die effektive Dosis für 50% eines
Kollektivs. ………………………………………………………………………………. ... 9
Abbildung 6: Therapeutische Breite. ………………………………………………….10
Abbildung 7: Toxizität von Paracetamol. ……………………………………………..27
x
Zusammenfassung
Hintergrund: Schmerzen entstehen durch einen entzündlichen Prozess oder
einem operativen Eingriff in der Zahnheilkunde.
Analgetika spielen gemeinsam mit Antibiotika und Lokalanästhetika eine sehr
wichtige Rolle in der Zahnarztpraxis, sowohl als schmerzlindernde als auch als
entzündungshemmende Arzneimittel. Ein umfassendes Wissen um die
pharmakokinetischen Eigenschaften von Analgetika und Lokalanästhetika sind
eine notwendige Voraussetzung für die richtige Auswahl von Medikamenten.
Zielsetzung: Ziel meiner Diplomarbeit war es, bestimmte pharmakokinetische
Parameter wie, maximale Plasmakonzentration, die benötigte Zeit bis zur
maximalen Plasmakonzentration, Wirkungseintritt, Wirkungsdauer,
Verteilungsvolumen, Plasmaproteinbindung, Bioverfügbarkeit,
Plasmahalbwertszeit, einzelne Dosierung, maximale Tagesdosierung bei jedem
Präparat, das in der Zahnheilkunde sehr häufig verordnet wird aus zuverlässigen
Quellen in Tabellenform darzustellen und zu vergleichen.
Schmerzmittel müssen je nach Indikation, PatientInnengruppen,
Behandlungsdauer, und in richtiger Dosierung unter Berücksichtigung der
geringsten Nebenwirkungen und Risikofaktoren eingesetzt werden.
Material und Methodik: anhand einer Literaturrecherche wurden Austria Codex
Online über Univadis Fachinformation, Webseiten der Allgemeinen Medizin oder
zahnärztliche Plattformen, sowie Fachbücher verwendet. In die Vergleichstabellen
wurden nur bekannte Arzneimittel, aber verschiedene Arzneiformen mit gleichem
Wirkstoff aufgenommen.
Ergebnisse: Es gibt derzeit eine große Auswahl von Arzneiformen mit gleicher
Wirksubstanz am Markt, die nicht für jede PatientInnengruppe brauchbar sind. Für
die Anwendung von vielen neuen Darreichungsformen von Pharmaka wie Akut-,
Retard-, Kau-Tabletten, Granulate, Tabletten mit Vitamin C, oder Tabletten mit
Coffein gibt es wenig Erfahrungen und diesbezügliche Studien. Bestimmte
xi
Präparate müssen auch für Kinder bis 12 Jahre oder für ältere Patientinnen über
dem 65. Lebensjahr geeignet sein.
Die wichtigsten in der zahnärztlichen Praxis eingesetzten Analgetika sind die
nichtsteroidalen Antiphlogistika Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac,
Mefenaminsäure, Naproxen, die Nicht-Opioid-Analgetika Paracetamol und
Metamizol, der selektive COX-2-Hemmer Celecoxib, sowie die schwachen
Opioide Tramadol und Dihydrocodein. Manche Wirkstoffe sind für bestimmte
PatientInnengruppen kontraindiziert. Für Kinder und Schwangere stehen nicht
mehr als ein bis zwei Substanzen zur Verfügung. So ist z.B. Acetylsalicylsäure für
Kinder bis zum 14. Lebensjahr und für Schwangere in 3. Trimenon, für
PatientInnen mit Magen-Darm-Problemen und für ältere Personen mit
Blutungsrisiko kontraindiziert. Die Substanzen aus der Gruppe der schwachen
Opioide sind nur für Erwachsene bei strenger Indikationsstellung als 2.Wahl
einsetzbar. Verschiedene neue Arzneiformen unterscheiden sich von den
herkömmlichen Präparaten in Bezug auf Wirkungseintritt und Wirkungsdauer.
Neue Generationen von Arzneimittel wirken schneller, und haben eine längere
Wirkungsdauer (z.B. DRS Tabletten). Langwirkende Pharmaka dürfen trotz ihrer
Vorteile nicht bei jeder PatientInnen-Gruppe zum Einsatz kommen. Oft sind die
Gefahren von Überdosierung oder mehr Nebenwirkungen höher als bei
herkömmlichen Tabletten. Es gibt wenige Studien und Erfahrungen mit
Kombinationspräparaten in der Zahnheilkunde, wie z.B. mit Paracetamol+
Acetylsalicylsäure, oder mit Paracetamol+Acetylsalicylsäuress+Coffein, anhand
mancher Studien sind sie nicht besser wirksam als Monopräparate.
xii
Abstract
Background: Pain in dentistry is caused by an inflammatory process or by a
surgical procedure. Together with antibiotics and local anesthetics analgesics play
a very important role in dental practice, both as analgesic and anti-inflammatory
drugs. A comprehensive knowledge of the pharmacokinetics of analgesics and
local anesthetics is a necessary precondition for the correct selection of drugs.
Objective: The aim of my thesis was to compare certain pharmacokinetic
parameters such as, maximum plasma concentration, the time to reach peak
plasma concentration, volume of distribution, plasma protein binding,
bioavailability, plasma half-life, single dose, maximum daily dose for all the
analgesic preparations, which are commonly prescribed in dentistry, and to
present them in tabular form. Painkillers must be used taking into account the least
side effects and risk factors, specific indications, duration of treatment, and the
correct dose depending on the patient groups.
MATERIALS AND METHODS: The literature search was based on Austria Codex
Online prescribing information via Univadis website, on general medical or dental
webpages, as well as on text books.
The tables contain only well-known drugs in dentistry, and different medicines with
the same active ingredient.
Results: There is currently a wide range of pharmaceutical forms of the same
active analgesic substance on the market. Some of them are not useful for each
patient group. Application of many new drug forms such as rapid- or sustained
release tablets, tablets to chew, granular powder, tablets with vitamin C or with
caffeine are not suitable for every patient group. Children up to 12 years or older
patients over 65 need specific analgesic preparations. There is little experience
available for some of the new drug forms.
The analgesic drugs used in dental practice include the non-steroidal anti-
inflammatory drugs acetyl salicylic acid, ibuprofen, diclofenac, mefenamic acid,
and naproxen, the non-opioid analgesics paracetamol and metamizol, the
xiii
selective COX-2-inhibitor celecoxib, as well as the weak opioid group with
dihydrocodeine and tramadol.
Some drugs are contraindicated for certain groups of patients. For children and
pregnant women there are not more than two drugs suitable. For example, acetyl
salicylic acid is contraindicated for children below 12 years of age, for women
pregnant in the third trimester, for patients with gastrointestinal problems, and for
elderly patients at risk of bleeding. The weak opioids are only second choice for
adults, with strict indications.
Several new pharmaceutical preparations of drugs differ from conventional forms,
mostly in their onset of effects and in the duration of action. New generations of
drugs act faster and have a longer duration of action, e.g. DRS tablets. Long-
acting agents should not be used routinely. Some new preparations have a higher
risk of overdose and toxic side effects than conventional tablets. There are few
studies and few experiences with combination preparations in dentistry, such as
with paracetamol + acetyl salicylic acid, or with paracetamol + acetyl salicylic acid
ace + caffeine. On the basis of many studies, they are not better than
monopreparations.
1
1 Einleitung/Ziele der Diplomarbeit
Diese Diplomarbeit befasst sich mit den unterschiedlichen Arzneiformen und
Applikationsarten von Analgetika in der Zahnheilkunde. Es erfolgt eine intensive
Auseinandersetzung mit den pharmakokinetischen Parametern von einzelnen
Präparatformen. Ebenso werden die wichtigsten Präparate für die Lokalanästhesie
in der zahnärztlichen Praxis über solche pharmakokinetische Parameter mit
einander vergleichen.
Anhand einer Literaturrecherche wird die Pharmakokinetik einzelner
Präparatformen, wie z.B. maximale Plasmakonzentration, benötige Zeit bis zur
maximale Konzentration, Wirkungseintritt, Wirkdauer, Verteilungsvolumen,
Plasmahalbwertzeit, einzelne Dosierung, und maximale Tagesdosierung, je nach
Applikationsweg analysiert. Auch auf unterschiedliche PatientInnengruppen,
nämlich ältere PatientInnen, Schwangere und Kinder, und unterschiedliche
Zahnbehandlungsverfahren wird eingegangen.
All diese pharmakokinetischen Faktoren aber auch Indikationen und
Kontraindikationen sind wesentlich bei der Wahl des optimalen Schmerzmittels bei
zahnärztlichen Behandlungen bei der Schmerztherapie.
Wichtige Analgetikapräparatformen und Darreichungsarten in der Zahnmedizin
miteinander zu vergleichen, mit dem Wissen über bestimmte pharmakokinetische
Parameter das beste geeignete Präparat für den jeweiligen zahnärztlichen Eingriff
für Patientengruppen auswählen zu können, war Ziel dieser Diplomarbeit.
Sämtliche pharmakologische Parameter der am häufigsten eingesetzten
Arzneimittel und Lokalanästhesien wurden aus dem Austria-Codex online über
Univadis und andere Fachinformation, und verschiedene Bücher erhoben und in
umfassenden Tabellen ausführlich dargestellt.
2
2 Allgemeine Pharmakologie
Die Pharmakologie beschäftigt sich mit den Wechselwirkungen zwischen den
Wirkstoffen von Arzneimittel und Organismus der Lebewesen, Pharmaka können
chemische Substanzen sein, aus der Natur z.B. Pflanzenextrakte gewonnen oder
vom Menschen durch chemische Verfahren hergestellt werden. Sie können auch
gemischte Eigenschaften haben, körpereigene Hormone oder Gerinnungsfaktoren
sein. [1]
2.1 Pharmakokinetik
Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung und Elimination von
Pharmaka im Organismus. Hier geht es um die Beschreibung der zeitlichen
Konzentration-Veränderungen von Pharmakon in einzelnen, als homogen
gedachten Bereichen, den Kompartimenten. [3]
Die Pharmakokinetik spielt bei der Entwicklung neuer Arzneimittel eine sehr
wichtige Rolle, da sie die Dynamik mitbestimmt und Einfluss auf den Effekt der
Pharmaka hat. Die applizierte Menge und deren Verteilung im Körper bedingt ob
die verabreichte Substanz nun therapeutisch oder toxisch wirkt. [2]
Es ist wichtig, dass am Wirkungsort eine gewisse Mindestkonzentration
überschritten wird, um eine erwünschte Wirkung zu erreichen. Die
Pharmakokinetik liefert Richtlinien, dass diese Mindestkonzentrationen auch über
längere Zeiträume gehalten werden können. Es ist aber aus technischen Gründen
in der Regel nicht möglich, die Konzentration am Wirkungsort zu bestimmen. Man
kann deshalb mit Konzentrationsbestimmungen im Plasma auskommen. [3]
3
1.Abbildung: Resorption, Verteilung, Biotransformation, Exkretion. [1]S.3
2.1.1 Pharmakokinetik bei Kindern
Dosierungen für Kinder werden häufig auf Körpergewichtsbasis umgerechnet.
Die Mehrzahl der bei Kindern verabreichten Medikamente ist wasserlöslich und
verteilt sich im relativ großen Extrazellulärraum. Die Extrazellulärflüssigkeit ist
beim Frühgeborenen 50% des Körpergewichts, beim reifen Neugeborenen 45%,
bei Kindern über 1 Jahr 25% und bei Erwachsenen 20–25%. Die Fett- und
Muskelmasse sowie die Plasmaproteinbindung sind bei Kindern geringer als bei
Erwachsenen. Arzneistoffe müssen bezogen auf das Körpergewicht bei
Therapiebeginn höher als bei Erwachsenen dosiert werden, um bei Kindern
therapeutische Plasmaspiegel zu erzielen. Das relativ große Verteilungsvolumen
führt außerdem zu einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit, weil der
hepatische Metabolismus und die renale Exkretion geringer sind. Wichtig ist der
Einsatz von Arzneimittel mit großer therapeutischer Breite (z.B. Paracetamol). [5]
2.1.2 Pharmakokinetik in der Schwangerschaft
Schwangere und Stillende zeigen eine andere Pharmakokinetik, z.B. Steigerung
von Gesamtkörperflüssigkeit und Fettanteil, während die
Plasmaproteinkonzentration absinkt, weshalb sich die Elimination-HWZ von
Arzneistoffen verlängert. Bei der Verordnung von Medikamenten sollten alle
möglichen Risiken, Notwendigkeit, oder Sicherheit abgewogen werden.
4
Paracetamol ist aufgrund guter Verträglichkeit das Mittel der ersten Wahl zur
Schmerztherapie in der Zahnmedizin, weiter sind keine embryotoxischen
Reaktionen bekannt. Es liegen bei Acetylsalicylsäure (ASS) gute Informationen
für die Anwendung am Menschen vor. Die Dosis von ASS bis 300mg pro Tag ist
ohne Risiko, im dritten Trimenon, sowie in antiphlogistischer Dosierung während
aller Phasen der Schwangerschaft darf sie nicht verabreicht werden,
ausgenommen wenn die Plättchenaggregationshemmung therapeutisch
notwendig ist. Es gilt für alle NSAR vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus
und ein verzögerter Geburtsverlauf während der Schwangerschaft. Relative
Kontraindikation besteht für NSAR nach der 28. Schwangerschaftswoche, die
meisten Informationen liegen für Ibuprofen und Diclofenac (bis 27.
Schwangerschaftswoche gut verträglich) vor. [5]
Codein: für Schwangere im ersten Trimenon unter einer sehr strengen Indikation
anwendbar, kurz vor der Geburt aufgrund des Atemdepressionsrisikos und der
Entzugserscheinungen kontraindiziert. Codein ist als Antitussivum und
Analgetikum als zweite Wahl erlaubt, wenn übliche Analgetika die Aufgabe nicht
erfüllen.
Pyrazolderivat Metamizol: Im 2. Trimenon nur bei strenger Indikationsstellung,
im 1.und 3.Trimenon und in der Stillzeit ist es nicht erlaubt.
2.1.3 Pharmakokinetik bei älteren Personen
Im Alter entstehen pharmakokinetische Besonderheiten teilweise durch
physiologische Veränderungen. Resorption, Verteilung oder Elimination der
Arzneimittel werden von schlechten Gewohnheiten (Rauchen, Alkohol,
Fehlernährung), Umweltfaktoren oder Begleiterkrankungen meist stärker als durch
das kalendarische Alter verändert. Somit kann die Resorption aus dem Magen-
Darm-Trakt wegen geringer Gewebedurchblutung, verminderten Säuresekretion
und der Reduzierung von Motilität verändert sein. So entsteht ein verzögerter
Wirkungseintritt. Die Verteilung wird durch geringere Organdurchblutung,
Abnahme von Muskelmasse, sowie des Körperwassers v.a. intrazellulär bestimmt.
Es entstehen Veränderungen im Plasmaprotein z.B. Abnahme der Albumine,
Zunahme des Fettgewebes, im hohen Alter auch Abnahme des Fettgewebes. [5]
5
Die Pharmakotherapie wird im Alter von drei Aspekten bestimmt:
Eingeschränkte renale Ausscheidung von Metaboliten, verminderte Funktion von
Organen und Komorbiditäten. Eine weitere Tatsache für veränderte
pharmakokinetische Prozesse bei älteren Menschen ist Polypharmazie, ab dem
siebenten Lebensjahrzehnt nehmen PatientInnen ca. vier bis fünf verschiedene
Medikamente ein. Weitere Arzneimittel werden oft als Bedarfsmedikation
verschrieben. [6]
2.1.4 Resorption
Arzneimittel Außer Infusion und intravenöse Applikationsarten gelangen die
Wirkstoffe aus Arzneimittel nicht direkt in den Blutkreislauf, sondern es muss
von einem Applikationsort absorbiert werden. Verschiedene Zellmembranen
und Rücktransportsysteme stehen für diese Aufnahme in den Blutkreislauf als
Hindernis im Weg. Die verschiedenen Absorptionsorte sind die Haut, der
Respirationstrakt (bei Inhalationen), Mukosazellen (Enterozyten) im Magen-
Darm-Kanal, das Muskelgewebe (bei intramuskulärer Applikation) und die
Mundschleimhaut (bei sublingualer Applikation). [7]
2.1.5 Halbwertszeit
Die Eliminationshalbwertszeit ist die Zeit, in der die Arzneistoffkonzentration im Blut
bzw. im Organismus auf die Hälfte des Ausgangswertes absinkt. Die Halbwertszeit
eines Pharmakons kann durch Wechselwirkungen und Krankheiten oder
Lebensalter erheblichen Veränderungen unterworfen sein.
Kinetik nullter Ordnung: Kinetik nullter Ordnung bedeutet wenn die
Ausscheidungsgeschwindigkeit von der Wirkstoffkonzentration unabhängig ist. Hier
nimmt die Arzneistoffkonzentration linear ab. [3]
Kinetik erster Ordnung: hier fällt die Plasmakonzentration zunächst rasch und
mit reduzierter Konzentration dann langsamer ab.
Wenn die Ausscheidungsgeschwindigkeit abhängig von der Plasmakonzentration
ist, spricht man von einer Kinetik erster Ordnung. [3]
6
A. B.
Abbildung 2 :Elimination nach einer Kinetik 1.Ordnung(A) bzw. nach einer Kinetik 0. Ordnung(B). [4]
2.1.6 Verteilung (Distribution)
Wenn ein Wirkstoff das Blutsystem erreicht, erfolgt eine rasche Verteilung im
Körper. Der Übertritt ins Gewebe ist wesentlich vom vorhandenen
Konzentrationsgradienten abhängig, aber auch von der Molekülgröße, der
Bindung an Plasmaproteine, der Fett- bzw. Wasserlöslichkeit desselben, der
Durchblutung des Gewebes und deren pH-Wert. Stoffe können sich im
Intrazellulär- und Extrazellulärraum verteilen.
Blutspiegel spielen eine wichtige Rolle bei der Wirksamkeit von Arzneimitteln, also
die Konzentration einer körpereigenen bzw. körperfremden Substanz im
Blutplasma. Außerdem haben die Bindung von Substanzen an Eiweiße (Plasma-
oder Gewebeproteine) eine wesentliche Rolle. [8]
Verteilungsräume für Wirkstoffe im Körper in Häufigkeiten:
Plasmaraum 5%
Interstitieller Raum 15%
Intrazellulärer Raum 40%
Inakzessibles Wasser 7%
Trockenmasse 30%
Wasser in den Körperhöhlen 3% [1]
7
2.1.7 Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit gibt an, mit welchem Ausmaß und Geschwindigkeit die
Arzneistoffe an ihren Wirkort gelangen. Mit Hilfe der relativen Bioverfügbarkeit
kann man verschiedene Darreichungsformen des gleichen Wirkstoffs vergleichen
(Tablette, Suppositorium, Retard Tablette). [10]
Faktoren, die die Bioverfügbarkeit eines Pharmakons bei oraler Gabe vermindern
können, sind geringe Lipophilie, geringe Auflösung des Pharmakons im Magen
und Wirkungsverlust durch den First-Pass-Effekt. AUC ist die Größe, wodurch die
Bioverfügbarkeit eines Pharmakons ausgedrückt wird.
Abbildung 3: Pharmakokinetische Parameter zur Quantifizierung der Bioverfügbarkeit. [1] S.65
AUC: Area under the curve, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve eines Pharmakons im Blut.
Sie ist proportional zu der in das Blut gelangten Dosis F x D.
Cmax. Maximale Plasma Konzentration
tmax. benötigte Zeit bis zur maximale Konzentration
Abbildung 4: Bioverfügbarkeit und Fläche unter der Kurve
Die Abbildung zeigt den Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Plasma nach Anwendung gleicher
Dosen i.v. und p.o. Bei vollständiger Bioverfügbarkeit sind die beiden Flächen unter den Kurven (AUC)
gleich groß. [1]S.65
i.v. intravenös
per os. Peroral
8
2.1.8 Metabolismus (Biotransformation)
Biotransformation bedeutet die Umwandlung aller nicht ausscheidbarer
Stoffe in ausscheidbare Stoffe durch chemische Prozesse.
Lipophile Substanzen sollen in hydrophilere Substanzen transformiert werden,
damit sie aus dem Körper ausgeschieden werden können, daher wurden
Enzymsysteme entwickelt. Die Biotransformation findet überwiegend in der Leber
statt und in geringem Maße auch in anderen Organen. beteiligten Enzyme sind in
der Lage unterschiedliche Substanzgruppen umzusetzen. [8]
Man unterscheidet drei Phasen der Biotransformation:
Phase I: hier erfolgen Vorgänge, bei denen Pharmaka oder Toxine oxidiert,
reduziert oder hydrolysiert werden.
Phase II: hier erfolgt die Bindung eines Produktes aus Phase-I an eine
Trägersubstanz. Phase-II-Reaktionen dienen der Inaktivierung und der Entfernung
des Fremdstoffes aus der Zelle und damit der Entgiftung aus dem Organismus.
Dabei unterscheidet man Konjugationsreaktionen mit energiereichen und
energiearmen körpereigenen Substanzen des Körpers.
Reaktionen mit spezifischen Transportproteinen und -prozessen gehören zu der
Phase III-Reaktionen. [8]
2.1.9 Exkretion (Ausscheidung)
Die Ausscheidung von chemisch unveränderten Substanzen oder Metaboliten
erfolgt am häufigsten über die Niere oder über das hepatobiliäre System (Leber),
selten über die Lunge. Hochmolekulare Metaboliten werden über die Leber und
niedermolekulare über die Niere ausgeschieden. [10]
Die Geschwindigkeit der Ausscheidung kann einer gleichmäßigen Verteilung oder
unterschiedlicher Verteilung entsprechen. Nach Applikation eines Stoffes werden
mehrere Verteilungs- und Eliminationsprozesse in den einzelnen
Körperkompartimenten ablaufen, sodass man unterschiedliche
Plasmahalbwertszeiten ermitteln kann. Es wird in der Regel die längste
Halbwertszeit als Plasmahalbwertszeit angegeben. [9]
Die Clearance einer Substanz gibt die Plasmamenge an, die pro Zeiteinheit von
dieser Substanz geklärt wird; sie wird in ml/min angegeben. [11]
9
2.2 Pharmakodynamik
Die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung von Arzneimittel auf den
Organismus, einschließlich der Dosis-Wirkungs-Beziehung, Nebenwirkung,
Wirkmechanismus und Toxikologie. Die Angriffsorte, an denen die Pharmaka auf
Zielproteine einwirken können sind Enzyme, Ionenkanäle, Rezeptoren oder
Transportproteine in der Zellmembran. [12]
2.2.1 Dosis-Wirkungs-Beziehung
Die Wirkung eines Arzneistoffs ist dosisabhängig. Grafisch wird das mit der Dosis-
Wirkungs-Kurve dargestellt.
Antagonisten können die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten nach rechts
verschieben. Dosis-Wirkungs-Kurven können Informationen darüber liefern, in
welcher Dosis ein Pharmakon therapeutisch oder schon toxisch wirkt. Beide
Informationen (erwünschte Wirkung und toxische Wirkung einer Dosis) erlaubt es,
die Verträglichkeit bzw. Vorteile eines Medikaments abzuschätzen. [6]
2.2.2 Nebenwirkungen
Pharmaka können sowohl erwünschte als auch unerwünschte Wirkungen
besitzen. Die Haupt- und Nebenwirkungen sind abhängig von der Dosis, vom
Zustand der PatientInnen-Gruppen-, der Behandlungsdauer, Geschlecht, Alter
und von der Wechselwirkung mit anderen Arzneistoffen. [6]
Abbildung 5: Dosis-Wirkungs-Kurve zwischen der verabreichten Dosis eines Wirkstoffs und
seiner Wirkung. ED50 ist die effektive Dosis für 50% eines Kollektivs. [14]
10
Die meisten Arzneimittel zeigen eine nichtlineare Abhängigkeit der Dosis- Wirkung
Beziehung, d.h. bei Dosisverdopplung wird nicht die Wirkung verdoppelt.
Arzneimittel mit flachen Dosiswirkungskurven sind erwünscht, d. h. kleine
Dosisänderungen werden kaum Wirkungsänderungen bewirken. Arzneimittel mit
steilen Dosiswirkungskurven sind mit größerem Risiko verbunden, da kleine
Dosisänderungen zu drastischen Wirkungsänderungen führen können. [14]
Die therapeutischen und unerwünschten- sowie toxischen Wirkungen eines
Arzneistoffes sind dosisabhängig und können auch grafisch dargestellt werden
und erlauben eine Aussage über die therapeutische Breite (Abbildung 6).
Abbildung 6: Therapeutische Breite. Schema zur Veranschaulichung der Dosenrelationen eines
Stoffes A mit großer und eines Stoffes B mit geringer therapeutischer Breite. [15]
______ Therapeutische Wirkung
_ _ _ _ Unerwünschte Wirkung
--------- Toxische Wirkung
3 Arzneimittelformen
Die Pharmazeutische Technologie oder Galenik beschäftigt sich mit der richtigen
Zubereitung und Verabreichung von Wirkstoffen. Formulierung und Galenik der
Arzneimittel spielen gemeinsam für den Aufnahmeprozess der Arzneimittel eine
wichtige Rolle, beispielsweise als Tabletten, Salben, Cremes, Kapseln und
Injektionslösungen. Salzbildner und geeignete Lösungsvermittler verbessern die
Aufnahme von löslichen oder ionisierten Stoffen. Tabletten und Kapseln mit
Schutzschichten verhindern den vorzeitigen Abbau der eigentlichen
Wirksubstanzen, die gegenüber Magensäure empfindlich sind. [8]
11
Tabelle 1: Arzneiformen und deren Ort der Wirkstoff-Freisetzung [16]
Arzneiform Ort der Freisetzung
Tablette, Kapsel, Dragee GI Trakt
Gel, Creme, Kolloid Haut, Auge
Pflaster Haut
Spray, Inhalation Bronchien, Lunge, Haut
Implantat Subkutis
Tropfen Mund, Nase, Auge, Ohren
Zäpfchen Rektum, Vagina
Injektion Vene, Muskelgewebe, Subkutis,
3.1 Feste Arzneiformen
Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Pulver, und Implantate gehören zu den
festen Darreichungsformen. Brausetabletten zählen nicht zu den festen
Arzneiformen, obwohl sie eine feste Konsistent zeigen. Feste Arzneimittel
zerfallen zuerst in ihre Primärpartikel und werden dann aufgenommen. Die
Wirkstofffreigabe kann auch zeitlich gestreckt werden, wenn der Wirkstoff als
Wirkstoffgranulat in einer Kapsel mit unterschiedlich dicken Filmen überzogen sind
(Retardierung).
Bei den Therapeutischen Systemen geben sie kontinuierlich den Arzneistoff in
gleichbleibender Geschwindigkeit ab. z.B. Transdermale Therapeutische Systeme
(TTS), oder Orale Osmotische Therapeutische Systeme (OROS). [17]
Schmerzpflaster werden z.B. als Transdermale Systeme auf die Haut aufgeklebt.
Salben, Gele, Cremes, Zäpfchen, Pasten, oder Pflaster sind die halbfesten
Darreichungsformen, die durch die Haut oder Schleimhaut ihre Wirkung entfalten.
12
3.2 Flüssige Arzneiformen
Zu den flüssigen Arzneimittelformen gehören Lösungen, Suspensionen, Säfte
Sirupe, Emulsionen, oder Injektions- und Infusionszubereitungen.
Wirkstoffe in verschiedenen flüssigen Darreichungsarten können oral
eingenommen werden, sie können auf die Haut, rektal, nasal, parenteral, am Auge
oder am Ohr appliziert werden, oder als Inhalation in die Bronchien gelangen.
3.3 Gasförmige Arzneiformen
Gasförmige Arzneimittel werden pulmonal aufgenommen und wirken systemisch.
Gase (z.B. Narkosegas, Sauerstoff etc.) werden in Metallflaschen aufbewahrt,
Aerosole sind Gase, die feine Partikel oder flüssige Arzneimittel enthalten. [17]
4 Applikationsarten
4.1 Enteral
Pharmaka werden am häufigsten oral verabreicht. Enterale Applikation bedeutet
die Aufnahme der Arzneimittel über den Magen-Darm-Trakt (zu 75% Dünndarm).
Geschwindigkeit und Umfang der enteralen Resorption hängen von einer
Mehrzahl von Faktoren ab: Gastrointestinale Motilität, Blutfluss, Partikelgröße,
First-Pass-Effekt, präsystemische Elimination, Einfluss von Magen-Darminhalt auf
den Wirkstoff z.B. Einnahme der Antibiotika mit Milch. Allgemein werden zu 75%
der Wirkstoffe in Dünndarm innerhalb von 1-3 Stunden aufgenommen. [10,13]
4.2 Parenteral
Die Parenterale Applikationsart wird vorgenommen, wenn der Wirkstoff am
Magen-Darm-Trakt vorbei direkt in den Blutkreislauf gelangen soll, oder wenn
das Medikament schnell wirken muss, z.B. intramuskuläre-, intravenöse
Injektionen bei Notfällen. [13]
13
4.3 Nasenschleimhaut
Die Verabreichung der Pharmaka ist trotz geringer Fläche durch die
Nasenschleimhaut gut möglich, weil die Schleimhaut gut durchblutet ist. Neben
dem lokalen wirksamen Effekt, wird sie auch systemisch zur Aufnahme von
kleinen Peptidhormonen eingesetzt. Der Wirkstoff soll reizlos sein. [18]
4.4 Intravenös
Man spricht von einer intravenösen Applikation, wenn die Arzneimittel direkt,
sicher und schnell durch Injektion, Infusion, Transfusion in den Venen-Kreislauf
gelangen, von dort bis zum Herz und später über die Arterien im Organismus
verteilt werden. Sie ist eine Art der parentalen Zufuhr. Es ist eine geeignete
Methode für z.B. Wirkstoffe, die über den Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert
werden, oder wenn in der Notfall-Medizin Arzneimittel sehr schnell mit genauer
Dosierung verabreicht werden müssen. [13]
Die Bioverfügbarkeit bei der intravenösen Darreichungsform beträgt ca.100%.
4.5 Intramuskulär
Bei dieser Applikationsart diffundiert das Arzneimittel direkt aus dem Muskelzellen
in die Blutbahn, sie ist eine Form von parenteraler Gabe, der Wirkeintritt ist
schneller als bei oraler und subkutaner Zufuhr, aber langsamer als bei
intravenöser Gabe. [10]
4.6 Subkutan
Die Aufnahme der Pharmaka sowie Insulin oder Heparin kann nach parenteraler
Zufuhr vom unteren Hautfettgewebe und Transport in die Blutbahn erfolgen. Die
Geschwindigkeit des Wirkungseintritts ist abhängig von der Diffusionsfähigkeit und
Blutversorgung der Haut, subkutan- und intramuskuläre Verabreichungsform sind
ähnlich, nur subkutane Applikationsart ist eine Komplikationsärmere als die
intramuskuläre und kann von PatientInnen selbst durchgeführt werden. [13]
14
4.7 Inhalation
Außer bei den gasförmigen (volatilen) Anästhetika, die durch Inhalation
aufgenommen werden und systemisch wirken, haben inhalierte Arzneimittel lokale
Effekte auf Lunge und Bronchien. z.B. Glukokortikoide oder Bronchodilatatoren.
Dabei spielt die Größe der Teilchen eine wichtige Rolle. Nicht alle inhalierten
Stoffe gelangen in die Lunge, der verbliebene Wirkstoff kann im Mund Soor
(Glukokortikoid) verursachen, oder den Magen-Darm-Trakt erreichen und wieder
von dort aufgenommem werden. [10,13]
4.8 Sublingual
Arzneimittel gelangen schnell und direkt über die Schleimhaut unterhalb der
Zunge und aus dem Mundraum in den Blutkreislauf (kein First-Pass-Effekt) z.B.
Nitrospray bei Angina Pectoris. [13]
Zusätzlich zum normalen sublingualen Weg gibt es eine andere Möglichkeit,
nämlich wenn der lösbare Wirkstoff zuerst unterhalb der Zunge zerfällt, sodass er
später im Magen-Darm-Trakt leichter und schneller als aus festen
Arzneimittelformen aufgenommen werden kann. [9]
4.9 Rektal
Die rektale Applikationsart sorgt für systemische oder lokale Effekte, die
Resorption erfolgt über die Schleimhaut des Rektums mit einem schnellen
Wirkungseintritt. Bei dieser Verabreichungsform entfällt der First-Pass-Effekt, sie
ist geeignet bei Kinder, unkooperativen PatientInnen, Bewusstlosen, bei
Erbrechen. Diese Applikationsart ist nicht geeignet für Arzneistoffe mit einer
exakten Dosierung und geringen therapeutischen Breite. [18]
4.10 Kutan/Epikutan
Von Kutaner oder epikutaner Applikation spricht man, wenn die Substanz über die
Haut entweder lokal (Salbe, Gel) oder systemisch (Transdermale Systeme, z.B.
Nikotin-, Analgetika Pflaster) verabreicht wird. Die Aufnahme der
höhermolekularen und hydrophilen Substanzen durch die Haut aus Gels oder
Cremen ist ein langsamer Vorgang. [10]
15
4.11 Intrathekal
Durch die intrathekale Zufuhr wird ein direkter weg zum zentralen Nervensystem
ermöglicht. Die Verabreichung der Arzneimittel erfolgt in den liquor-gefüllten
Raum, zwischen Pia mater und Arachnoidea, z.B. bei Spinalanästhetika, bei
Lumbalpunktion. [9]
5 Schmerzen
Schmerzen sind Empfindungen, die in ihrem Charakter höchst unterschiedlich sein
können. Ihre Intensität reicht von unangenehm bis unerträglich, sie werden
individuell sehr unterschiedlich bewertet. Schmerzreize werden durch sensorische
Rezeptoren an den freien Nervenendigungen aufgenommen. Marklose C-Fasern
(Leitungsgeschwindigkeit 0,5−2 m/s) und myelinisierte Aδ-Fasern (10−30 m/s) sind
für die Schmerzleitung zuständig. Die Nervenendigung der Aδ-Fasern reagieren auf
Hitze und starken Druck und die Nervenendigung der C-Fasern auf chemische
Reize sowie Histamin, Bradykinin, K+, und H+ Ionen, alles Substanzen, die im
Rahmen eines Gewebeschadens auftreten können reagieren sensibel. die später
als ein Gewebeschaden auftreten. Ein heller Schmerz signalisiert die Erregung der
schnelleren Aδ-Fasern, während ein dumpfer, nicht gut lokalisierbarer Schmerz die
Erregung der C-Fasern zeigt. [19]
Schmerzen können nach Dauer (akut, chronisch) und Ort (somatischen,
viszeralen) differenziert werden.
Ein somatischer Schmerz ist oberflächlich z.B. Haut, ein viszeraler Schmerz ist ein
tiefer, dumpfer, stechender Schmerz wie bei Zahn-, Gelenks-, Muskel- oder
Knochenschmerzen sowie typisch bei Bauchschmerzen.
Dauerstimulation der Nozizeptoren führt zu Entzündungsschmerz, der durch das
geschädigte Gewebe oder durch Mediatoren freigesetzt von eingewanderten
Immunzellen entsteht. Ein Beispiel für die Nozizeptorenschmerzen sind
Entzündungs-, Verletzungs-, Verbrennungs- und Gelenkschmerzen. [1]
16
Die Schmerzempfindung kann beeinflusst werden durch:
-Schmerzursache ausschalten,
-Beeinflussung der Empfindlichkeit der Nozizeptoren durch Nicht-Opioid
Analgetika,
-Unterdrückung der Reizweiterleitung in der Schmerzbahn oder
Schmerzwahrnehmung mit Opioiden,
-Unterbrechung der Nervenleitung mit Lokalanästhesie,
-Beeinflussung der Schmerzverarbeitung mit Antidepressiva [19,8]
6 Einteilung der Analgetika
6.1 Nicht-Opioide Analgetika
6.1.1 Säure Derivate
6.1.1.1 Acetylsalicylsäure (Aspirin)
Die Acetylsalicylsäure hemmt die Cyclooxygenase-(COX) irreversibel und zählt zu
den nicht-steroidalen Antirheumatika. Cyclooxygenasen als Enzyme sind für die
Bildung von Prostaglandinen zuständig, deren Beitrag als Mediatoren sind
Entstehung von Fieber, Schmerzen oder Entzündungsprozesse. ASS wirkt in einer
Einzeldosis von 0.5-2 g analgetisch und antipyretisch, in nicht empfehlenswerter
höchster Dosierung bis zu 4-5g pro Tag auch antiphlogistisch-antirheumatisch,
dagegen wird von einer niedrigen Dosis von 80–100mg 1x täglich die
Thrombozytenaggregationshemmung.
Wichtige Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure sind Beschwerden im
Gastrointestinal-Trakt, Bronchospasmus, Ulcera, Tinnitus, Herzinsuffizienz,
Thrombozyten Aggregationshemmung, ein vorzeitger Verschluss von Ductus
Arteriosus Botalli und höherer Blutverlust während der Geburt, sowie das Reye –
Syndrom bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät. Acetylsalicylsäure wird
nach oraler Einnahme im Magen resorbiert, sie unterliegt einer präsystemischen
Metabolisierung im Magen-Darm-Trakt, als auch in der Leber. Nach analgetischer
Dosierung werden etwa 30% zu Salicylat und Acetat hydrolysiert, somit beträgt die
17
Bioverfügbarkeit der unveränderten Acetylsalicylsäure ca. 70%. Die Metaboliten
werden durch die Nieren ausgeschieden. Die ASS wird pH-abhängig im
alkalischen viel schneller als im sauren Urin renal eliminiert. [1]
Acetylsalicylsäure ist im letzten Trimenon und bei Kindern unter 12 Jahren
kontraindiziert. [20]
Neben den herkömmlichen Arten von ASS wie Tabletten, Brausetabletten und
Granulat, wurde zuletzt eine orale Arzneiform aus mikronisierter ASS plus
Natriumcarbonat entwickelt (Aspirin Express), die die Wirksubstanz im Magen
schnell freigibt. Damit wird die maximale Plasmakonzentration von ASS nach 17,5
min und die von Salizylsäure nach 45 min erreicht. Die Therapie von akuten
Zahnschmerzen nach operativen Vorgängen wurde um ca. 10 – 15 min früher
erreicht als bei der regulären ASS-Tablette. [20]
Kombinationstabletten (z.B. Thomapyrin) bestehen aus Acetylsalicylsäure 250 mg,
Paracetamol 200 mg sowie Coffein 50 mg und wirkt analgetisch und antipyretisch,
Für Schwangere und Kinder kontraindiziert. [21a]
18
Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter (verschiedene Arzneiformen von Acetylsalicylsäure). [21,22]
Aspirin
Classic
Tabl.
500mg
Kautabl.
ASS.protect
ab 12 LJ.
Complex-
Granulat
ASS. (Suspension)
ab 16 Lj
Brause Tabl.
Brausegranulat+
Vitamin C ab 12Lj
Akut
Tabl.
ab18Lj.
Kombi.
Präparat
ASS Paracetamol
Coffein
2 x 500mg
Express
Tabl.
Ab 12Lj
ED.
0.5-1g. 0.5-1 0.5g 0.5-1g 0.5-1g 0.5-1g
0.5-1
MTD
3g. 3g. 3g. 2g. 3g.
3g
3g.
tmax
ASS
15-20min. Sal0.3-2h
ASS
10-20min Sal 0.3-2h
ASS
10-20 min. Sal 0.3-2 h.
ASS
10-20min Sal 0.3-2h
ASS
10-20 min Sal 0.3-
2h.
ASS.1.67h
Paracetamol 0.75h.
Coffein0.64h
ASS
17.5min Sal.45
min
Cmax
113-140
µg/L
ASS 38.7
Paracetamol 4.99
Coffein2.58
µg/ml
WE 10-20 min. 20 min. 15-30 min. 15-30 min. 10-30
min.
10-30
WD 3-4 h 3-4 h 3-4 h 3-4 h 3-4 h 3-4h
PEB%
ASS 50-80
Sal 90
ASS 60
Sal 80-95
ASS
50-90
ASS 50-90
ASS 50-90
Sal 90
ASS 80
Paracetamol 5-10
Coffein30-40
ASS 50-90
BV%
60( 0.5 g)
90( 1 g)
70-90
60-90
70-90
60-90
HWZ
0.5g;2h 1.0g;4h
5.0g;20h
ASS
15-20min
Sal 2-4 h
ASS
15 min.
Sal 2-3h .
ASS
15-20min
Sal 0.4-1.5h.
ASS
15-20min
Sal 2-3h
ASS
15-20min
Sal 2-3h
ASS 3.08h
Paracetamol
2.80h Coffein5h.
ASS
15-20min
Sal .2-3h
BV. Bioverfügbarkeit, Cmax. maximale Plasma Konzentration, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ. Halbwertszeit, Lj. Lebensjahr, min.
Minuten, MTD. maximale Tagesdosis, MW. Mittelwert, µg. Mikrogramm, ml. Milliliter, g. Gramm, kg. Kilogramm, Konz.
Konzentration, PEB. Plasma Eiweiß Bindung, Sal Salizylsäure, Tabl. Tabletten, tmax. benötigte Zeit bis zur maximale Plasma Konzentration, Vit. C Vitamin C, WD. Wirkungsdauer, WE. Wirkungseintritt.
19
6.1.1.2 Diclofenac (Voltaren und Generika)
Diclofenac ist ein nichtsteroidales Antirheumatika zur Behandlung von akuten und
chronischen Schmerzen. Die Wirkung beruht auf Hemmung der Cyclooxygenasen
– Enzyme.
Seine pharmakokinetischen Eigenschaften bei oraler Zufuhr beeinflussen seine
Wirksamkeit als Arzneimittel. Etwa 30% der Substanz werden bei der primären
Leberpassage metabolisiert, außerdem hat es eine kurze
Eliminationshalbwertszeit. Um diese ungünstigen pharmakokinetischen
Eigenschaften zu umgehen, wurde eine neue Form von Dragee entwickelt, die die
Wirkungsdauer der Substanz verlängern und eine schnellere Wirkung zu
erreichen. [23]
Es gibt Diclofenac in Form von Tabletten, Tropfen, Kapseln, Zäpfchen,
Injektionslösung, Pflaster und Gel. Diclofenac wird häufig in Form von Gel oder
Salben bei Sportverletzungen eingesetzt. Häufigste unerwünschte
Nebenwirkungen sind Magen-Darm Beschwerden, Wassereinlagerungen, hoher
Blutdruck, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Schwindel und Benommenheit, die
Serumtransaminase ist oft erhöht. [24]
Diclofenac wird rasch im Dünndarm resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden
nach oraler Gabe im Mittel nach 2 – 3 Stunden, nach i.m. -Gabe nach 10 – 20 min,
und nach rektaler Gabe nach ca. 30 min erreicht, es unterliegt einem
ausgeprägten First-Pass-Metabolismus mit Schwankungen, somit erreicht die
Bioverfügbarkeit nur 30–80%. Die Metaboliten werden zu 20-30% biliär und zu
ca.70% renal ausgeschieden. [1,27]
Ausgehend von der Standardsubstanz Diclofenac-Natrium erreichte man mit dem
Diclofenac-Kaliumsalz (Voltaren rapid) oder mit der freien Säure Diclofenac
(Voltaren dispers) eine raschere Absorption im Gastrointestinal Trakt, teilweise
insgesamt eine bessere Bioverfügbarkeit, ein schnelleres Erreichen von Cmax –
bereits 15–20 min nach Einnahme - und damit eine rascher einsetzende
analgetische Wirkung. Für die topische Anwendung von Diclofenac, die weniger
systemische Nebenwirkungen aufweist, werden wegen der notwendigen
Hautpenetration lipophile Zubereitungen wie Diclofenac-Epolamin oder Diclofenac-
Diäthylamin verwendet.
20
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter (verschiedene Arzneiformen von Diclofenac) [25,26,27]
Diclofenac
.
Oral
Voltaren
50mg ab 14 Lj
Oral
Rapid Tabl.
50mg. ab14 Lj
Oral
Retard
kapseln100mg ab 18 Lj.
Oral
Magensaft
resistent Tabl.50mg
Rektal
Zäpfchen
50mg.
i.v./i.m.
75mg
ab18Lj
Voltaren
Dispers
50 mg ab 14Lj
ED
50-100mg
50-100 mg
150 mg
25-50 mg
25-100mg
75mg
50
MTD 150mg 150mg
150 mg
150 mg 75mg 150mg
150mg
t.max.
2h 2-3 h.
3,85 h 2.42+/-0.75h 0.6+/-0.13h
10-30 min
0,33 h
Cmax
.
1.5µg/ml MW
1 μg/ml
590+/-160 ng/ml
5007 ± 1477 ng/ml
1255+/-408 ng/ml
i.m. 2,5 μg/ml
i.v.
1,9 μg/ml.
3114 ± 796
nmol/l
WE 10-20min 20-60 min 30 h 15-30 min 30-45 min
WD 4-8h 4-8h 12-24 h 4-8 h 4-8 h 4-8 h 4-8h
PEB% 99.7 99.7 99.7 99.7 99.7 99.7 99
BV% 50 50 50 100 81
Apparente HWZ.
aus SF.
3-6h
3-6 h
3-6h
3-6 h
3-6 h
3-6h
3-6h
Terminal HWZ
Clearance
263 ± 56 ml/ min.
1-2h
1-2 h
1-2h
1-2 h
1-2h
1-2h
BV. Bioverfügbarkeit, Cmax. maximale Plasma Konzentration, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ. Halbwertszeit, i.m. intramuskuär,
i.v. intravenöse, Lj. Lebensjahr, min. Minuten, mg. Miligramm, MTD. maximale Tagesdosis, MW. Mittelwert, ng/ml. Nanogramm pro Milliliter, µg. Mikrogramm, PEB. Plasma Eiweiß Bindung, SF. Synovialflüssigkeit, Tabl. Tabletten, tmax. benötigte Zeit bis zur
maximale Plasma Konzentration, WD. Wirkungsdauer, WE.Wirkungseintritt.
21
6.1.1.3 Deflamat (Diclofenac)
Deflamat wirkt schmerzlindernd, entzündungshemmend und fiebersenkend. Das
Medikament besitzt ein „Dual-Release-System“ [28], jede Kapsel beinhaltet ein
Drittel des Wirkstoffes als schnell wirksamen und zwei Drittel als langsam
wirksamen Anteil. Diese Form des Arzneimittels ermöglicht eine rasche und lange
Wirkungsdauer. [28]
Die Anfangsdosis beträgt 100-150 mg pro Tag. 30% dieses Arzneimittels werden
renal ausgeschieden, 70% durch hepatische Metabolisierung und 1% wird mit den
Faeces eliminiert. Die systemische Clearance beträgt 263 ± 56 ml/min. Für Kinder
und Jugendliche unter 18 Lj. ist Deflamat ungeeignet. [29]
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter(verschiedene Arzneiformen von Deflamat). [29]
Deflamat
Oral
Kapseln50mg.
ab 16 Lj.
Oral
Retard Tabl.
100mg. ab 18 Lj.
Oral
DRS. Kapseln
75mg. ab 18 LJ.
Rektal
Zäpfchen
100mg
Kutan
Gel 6%
ab 14 LJ.
i.v./i.m.
ab 18 LJ.
ED 50-100mg 50-100mg 75mg 50-100mg 1-2 g 75 mg
MTD 100-150mg 100-150mg 75-150 mg 150mg max. 6-8 g 150mg
tmax 3 h 3 h 3 h 1 h
t.max.20min
C.max
2,5 μg/ml
WE 20 min 20 min 20 min 10-30 min
WD 12 h 12 h
PEB% 99.7 99.7 99.7 99.7 99
BV% 30-70 35-70 30-70 1-6
HWZ 2 h 2 h 1-2 h 1-2 h 1-2 h
BV. Bioverfügbarkeit, Cmax. maximale Plasma Konzentration, DRS. Dual-Release-System, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ, Halbwertszeit, i.m. intramuskuär, i.v. intravenöse, Lj. Lebensjahr, min. Minuten, MTD. maximale Tagesdosis, µg/ml. Mikrogramm pro
Milliliter, mg. Miligramm, g. Gramm, KG. Körpergewicht, PEB. Plasma Eiweiß Bindung, Tabl. Tabletten, tmax. benötigte Zeit bis zur
maximale Plasma Konzentration, WD. Wirkungsdauer, WE. Wirkungseintritt.
22
6.1.1.4 Ibuprofen
Ibuprofen gehört zu den NSAR Substanzen mit analgetischer-, antipyretischer-
und antiphlogistischer Wirkung mit geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zu
anderen NSAR Substanzgruppen und ist zur Behandlung akuter und chronischer
Schmerzen geeignet. In der Zahnmedizin ist es, ausgenommen bei Schwangeren
und Kindern, die erste Wahl bei Erwachsenen.
Das klassische Ibuprofen Molekül ist ein Razemat, welches aus aktiver Form
(rechts drehend) und nicht aktiver Form (links drehend) besteht, nur die aktive
Variante (z.B. Dexibuprofen) wirkt antiphlogistisch, analgetisch und antipyretisch.
Im Körper wandelt sich die linksdrehende Variante in die aktive rechtsdrehende
Form um (z.B. Razemat-Ibuprofen). Dexibuprofen löst sich im Magensaft
schneller als Razemat-Ibuprofen, und es entstehen am Wirkort dosisabhängig
schnell hohe Wirkstoffkonzentrationen. [30]
Ibuprofen wird bei oraler Anwendung zum Teil im Magen und anschließend im
Dünndarm resorbiert. Nach hepatischer Metabolisierung (Hydroxylierung,
Carboxylierung) werden die pharmakologisch unwirksamen Metaboliten
vollständig hauptsächlich durch die Niere (90 %), aber auch biliär eliminiert. Die
Eliminationshalbwertszeit beträgt (1,8–3,5) Stunden, die Plasmaproteinbindung
etwa 99 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Applikation einer
Standard-Tablette nach 1 – 2 Stunden erreicht. [31,32]
Für Ibuprofen gibt es Präparate für orale, rektale und topische Anwendungen. In
den meisten Zubereitungen wird Ibuprofen (als Säure) verwendet, entweder in
Partikelform in festen Arzneiformen, Suspensionen oder Schmelztabletten;
alternativ gelöst/solubilisiert in flüssigen Arzneiformen oder in Gelatinekapseln.
Neue Formulierungen wie solubilisiertes Ibuprofen, Ibuprofen-Natrium-Dihydrat
oder Ibuprofen-Lysin sollen eine um etwa 10–15 min rascher einsetzende
schmerzhemmende Wirkung bei akuten Schmerzen bewirken als Ibuprofen-
Standard-Tablettenzubereitungen.
Dexibuprofen wird für die orale Applikation verwendet. Obwohl die Cmax laut
Fachinformation erst nach 2 h erreicht wird, ist das Einsetzen der analgetischen
Wirkung mit 1 h nicht unterschiedlich zu den klassischen Ibuprofen.
23
Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter (verschiedene Arzneiformen von Ibuprofen). [27,31,32,32a]
Ibuprofen
und
Dexibuprofen
Oral
Filmtabl
400mg ab 15Lj
Oral
Suspension
20mg/ml Nureflex
ab 3M-12LJ.
Oral
Granulat
600mg ab 15Lj
Oral Tabl
Forte400mg
ab 6Lj
Oral
Dexibuprofen
(Seractil forte 400 mg)
ab 8 LJ.
Rektal
Zäpfchen
60mg ab3M
Creme
ab 14 J.
ED
400-
800mg
50-150mg
600mg
200-800mg
Kinder
7- 10mg/kg KG
400-800mg
10mg/kg
KG
100 g Creme=5 g
Ibuprofen
MTD 1.2-2.4g
20 – 30
mg/kg
1.2-2.4g
1.2-2.4 g
Kinder
30mg/kg KG
1.2-2.4g
20-30 mg/kg.KG
10-15 g/d
tmax. 1.5h 1-2h. 1-2h 1-2 h 2.1-2.8 h. 0,75 h.
Cmax 38,5±7,8
μg/ml
20,6 auf 18,1
μg/ml
WE 30min 30 min 15-30min 40-60 min 40-60 min 15-30 min 30 min.
WD 4-6h 4-6 h 6-8 h 6-8h
PEB% 99 99 99 99 99 n.b. 99
BV% 80 80 80 n.b
5-7% Res.im
vergleich mit
orale App
HWZ
2-2.5h 1.8-3.5h 2.5h 1.8-3.5h 1.8-3-5 h 2 h 1.8-3.5h
App. Applikation, BV. Bioverfügbarkeit, Cmax. maximale Plasma Konzentration, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ. Halbwertszeit,
Lj. Lebensjahr, M. Monaten, min. Minuten, MTD. maximale Tagesdosis, mg/ml. Milligramm pro Milliliter, µg. Mikrogramm, KG.
Körpergewicht, PEB. Plasma Eiweiß Bindung, kg. Kilogramm, Res. Resorption, Tabl. Tabletten, tmax. benötigte Zeit bis zur maximale Plasma Konzentration, WD. Wirkungsdauer, WE. Wirkungseintritt.
24
6.1.1.5 .Mefenaminsäure (Parkemed® und Generika)
Parkemed® ist ein typisches NSAR und wird bei akuten und chronischen
Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen, Entzündungen und Schwellungen
nach Operationen oder Verletzungen und bei primärer Dysmenorrhoe verwendet.
Die Wirkung bezieht sich auf die Hemmung der Cyclooxygenase und der damit
zusammenhängenden Prostaglandin-Synthese.
Die orale Einzeldosis für Erwachsene und Jugendliche ab dem 14Lj. beträgt 250-
500 mg, die MTD.750-1500 mg.
Mefenaminsäure wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nach oraler
Gabe von 1g werden maximale Plasmaspiegel nach 1-4 Stunden (tmax)
gemessen. Die Plasmaspiegel nach mehrfacher Dosis sind dosisproportional.
Maximale Plasmaspiegel von 20 μg/ml werden am zweiten Tag nach
Verabreichung von 1g Mefenaminsäure viermal pro Tag erreicht. Nach oraler
Applikation einer Einzeldosis erfolgt die Ausscheidung größtenteils über die Niere
(52 - 67 %) und biliär (20 - 25 %). [33]
Parkemed-Suspension ist für Kinder ab 6 Monaten in einer Dosis von 6,5mg /kg
KG zugelassen. Nach rektaler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von
Mefenaminsäure ca. 50% im Vergleich zur Kapselformulierung. [34]
Nach dem heutigen Wissen gibt es keine Gründe, welche belegen, dass die
Mefenaminsäure wirksamer ist als andere NSAR. Im Gegenteil, es gibt Hinweise,
dass Mefenaminsäure weniger verträglich ist als andere NSAR und es können
häufiger bei längerer Anwendung Läsionen des oberen Magen-Darm-Traktes oder
Nierenfunktionsstörungen auftreten, auch die systemische Toxizität beginnt bei
niedrigeren Überdosierungen im Vergleich zu anderen NSAR. [43]
6.1.1.6 .Naproxen
Naproxen ist strukturverwandt mit Ibuprofen (NSAR). Es wirkt analgetisch,
antiphlogistisch und antipyretisch über einen längeren Zeitraum bis 12h. Es wird
bei postoperativen und posttraumatischen Schmerz- und Schwellungszuständen
z.B. Zahnextraktionen eingesetzt. Naproxen wird im Magen-Darm-Trakt rasch und
vollständig absorbiert. Therapeutische Plasmakonzentrationen werden in einer
Stunde, maximale Wirkstoffkonzentrationen nach 2-4 Stunden erreicht. Der
Wirkstoff wird zu ca. 99% an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmahalbwertszeit
beträgt ca.13 Stunden. 95% der Dosis werden als unverändertes, inaktives 6-
25
Desmethylnaproxen oder anderen Konjugaten-Formen mit dem Urin
ausgeschieden.
Das pharmakokinetische Profil von Naproxen ist bei Kindern im Alter (5-16) Jahren
gleich wie bei Erwachsenen, aber die Elimination erfolgt bei Kindern rascher als
bei Erwachsenen. Es gibt keine pharmakokinetischen Informationen bei Kindern
unter 5 Jahren. Die rektale Absorptionsrate von Naproxen beträgt 97%. Die
erforderliche therapeutisch wirksame Plasmakonzentration dürfte ≥15 μg/ml sein.
[35,36]
Tabelle 6. Pharmakokinetische Parameter (verschiedene Arzneiformen von Parkemed und Naproxen) [33,34,35,36]
Parkemed
und
Naproxen
Oral
Filmtabl.
Parkemed
Oral
Suspension Parkemed
ab 6 Monaten
Rektal
Suppositorien Parkemed
ab 6 Monaten
Oral
Filmtabl.
Naproxen
ab12 bis 65 Lj.
ED 500mg 6.5mg/kg.KG 12mg/kg, KG 250-500mg
MTD
1500mg 3xTäglich 3xTäglich 750-1000mg
tmax
1-4h 1-3h 2-4h 2-4h
WE 30 30 20-30
WD 6h 6h 6h 12h
PEB% 90 90 90 99
BV% 70 70 50 90
HWZ
2h 2h 2h 10-18h
Clearance
1-10ml/min
BV. Bioverfügbarkeit, Cmax. maximale Plasma Konzentration, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ. Halbwertszeit, Lj. Lebensjahr, min. Minuten, MTD. maximale Tagesdosis, mg. Miligramm, kg. Kilogramm, KG. Körpergewicht, PEB. Plasma Eiweiß Bindung, Res.
Resorption, Tabl. Tabletten, tmax. benötigte Zeit bis zur maximale Plasma Konzentration, WD. Wirkungsdauer, WE. Wirkungseintritt.
26
6.1.2 Nichtsaure, antipyretische Analgetika
6.1.2.1 .Acetaminophen (Paracetamol)
Paracetamol ist ein Arzneimittel aus der Gruppe der Nicht Opioid-Analgetika mit
analgetischer und antipyretischer Eigenschaft zur üblichen Schmerzbehandlung
von z.B. Zahn- oder Kopfschmerzen. Es ist besonders bei Kindern und
Schwangeren das Mittel der ersten Wahl.
Paracetamol hat mit seinem ungenauen Wirkmechanismus anders als die ASS
und Ibuprofen kaum Wirkung auf die periphere Cyclooxygenase, dadurch zeigen
sich keine typischen NSAR-Nebenwirkungen. Paracetamol hemmt primär das
Isoenzym COX2 und wirkt außerdem als Anandamid-Wiederaufnahmehemmer.
Es wird eine Interaktion mit dem Vanilloid-Rezeptor für die analgetische und
antipyretische Wirkung vermutet. [37]
Als mögliches Angriffsziel von Paracetamol wurde das Cyclooxygenase COX3
Isoenzym identifiziert. COX3 wird selektiv durch Schmerzmittel gehemmt. Es ist
möglich, dass die Hemmung der COX3 als ein zentraler Hauptmechanismus bei
der Schmerzhemmung und Fiebersenkung spielen könnte. [39]
Paracetamol wird nach enteraler Zufuhr im Magen-Darm-Trakt resorbiert, die
maximale Konzentration wird nach 30-60 min erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt
ca.90%. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 1-3 Stunden, die maximale
Tagesdosierung für Erwachsene liegt bei 3g vor [Überdosierung beginnt ab 6-7g
und bei Kindern ab 140mg/kg.KG]. Paracetamol wird in der Leber mit Glutathion,
Glucuronsäure und Schwefelsäure metabolisiert und über die Niere
ausgeschieden. Wird die Kapazität der Leber überschritten und der toxische
Zwischenmetabolit N-Acetyl-p-benzoquinonimine nicht durch Glutathion entgiftet,
kann es zur Leberzellnekrose und klinischem Leberversagen führen. Toxische
Werte im Plasma für Erwachsene beginnen ab 200 mg/l. [37]
Manche Studien zeigen, dass die regelmäßige Anwendung von Paracetamol in
der späten Schwangerschaft Allergien, Atemwegsbeschwerden und Asthma bei
den Kindern verursachen kann. [38]
Die Plasma HWZ beträgt bei Kindern 1,5-2 h. und bei Neugeborenen 3,5h. Die
Einzeldosis beträgt 10-15 mg/kg KG bis zu einer maximalen Tagesdosis von
60 mg/kg KG. [40]
27
Abbildung 7: Toxizität von Paracetamol. Bei Erschöpfung der Glutathionreserven bindet N-Acetyl-p-benzochinonimin an nukleophile Gruppen von Leberzellproteinen und wirkt dadurch toxisch. [1] S.217
Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter(verschiedene Arzneiformen von Paracetamol). [27,40,40a,41]
Paracetamol
Oral Tabletten,
Kapseln
ab 12Lj.
Oral Sirup
ab 2Lj.
Kombination Paracetamol+
Tramadol
ab 12 Lj.
Oral Brause,
Rapid
ab 12 Lj.
Rektal
Zäpfchen ab 6 Monaten
Mexalen Komplex
Pulver
(Phenylephrin)
ED 0.5-1g
10-15
mg/kg.KG
Paracetamol
325mg
+ Tramadol
37.5mg
0.5 125 mg 500mg
MTD
2g Kinder1.5g
(3-4x/d)
Paracetamol
2600mg.
Tramadol 300mg
2g
750 mg
2.g
Tmax
10-60 min
30-90 min
Paracetamol
60min
30-90 min
3-4 h
30-120min
WE 30-45 min 30min 30-45min 30 min 30-45min 30min
WD 4-6h 4-6h 4-6h 4-6h 4-6h 4-6h
PEB%
5-50 5-50 Paracetamol
5-50
Tramadol
20
5-50 20 5-50
BV% 70-90 70-90 80 80 40
75
HWZ
1.5-2.5 h 1.5-2.5 h 2-3h 1.5-2.5h 1.5-2.5h 2h
BV. Bioverfügbarkeit, Cmax. maximale Plasma Konzentration, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ. Halbwertszeit, min. Minuten, MTD.
maximale Tagesdosis, g. Gramm, mg. Miligramm, Ml. Milliliter, Lj. Lebensjahr, kg. Kilogramm, KG. Körpergewicht, PEB. Plasma Eiweiß Bindung, Tabl. Tabletten, tmax. benötigte Zeit bis zur maximale Plasma Konzentration, WD. Wirkungsdauer, WE.
Wirkungseintritt.
28
6.1.2.2 .Metamizol (Novalgin)
Metamizol gehört mit Propyphenazon und Phenazon zur Gruppe der nicht-sauren
antipyretischen Analgetika, die synthetisch ohne Naturstoffvorbild hergestellt
werden. Besonders wegen der hohen Wasserlöslichkeit ist es für die Herstellung
injizierbarer und flüssiger Arzneiformen geeignet. Metamizol zeigt zusätzlich zur
starken analgetischen und antipyretischen Eigenschaft auch spasmolytische
Wirkungen. Genaue Wirkmechanismen des Arzneimittels sind nicht geklärt, man
vermutet zentrale und periphere Wirkeigenschaften. [19,42]
Metamizol wird bei akuten, starken chronischen Schmerzen z.B. Tumor-, Koliken,
postoperative Schmerzen, bei Fieber oder nach Verletzungen eingesetzt.
Kontraindiziert ist die Anwendung im 1. und 3. Trimenon der Schwangerschaft. Zu
den wichtigen Nebenwirkungen zählen das Agranulozytoserisiko und ein
eventueller Blutdruck-Abfall bei intravenöser Gabe. Es wird bei Kindern im Alter
von drei bis elf Monaten intramuskulär, später intravenös oder in Tropfenform
appliziert. Orale feste Arzneimittel sind erst ab dem 15. Lebensjahr zugelassen.
Die übliche Dosis für Kinder sind 6-16 mg/kg KG. Der Transport des Wirkstoffs in
den Körper führt über mehrere Biotransformationsprodukte. Bei intravenöser Gabe
ist der Wirkstoff nach 15 Minuten im Blut nicht nachweisbar. Nach oraler Gabe
gelangt Metamizol nicht in das Plasma, sondern wird im Magen-Darm-Trakt nicht
enzymatisch zu 4-Methylaminoantipyrin (4-MAA) hydrolysiert, welches fast
vollständig aufgenommen wird. Die Biotransformation von 4-Methylaminoantipyrin
findet hauptsächlich durch Oxidation oder Demethylierung statt. [19,42]
29
Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter(verschiedene Arzneiformen von Metamizol ). [44,45]
Metamizol
(Novalgin)
Oral Filmtabl.1g
ab 14Lj
Rektal Zäpfchen 1g.
iv. 1g
Oral
Tropfen
ab 15 Lj
im. 1g.
ED 0.5-1 g 0.5-1 g 1-2ml 0.5-1g
(20-40 Tropfen) 1-2ml
MTD 3 g 3g 10ml
3g (40Tropfen)
10ml
t.max 1.42h 2.4h schnell 1.15h 1.67h
Cmax.
mg/l 17.3 6.14 56.5 14.3 11.4
WE 30-60min 30min - 30-60min 10-30min
WD 4h 4h 4h 4h 4h
PEB% 14-58 60 14-58 14-58 14-58
BV% 90-93 54 90 >90 87-90
HWZ
1.8-4.6h 1.8-4.6h 14 min 1.5-3.7h
BV. Bioverfügbarkeit, Cmax. maximale Plasma Konzentration, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ. Halbwertszeit, i.m. intramuskulär,
Lj. Lebensjahr, min. Minuten, MTD. maximale Tagesdosis, mg/l. Miligramm pro Liter, ml. Mililiter, g. Gramm, Lj. Lebensjahr, PEB.
Plasma Eiweiß Bindung, tmax. benötigte Zeit bis zur maximale Plasma Konzentration, WD. Wirkungsdauer, WE. Wirkungseintritt.
6.1.3 Selektive COX 2-Hemmer (Celecoxib)
Celecoxib als selektiver COX 2-Hemmer besitzt eine ähnliche analgetische und
antiphlogistische Wirksamkeit wie das klassische NSAR aber mit längerer
Wirkdauer. Wesentlicher Vorteil sind die geringeren gastrointestinalen
Nebenwirkungen. Als Nebenwirkungen gelten Herzinsuffizienz, Ödem,
Blutdruckanstieg. [22]
Celebrex wird bei Erwachsenen für die symptomatische Behandlung von
rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans eingesetzt. Da
das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und
Behandlungsdauer ansteigen kann, sollte der Wirkstoff in einer möglichst geringen
Dosis über einen kurzen Zeitraum angewendet werden. Die herkömmliche
Tagesdosis beträgt 200 mg einmal täglich oder auf zwei Einzeldosen aufgeteilt,
weiter ist es für Kinder und Jugendliche, Schwangere sowie Ältere über 65 Jahre
30
nicht geeignet. Celecoxib wird nach Resorption innerhalb von 2-3 Stunden die
maximalen Plasmakonzentration erreichen. Die Plasmaeiweißbindung beträgt ca.
97%, die Bioverfügbarkeit ca. 20–60%, die Eliminationshalbwertszeit ca. 8-12
Stunden. [46]
6.2 Opioide Analgetika
6.2.1 Schwache Opioide Analgetika
6.2.1.1 .Dihydrocodein (Codidol)
Dihydrocodein ist ein Derivat des Codeins und wird halbsynthetisch aus dem Opium-
Alkaloid Morphin hergestellt. Als starkes Schmerzmittel und Hustenmittel
(Antitussivum) wird es kurzzeitig bei der symptomatischen Schmerztherapie bzw.
Reizhusten oder in der Zahnmedizin als starkes Schmerzmittel für Jugendliche ab 12
Jahren und Erwachsene eingesetzt. Für Schwangere im ersten Trimenon ist es unter
einer strengen Indikation anwendbar, kurz vor der Geburt aufgrund des
Atemdepressionsrisikos und der Entzugserscheinungen für das Neugeborene
kontraindiziert. Die analgetische Potenz von Dihydrocodein ist zweimal stärker als
Codein. Häufigste Nebenwirkungen sind Sedierung, Euphorie, Blutdruckabfall,
Hypotonie, Obstipation oder Gefahr der Abhängigkeit. [47]
Dihydrocodein wird schnell und vollständig über den Gastrointestinaltrakt resorbiert.
Der Wirkstoff wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und wird zum
überwiegenden Teil mit dem Harn ausgeschieden. [48]
Codidol ist eine Retard Tablette von Dihydrocodein und ihre Wirkdauer beträgt ca.
12 Stunden.
6.2.1.2 .Tramadolhydrochlorid (Tramal)
Tramadol ist einerseits Opiat-Agonist, andererseits wirkt es als Wiederaufnahme-
Hemmer des Serotonins und Noradrenalins mit einer schwachen Affinität zu µ-
Rezeptoren. Seine analgetische Wirkungsstärke ist ein Zehntel von Morphin, es
zählt somit zu den sogenannten schwach wirksamen zentralwirkenden Opioiden.
Es wird bei mittelstarken bis starken Schmerzen verabreicht. Tramadol ist in Form
von Kapseln, Filmtabletten, Suppositorien, Retard-Tabletten, sowie als Tropfen
und als Ampullen erhältlich. Tramadol und seine Metaboliten werden fast zur
31
Gänze zu 90% renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 6
Stunden vor. Bei PatientInnen über 75 Jahren kann sie ca. um 1,4 verlängert sein.
Nur O-Desmethyltramadol ist ein aktiver Metabolit. [49]
Die Nebenwirkungen von Tramadol sind wie bei anderen Opioiden
Atemdepression, Obstipation, Asthma, Hypotonie/Hypertonie, Übelkeit und eine
schleichende Abhängigkeit. In der Schwangerschaft besteht die Gefahr der
Atemdepression und die Entzugserscheinungen sind bei Langzeittherapien hoch.
Tabletten und Kapseln sind für Jugendliche erst ab12 Jahre geeignet, in Form von
Tropfen ist Tramadol durch genaue Dosierung auch für Kinder ab einem Jahr
anwendbar.
Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter(verschiedene Arzneiformen von Tramadol). [48,49,50,50a,51]
Tramal
und
Codidol
Oral Kapseln und
Filmtabl.50mg
Tramal
Oral Tropfen
100mg/1.ml
Tramal
Oral Retard 100mg
Tramal
ab 12 LJ.
Rektal Zäpfchen100mg
Tramal
ab 14 Lj.
i.v/im. 100mg/2ml
Tramal
Oral, Retard
Codidol
ab 12Lj.
ED 25-150 mg 12-24Tropfen 100-150mg 100mg 25-100 mg. 30-90 mg
MTD 400mg 96Tropfen 200mg 400mg 400mg (30-90 mg)x2
tmax
2 h
2 h 4.9-6 h
iv. 15min
im. 45min
3.5 h (60 mg.)
4.8 h (120 mg)
Cmax.
Cmax.
241 ± 62 ng/ml
Cmax.613
ng/ml
128+/-25
ng/ml
WE 24-30min 20-30min 20-30min 56min iv. schnell
im.10-20min 30-70min
WD
6-9h
6-9 h
11-14 h
iv.4-9h
im.6-9h 8-12h
PEB% 20 20 20 20 20 .
BV% 70 70 70 80 100 20
HWZ
6 h
6h
6 h
6h
5-7h
3-4 h
BV. Bioverfügbarkeit, Cmax. maximale Plasma Konzentration, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ. Halbwertszeit, min. Minuten, MTD. maximale Tagesdosis ng/ml. Nanogramm pro Milliliter, mg. Miligramm, kg. Kilogramm, PEB. Plasma Eiweiß Bindung, Tabl.
Tabletten, tmax. benötigte Zeit bis zur maximale Plasma Konzentration, WD. Wirkungsdauer, WE. Wirkungseintritt.
32
6.2.2 Starke Opioiden-Analgetika
Opiate sind natürliche Wirkstoffe, die aus Opium (Saft des Schlafmohns, enthält
25 verschiedene Alkaloide) gewonnen werden. Opioide sind synthetisch
hergestellte Substanzen auf Basis die natürlicher und chemischer Wirkstoffe. Ein
wichtiges Alkaloid ist Morphin, das als reiner Agonist an Opioidrezeptoren vor
allem über μ-Rezeptor seine Wirkung entfaltet. Morphin findet als ein starkes
Schmerzmittel bei der akuten und chronischen Schmerzbehandlung in der
Zahnmedizin aber wenig Anwendung. Die wichtigen Nebenwirkungen sind
Euphorie, Abhängigkeit, Atemdepression, Übelkeit, Hirndrucksteigerung und
Obstipation. [52]
Morphin wird nach oraler Gabe enteral resorbiert, wobei durch ausgeprägter
präsystemischer Elimination die Bioverfügbarkeit bei 30% liegt. Dadurch muss bei
oraler Zufuhr ca. die dreifache Dosis der parenteralen Zufuhr eingenommen
werden. Morphin besitzt eine relativ geringe Lipidlöslichkeit im Vergleich zu
anderen Opioiden, sodass es die Blut-Hirn-Schranke langsamer als andere
Opioide passieren kann. Sogar bei parenteraler Zufuhr wird eine maximale
Wirkung erst nach 15 min (bei oraler Zufuhr nach 30 min) beobachtet. Die
Metaboliten, Morphin-3- und Morphin-6-Glucuronid entstehen nach Morphin
Zufuhr im Körper, Morphin-6-Glucuronid ist ein aktiver Metabolit, der die Blut-Hirn-
Schranke gut passieren kann und eine größere Affinität zu μ- Rezeptoren zeigt als
Morphin. Die Plasmahalbwertszeit von Morphin beträgt ca. 2-3 Stunden, diejenige
von Morphin-6-Glucuronid ist länger. Morphin ist nicht für eine längerdauernde
Schmerztherapie aufgrund seiner kurzen Plasmahalbwertszeit geeignet und wird
daher in einer retardierten Darreichungsform (Filmtabletten bzw. Kapseln mit
Mikrogranula) verabreicht. [53]
Wirkungseintritt: oral 20-40min, Retard-Tabletten 30-90min, i.v. nach 10 Sekunden
bis 5min. Wirkungsdauer: Tabletten, Tropfen 3-4h, Retard-Präparate 11-13h
6.3 Adjuvante Arzneimittel
Typische Adjuvantien sind Arzneimittelgruppen, die in der Schmerztherapie
übliche Nicht-Opioide (z.B. NSAR) und opioide Schmerzmittel als Co-Analgetika
ergänzen, obwohl sie selbst andere Wirkungseigenschaften z.B. antidepressiv,
33
antiödematös, antiphlogistisch, immunsuppressiv und antiallergisch besitzen.
Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind Kortikosteroide, Antikonvulsiva,
Muskelrelaxantien, Antidepressiva, Bisphosphonate und Antitussiva.
6.3.1 Kortikosteroide(z.B. Urbason 40mg)
Methylprednisolon ist der Wirkstoff von Urbason, das synthetisch hergestellt wird
und ein Glukokortikoid ist. Glukortikoide werden als Hormon (Corticol) im Körper in
der Nebennierenrinde gebildet. Es spielt beim Stoffwechsel der Gewebe eine
wichtige Rolle. Bei unzureichender synthese eigener Kortikosteroide der
Nebennierenrinde wird es durch ein Arzneimittel z.B. Methylprednisolon ersetzt.
Die Wirkung der Kortikosteroide beruht auf Hemmung entzündlicher Prozesse,
Verminderung eines Ödems, Hemmung der Bronchialverengung, Unterdrückung
der Immunabwehr. Kortikosteroide werden bei Asthma, rheumatisches Fieber,
rheumatoide Arthritis, Addison Krankheit, bei Strahlen- oder Chemotherapie,
Knochenschmerz, viszeralem oder neuropathischem Schmerzen und bei Ödemen
eingesetzt. [54]
Urbason wird prä- bzw. postoperativ in der Zahnheilkunde verordnet.
Die Einzeldosis präoperativ in der Zahnmedizin beträgt 40mg Urbason.
Pharmakokinetische Parameter von Urbason 40mg haben folgende Werte:
tmax. beträgt1.5h, die BV. zu 89%., die HWZ. 2-3h. Die WD. 12-36h [55]
6.3.2 Antikonvulsiva (z.B. Diazepam)
Antikonvulsiva (Antikrampf-Substanzen) verringern die Erregbarkeit, die
Entstehung und Weiterleitung von Schmerzreizen. Neben ihrer Anwendung zur
Behandlung von Krampfanfällen (Epilepsie), Erregungs-, Spannungs-, und
Angstzuständen werden Antikonvulsiva z.B. Diazepam vor chirurgischen- und
diagnostischen Eingriffen als Prämedikation eingesetzt. Ebenso findet es
Anwendung in der Zahnmedizin als Muskelrelaxans z.B. bei Kiefergelenks-
Beschwerden und als Notfallmaßnahme bei epileptischen Anfällen. [56]
Pharmakokinetische Parameter von Diazepam 2mg. haben folgende Werte:
ED.2-4 mg, MTD.8-10 mg, tmax.1h, BV. 75-80%. Bei Älteren und Kinder wird die
halbe Dosis empfohlen. [56a]
34
Benzodiazepine sind allgemein als wichtige Vertreter der Tranquillantien
Substanzgruppe bekannt, ihre Wirkung ist krampf- und angstlösend, zur
Beruhigung, Muskelentspannung. Der bekannteste Vertreter ist das Diazepam
(Valium®).
Ihr Wirkungsmechanismus verstärkt die hemmende Wirkung von Gamma-
Aminobuttersäure (GABA) und GABA-Rezeptoren. [57]
Es wird nach oraler Gabe leicht resorbiert (Bioverfügbarkeit etwa 75%). Die
Resorption nach intramuskulärer und rektaler Gabe ist geringer. Die tmax. beträgt
für orale Zufuhr 0.5-1.5h, für intramuskulär 1-3h, für rektale Zufuhr 2-5h.
Diazepam; sie werden hauptsächlich zu 98-99% in der Leber metabolisiert. Die
wichtigsten Metaboliten sind N-Desmethyldiazepam, Temazepan, Oxazepam, sie
werden glukuronidiert hauptsächlich im Urin, 10% werden über Fäzes
ausgeschieden. Clearance beträgt 20-60 ml/min. Die Plasma-HWZ bei
Erwachsenen beträgt 1-3 Tage, bei reifen Neugeborenen 31h, bei Säuglingen 8-
14 h und bei Kindern 18 h. [58]
Wichtige Nebenwirkungen der Benzodiazepine sind Abhängigkeit, zentrale
Dämpfung des Gehirns, Benommenheit, Schwindel und Müdigkeit.
Typische Benzodiazepine sind Alprazolam, Diazepam, Oxazepam, Lorazepam
und Tetrazepam.
Wichtig für die Auswahl eines Benzodiazepins sind Wirkdauer und Wirkeintritt.
Schneller Wirkeintritt und kurze Wirkdauer (z.B. Alprazolam, Triazolam).
Schneller Wirkeintritt und lange Wirkdauer (z.B. Diazepam)
Mittlerer Wirkeintritt und mittlere Wirkdauer (z.B. Oxazepam). [59]
Midazolam (z.B. Dormicum®) ist das am häufigsten verwendete Sedativum. Es ist
ein Benzodiazepin mit raschem Wirkbeginn und kurzer Wirkdauer, einer hohen
therapeutischen Breite mit anxiolytischer, sedierender, muskelrelaxierender,
antikonvulsiver und schlafauslösender Wirkung sowie auftretender anterograder
Amnesie. Bei Kindern wird es als Kurzzeitsedierung eingesetzt. Die orale Dosis
bei Kindern beträgt 0,25-1,0 mg/kg.KG, bei Erwachsenen 7,5–15mg. Die Wirkung
tritt nach oraler Gabe nach 10min, i.m. 15min, i.v. schnell ein. [60]
Die pharmakokinetischen Parameter von Dormicum Filmtabletten 7.5mg haben
folgenden Werte: ED. 7.5-15mg, tmax. 1 h, BV. zu 30-50%. die HWZ.1.5-2.5h. [61]
35
6.3.3 Zentralwirkende Muskelrelaxantien (z.B. Sirdalud)
In der Zahnheilkunde ist Sirdalud bei schmerzhaften Muskelspasmen und
Kiefergelenksbeschwerden für PatientInnen ab 18 Lj. indiziert, sie hat eine geringe
therapeutische Breite und wird bei oraler Gabe rasch resorbiert. Es wird
hauptsächlich in der Leber metabolisiert und zu 70 % über die Niere
ausgeschieden. Die pharmakokinetische Parameter von Sirdalud 4mg sind: ED. 2-
4 mg, MTD.6mg/d, tmax.1-2h, BV. 20%, HWZ. 3-5h. [62]
6.3.4 Antidepressiva (z.B. Imipramin)
Die Depression ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen.
In der Zahnheilkunde werden Antidepressiva bei depressivem Zustand oder
Schlafstörung mit unklaren Schmerzen im Gesicht oder Mundbereich ohne
Ursache, sowie chronischen Kiefergelenksbeschwerden für Erwachsene ab 18Lj.
angewendet.
Pharmakokinetische Parameter von Trittico (Trazodon)100mg sind:
ED.50-150, MTD.300mg, BV.100% tmax.1,5h. bzw. nach 2 bis 3 h. Die Elimination
erfolgt in 2 Phasen mit Halbwertszeiten von 4,1 bzw. 7 – 9 Stunden. Die
Ausscheidung von Trazodon und seinen Metaboliten erfolgt hauptsächlich auf
renalem Weg. Bei älteren Menschen ist die Elimination verzögert. [63]
6.3.5 Bisphosphonate (z.B. Fosamax)
Bisphosphonate sind eine Substanz-Gruppe, die den Abbau des Knochens
verhindern können, dadurch wird den Knochen bessere Struktur und Festigkeit
geboten. Bisphosphonate werden daher häufig zur Behandlung der Osteoporose,
gutartigen Knochenerkrankungen z.B. bei Morbus Paget eingesetzt. [64]
In der Zahnheilkunde ist eine seltene und wichtige Nebenwirkung bei PatientInnen
mit intravenösen Bisphosphonat-Therapie die Knochennekrose der Kiefer.
Pharmakokinetische Parameter von Fosamax 75mg haben folgende Werte:
ED.1x wöchentlich, BV. 0.64% die PEB. 78%. Die Plasmakonzentration fiel nach
iv. Gabe innerhalb von 6 Stunden um mehr als 95%. Die terminale Halbwertszeit
könnte mehr als 10 Jahre erreichen, welches die Substanzfreisetzung aus dem
Skelett reflektiert. [65]
36
6.3.6 Antitussiva (z.B. Dihydrocodein)
Antitussiva sind eine Arzneimittelgruppe, die den Hustenreiz unterdrücken. Die
bekanntesten Opiatabkömmlinge sind Codein und Dihydrocodein, die auf das
Zentralnervensystem wirken.
Zusätzlich zur antitussiven Eigenschaft von Codein und Dihydrocodein können sie
in höherer Dosis als starke Analgetika oder Sedativa (beruhigend) wirken. Das
Suchtpotential bei antitussiver Dosierung ist bei Codein und Dihydrocodein
relativ gering.
7 Lokalanästhetika als Analgetika
Lokalanästhetika werden in zwei Gruppen, den Estern und Säureamide eingeteilt.
Zurzeit werden in der Praxis nur Säureamide für Leitungs-, Infiltrations-, und
Intraligamentäranästhesie aufgrund der selteneren allergischen Reaktionen
eingesetzt. Esterpräparate werden im Allgemeinen für die topische Anästhesie
verwendet.
Die Molekülstruktur aller derzeit verwendeten Lokalanästhetika besteht aus einer
Aminogruppe, einer Zwischenkette und einem aromatischen Rest. Die Art der
Zwischenkette ist entscheidend, ob die Lokalanästhetika zur Ester- oder
Säureamid-Gruppen gehört. [77]
In der zahnärztlichen Praxis wird die oberflächliche-, Infiltrations-,
Intraligamentäre- und Leitungsanästhesie angewandt. In jüngerer Zeit kommt
Heilanästhesie zur Schmerzbehandlung in Betracht. [66]
Der Wirkungseintritt erfolgt bei Infiltrationsanästhesie nach1-2min, bei der
Leitungsanästhesie nach 5-10min, wobei sie im Oberkiefer schneller erfolgt.
Oberflächenanästhesie
Die Oberflächenanästhesie dient dazu, um die Sensibilität der Haut/Schleimhaut
zu reduzieren. Durch direktes Auftragen von Lokalanästhetika z.B. auf die
Mundschleimhaut mittels Spray oder Gel (Tetracain, Lidocain, Prilocain) wird die
Schmerzempfindlichkeit reduziert, z.B. bei Kindern vor Infiltration- oder
Leitungsanästhesie. [66]
37
Infiltrationsanästhesie
Ist eine lokale Schmerzausschaltung durch Injektion eines Lokalanästhetikums
über eine Kanüle, der Wirkort sind die sensiblen Nerven in der Subkutis, der
Wirkstoff verteilt sich durch Diffusion und es erfolgt eine Blockade der afferenten
Nervenfaserbahnen. Lokalanästhetika enthalten häufig Vasokonstriktoren um die
Wirkungsdauer zu verlängern und die möglichen systhemischen Nebenwirkungen
zu minimieren. [67]
Leitungsanästhesie
Ist eine Stammnervblockade-Anästhesie, wodurch das gesamte
Versorgungsgebiet - von der Einspritzstelle an peripher betäubt wird. z.B. der Äste
des N. Trigeminus (N. Maxillaris) im Oberkiefer oder N. mandibularis (N. Alveolaris
inferior) im Unterkiefer.
Vasokonstriktoren
Vasokonstriktoren erhöhen den Tonus der Gefäßmuskulatur. Bei der
zahnärztlichen Lokalanästhesie bewirken sie eine gesteigerte Wirkdauer,
reduzieren den Blutverlust und verringern die systemisch unerwünschten
Nebenwirkungen. Klassische Vertreter sind Noradrenalin u. Adrenalin. [67]
7.1 Lidocain (Xylanaest, Xylocain)
Lidocain stellt das Lokalanästhetikum vom Säureamidtyp dar und wird in der
Zahnheilkunde mit/ohne Vasokonstriktor eingesetzt. Als Oberflächenanästhetikum
kann es in Form von Spray, Salbe, oder Gel Einsatz finden, jedoch ist hier die
Wirkung geringer als bei Tetracain. [77]
Lidocain zählt zu den mittellang wirksamen Lokalanästhetika, der Wirkungseintritt
ist abhängig von Dosis, Beschaffenheit des Gewebes und Art der Anwendung und
liegt zwischen 30 Sekunden bis zehn Minuten. Die Wirkungsdauer ist wesentlich
länger als die von Procain.
Lidocain wird vorwiegend zu 90% in der Leber abgebaut und über die Niere
ausgeschieden. [68]
38
7.2 Prilocain(Xylonaest)
Prilocain ist ein Lokalanästhetikum vom Säureamidetyp mit einem raschen
Wirkbeginn. Es wird hauptsächlich für Infiltrations- und Leitungsanästhesien
angewendet. Neben den allgemeinen Nebenwirkungen, die beim Gebrauch von
Lokalanästhetika auftreten können, kann es zur Bildung von Methämoglobin
kommen, daher sollte es bei Schwangeren, Kindern unter 6J, oder bei
PatientInnen mit Anämie oder Mangel an Glucose-6-phosphat-dehydrogenase
nicht oder mit Vorsicht angewendet werden. [69]
Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 150 Minuten, dadurch kann die Wirkdauer bis
ca. 6h. dauern. Die Metabolisierung erfolgt hepatisch und die Metaboliten werden
größtenteils über Niere ausgeschieden.
7.3 Mepivacain (Scandonest, Scandicain)
Mepivacain stellt das Lokalanästhetikum vom Säureamidetyp mit raschem
Wirkungseintritt und gering vasodilatierender Wirkung dar. Es wird bei Infiltrations-
und Leitungsanästhesie bei chirurgischen und zahnmedizinischen Eingriffen
angewendet, im Vergleich zu anderen Lokalanästhetika ohne Vasokonstriktor hat
Mepivacain die längste Wirkdauer. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 1,9—3,2h,
Proteinbindung 65—78%. [70]
Die mikrosomale Oxidierung findet in der Leber statt, die Ausscheidung erfolgt
über die Nieren, Die maximale Dosierung pro Tag im Dentalbereich beträgt 200
mg. [68]
7.4 Articain (Septanest , Ubistesin , Ultracain)
Articain stellt das Lokalanästhetikum vom Säureamidetyp dar, und dient zur
Infiltrations- und Leitungsanästhesie in der Zahnheilkunde.
Aufgrund eines raschen Wirkungseintritts(1-3min) mit starker analgetischen
Eigenschaft bei guter Gewebeverträglichkeit und Anästhesietiefe und –dauer
sowie einer kurzen Eliminationshalbwertzeit ist es eine schonende
Lokalanästhesie in der Schwangerschaft und Stillzeit.
39
Eine Besonderheit von Articain stellt der Abbau durch Plasma- und
Gewebeesterasen dar, nur 10 % werden in der Leber abgebaut. Max. Dosis pro
Tag bei Kindern 2.5-5ml. [71,77]
7.5 Bupivacain (Bucain, Carbostesin, Dolanaest)
Bupivacain ist ein Racemat Lokalanästhetikum aus der Säureamidgruppe mit
langer Wirkdauer. Es hat eine hohe anästhetische Potenz, eine hohe
Lipidlöslichkeit und Stabilität sowie eine minimale Beteiligung der Motorik während
der Anästhesie. Es wird in der Zahnheilkunde im Rahmen besonders
langdauernder operativer Eingriffe, für therapeutische Nervenblockaden sowie in
der Schmerztherapie eingesetzt. Der Abbau durch Amidasen erfolgt in der Leber
und die Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden (16%unverändert).
[72,77]
7.6 Tetracain und Procain (Ester Präparate)
Tetracain wird aufgrund der Toxizität und ausgeprägten allergenen Komponente in
der Zahnmedizin nur zur topischen Anästhesie angewendet.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt 2-4 h. Durch Esterasen wird Tetracain abgebaut.
Procain findet in der Zahnheilkunde kaum noch Verwendung. [77]
40
Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter(verschiedene Arzneimittel von Lokalanästhetika) [66-72]
LA
Articain
Bupivacain
Lidocain
Mepivacain
Prilocain Procain Tetracain
Typ Amid Amid Amid Amid Amid Ester Ester
Pka. 7.8 8.2 7.8 7.6-7.8 8.0 8.9 8.4
Relative
Potenz 4 8 2 2 2 1 8
Lipid
löslichkeit 118 775 304 75-78 129 81 3615
Toxizität
gering hoch gering mäßig gering gering hoch
ED mit V.k.
7mg/kg.KG 2mg/kg.KG
7mg/kg.KG
7mg/kg.KG
8.5mg./kg. KG
15mg./kg.
KG
ED ohne V.k. 4mg/kg.KG
4mg/kg.KG
4mg/kg.KG
6mg./kg.KG
8mg./kg.KG
MDT m.v.500mg
o.v.300mg
m.v.150mg
o.v.150mg
m.v.500mg
o.v.300mg
Im Dental Bereich 200
mg (6.6ml)
m.v.600mg
o.v.400mg
m.v.1000mg
o.v.500mg
W.E. 1-3min 2-4min
30 Sek.
bis 10min
2-4 4-8 5-10 5-10
W.D.
P
o.v.20
mv.45min
Forte75min
90-180min
o.v.15min mv.45min
Forte75min.
o.v.20min m.v.45-
60min
60-90min
45-60min
W.D. W
o.v.<20
m.v.
120-360min
240-540min 180-300min
ov.120-180
min mv.
180-240min
180-480min 120-240min
120-240min
PEB % 95-c (92-96)-c (60-64)-c 75-78 (55-70)-c 6-B 76-B
HWZ
30min. 160min. 90-120min 114min 96min 120-480min
B-Bindung an Nerven homogenat, C-Bindung an Plasmaprotein, BV. Bioverfügbarkeit, ED. Einzeldosis, h. Stunden, HWZ. Halbwertszeit, min. Minuten, mg Milligramm, MTD. Maximale Tagesdosis, m.v. mit Vasokonstriktion, LA. Lokalanästhesie, o.v. ohne
Vasokonstriktion, kg. Kilogramm, KG Körpergewicht, V.k.Vasokonstriktion, PEB. Plasma Eiweiß Bindung, P. Pulpa, Pka.
Aziditätskonstante, Sek. Sekunden, Tabl. Tabletten, W. Weichteile, WD. Wirkungsdauer, WE. Wirkungseintritt.
41
8 Diskussion
Analgetika gehören gemeinsam mit Antibiotika und Lokalanästhetika in der
Zahnheilkunde zu den Arzneimitteln, die am häufigsten verordnet werden.
Trotzdem gibt es in Deutschland [Bsp.] bisher keine Leitlinie für die zahnärztliche
Behandlung mit Analgetika und das Verordnungsverhalten der Zahnärzte stimmt
nicht mit dem aktuellen Wissen über neue Arzneimittel überein. [73]
Die richtige Auswahl dieser Arzneimittel und Lokalanästhetika und deren
geeignete Verabreichungsform ist von zentraler Bedeutung um den Patienten / der
Patientin eine möglichst hohe Schmerzreduktion zu gewähren. Schmerzmittel
müssen je nach Indikation, PatientInnen-Gruppen, Behandlungsdauer und in
richtiger Dosierung unter Berücksichtigung der geringsten Nebenwirkungen sowie
Risikofaktoren eingesetzt werden.
Es gibt derzeit eine große Auswahl von Arzneiformen mit gleicher Wirksubstanz
am Markt, die nicht für jede PatientInnen-Gruppe brauchbar sind. Für die
Anwendung von vielen neuen Darreichungsformen von Pharmaka wie Akut-,
Retard-, Kau-Tabletten, Granulate, Tabletten mit Vitamin C, oder Kombinations-
Tabletten gibt es wenig Erfahrungen und diesbezügliche Studien.
Neue Generationen von Arzneimittel wirken schneller, und haben eine längere
Wirkungsdauer (z.B. DRS Tabletten). Langwirkende Pharmaka dürfen trotz ihrer
Vorteile nicht bei jeder PatientInnen-Gruppe zum Einsatz kommen. Oft sind die
Gefahren von Überdosierung oder mehr Nebenwirkungen höher als bei
herkömmlichen Tabletten. Es gibt wenige Studien und Erfahrungen mit
Kombinationspräparaten in der Zahnheilkunde, wie z.B. mit Paracetamol+
Acetylsalicylsäure, oder mit Paracetamol+Acetylsalicylsäure+Coffein; anhand
mancher Studien sind sie nicht besser wirksam als Monopräparate.
Indikationen und Kontraindikationen der bekanntesten Stoffe in der Zahnmedizin:
Einzeldosierung von 400mg Ibuprofen ist ein geeignetes postoperatives
Medikament, ein zusätzlicher Vorteil ist die antiphlogistische Eigenschaft. Aspirin,
das in mehreren Mischanalgetika enthalten ist, sollte bei älteren PatientInnen,
Schwangeren und Kindern nicht eingesetzt werden. Aufgrund der irreversiblen
42
Thrombozytenaggregationshemmung bei ASS in hoher Dosis besteht ein
Blutungsrisiko bei chirurgischen Eingriffen. [73]
Kombipräparate werden in der Fachliteratur sehr kontrovers diskutiert. Analgetika
werden kombiniert, um die Wirksamkeit zu erhöhen und unerwünschte
Eigenschaften zu minimieren. Die Analyse von 25 Studien zeigte bei drei Studien
eine Verbesserung der Wirksamkeit durch Kombinationen von Nicht Opioiden,
wobei sich bei 15 Studien negative oder fragliche Resultate ergaben. Die
Kombination von ASS und Paracetamol ist zudem wohl nierenschädlicher als
Paracetamol selbst. Kombinationen mit Codein und Coffein in vielen Analgetika
werden unterschiedlich in der wissenschaftlichen Literatur diskutiert, aber sie sind
wichtige therapeutische Reservemittel. [73]
Paracetamol ist vor allem wegen seiner Lebertoxizität bei höheren Dosierungen
problematisch [aber sie ist erste Wahl bei Kindern und Schwangeren]. Metamizol
soll wegen der seltenen Nebenwirkung, der Agranulozytose, als Mittel der zweiten
Wahl betrachtet werden. [74]
Brausetabletten [z.B. Ibuprofen] stellen eine Darreichungsform von Analgetika
dar, die am besten wirksam sind. [75]
Diclofenac steigert das Risiko für Herzinfarkte um bis zu vierzig Prozent. Zwei
australische Forscher behaupten aus der Analyse von mehr als zwanzig Studien
mit Informationen von mehr als 1,5 Millionen Beteiligten, daß andere Wirkstoffe
wie Ibuprofen oder Naproxen das Herzinfarktrisiko nicht oder kaum beeinflussen.
[76]
Neben den pharmakodynamischen sind vor allem aber auch die
pharmakokinetischen Parameter ausschlaggebend für die richtige
Arzneimittelauswahl für verschiedene PatientInnen-Gruppen. Insbesondere bei
älteren Personen, womöglich mit eingeschränkter Gesundheit oder
Polypharmazie, aber auch bei Schwangeren bzw. stillenden Müttern sowie
Kindern ist besondere Vorsicht bei der Auswahl der Schmerz- und
Anästhesiemittel und deren Dosierung geboten.
Als Ergebnis dieser Diplomarbeit kann man sich unter Berücksichtigung der
Fakten aus den Tabellen einen besseren und genaueren Überblick über
Arzneimittelformen schaffen, um Vorteile, Nachteile und Risiken abzuwägen und
zu minimieren.
43
9 Literaturverzeichnis
Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke (Urban & Fischer, 11 Auflage): Allgemeine und
spezielle Pharmakologie und Toxikologie, München 2013.
Eduard Burgis (Urban& Fischer, 3 Auflage): Intensivkurs Allgemeine und spezielle
Pharmakologie, München-Jena 2005.
Thomas Efferth (Springer): Molekulare Pharmakologie und Toxikologie Biologische
Grundlage von Arzneimitteln und Giften, Berlin-Heidelberg 2006.
Karl Heinz Graefe, Werner Lutz, Heinz Bönisch (Thieme): Pharmakologie und
Toxikologie, Stuttgart-New York 2011.
Thomas Herdegen (Thieme, 1 Auflage): Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart, New
York, 2008
Thomas Karow, Ruth Lang-Roth (Hrsg. 22): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und
Toxikologie, Köln 2014.
Björn Lemmer, Kay Brune (Springer, 12 Auflage): Pharmakotherapie, Klinische
Pharmakologie, Heidelberg 2004.
Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein (Thieme, 5 Auflage): Taschenatlas
Pharmakologie, Stuttgart-New York 2004.
Thomas Weber (Thieme, 3 Auflage): Memorix Zahnmedizin, Stuttgart-New York 2010.
44
[1] Vgl. Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke (Urban & Fischer, 11 Auflage):
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, München 2013, S. 2, 3,
45, 65, 68, 208, 212, 216, 223.
[2] Vgl. A. Sayadian, H. Frebel, et al. (2002): Pharmakokinetik, mathematisch
erfasst.
http://www.iwr.uniheidelberg.de/~agbock/TEACHING/2003ss/BIO2/PROJEKTE/Ph
armakokinetikSS2002.pdf, 31.08.2015
[3] Vgl. W. Wyskovsky 'Biophysik-Seminar' W. Seiller (1988): Pharmakokinetik
Grundlagen, Biophysik-Seminar. (Online: 26.09.2015)
http://www.meduniwien.ac.at/user/wolfgang.wyskovsky/homepage/htexte/vortraeg
epraesentationen/TheoretischePharmakokinetik/Pharmakokinetik-Seiller.pdf.
[4] Vgl. Google (chemgapedia.de): http://www. =Kinetik+ null+ Ordnung,
15.10.2015
[5] Vgl. B. Lemmer, K. Brune (Springer 12 Auflage): Pharmakotherapie. Klinische
Pharmakologie, Heidelberg 2004, S. 87,483,489-491,509-510
[6] Vgl. T. Herdegen (Thieme 1 Auflage): Pharmakologie und Toxikologie,
Stuttgart, New York 2008, S. 23, 24,492, 495
[7] Vgl. Teil I Pharmakokinetische Grundkenntnisse - pharma4u, (Online:
26.09.2015)
https://www.pharma4u.de/fileadmin/user_upload/pdf/GoviBuecher/Klotz_Teil_1.pdf
[8] Vgl. T. Effert (Springer): Molekulare Pharmakologie und Toxikologie.
Biologische Grundlagen von Arzneimitteln und Giften. Berlin, Heidelberg 2006.
S. 1,4,5,6,63,64.
[9] Vgl. Applikationsform-Wikipedia (2015): Applikationsformen
https://de.wikipedia.org/wiki/Applikationsform, 22.01.2016
45
[10] Vgl. D. J. Hafner (2008): Pharmakologie und Toxikologie für Pharmazeuten,
http://www.uniklinikduesseldorf.de/fileadmin/Datenpool/einrichtungen/login_pharm
akologie_id485/dateien/kinetik_pharmaz_vl_ss08.pdf, 30.06.2015
[11] Vgl. O. Scharwat (2004): Bestimmung der renalen seitengetrennten
Kontrastmittel clearance mittels mehrphasiger Spiralcomputertomographie.
http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2005/2211/pdf/ScharwatOliver-2005-04-
29.pdf, 31.08.2015
[12] Vgl. Müller-Oerlinghausen (2004): Pharmakodynamik, Pharmakokinetik.
http://www.spitta.de/fileadmin/tt_news/shop/pdf/916738/Pharmako_916738_spitta.
pdf, 26.09.2015
[13] Vgl. Arzneimittel.com (2013): systemische-applikation, Online: 21.01.2016
http://www.arzneimittel.com/arzneimittelapplikation/systemische-applikation
[14] Vgl. Österreichische Apotheker Kammer: Arzneimittel. Dosis-Wirkungs
Beziehungen.
www.apotheker.or.at/Internet/OEAK/NewsPresse.nsf/webPages/A3A9E6622470191
6C1256AB6003FDE8D?OpenDocument, 26.09.2015
[15] Vgl. pharmacon.net: Therapeutische Breite
http://www.pharmacon.net/images/Image91.jpg, 26.10.2015
[16] Vgl. AKH Consilium, Pharmakokinetik: Diagnose Pharmakokinetik.
http://pharmakokinetik.universimed.com, 26.09.2015
[17] Vgl. Medizin®:Darreichungsformen. (Online: 02.07.2015)
http://www.medizinfo.de/arzneimittel/galenik/darreichungsformen.shtml,
http://www.medizinfo.de/arzneimittel/resorption/parenterale_verabreichung.shtml
[18] Vgl. Wikibook (2013): Pharmakologie und Toxikologie (Online: 26.09.2015)
http://de.wikibooks.org/wiki/Pharmakologie_und_Toxikologie:_Pharmakokinetik
46
[19] Vgl. H. Lüllmann, K. Mohr (Thieme 5 Auflage): Taschenatlas Pharmakologie,
Stuttgart-New York 2004, S. 180, 196
[20] Vgl. Aspirin, Fachinformation http://www.fachinfo.de/pdf/000174, 26.09.2015
Cooper SA, Voelker M, Inflammopharmacology 2012;20:233-242
Tabelle Acetylsalicylsäure (Aspirin), [21,21a,22,27]
[21] Vgl. Austria Codex über Univadis, (Online: 03.10.2015, 26.09.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/55/0-03155.pdf, Stand der Info. Sep/2013
http://www.pharmazie.com/graphic/A/80/1-20680.pdf, Stand der Info. Juli/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/37/1-24837.pdf, Stand der Info. Mai/2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/92/1-25792.pdf, Stand der Info. Mai/2014
http://www.fachinfo.de/pdf/001915, Stand der Info. Okt/2014
21a. (Vgl.) Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke (Urban & Fischer, 11
Auflage): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, München
2013, S. 212
21.a. Vgl. Vollständige Fachinformation zu Thomapyrin® - ODDB.org: Open Drug
Database, http://ch.oddb.org/de/gcc/fachinfo/reg/39596, 08.10.2015
[22] Vgl. T. Karow, Ruth Lang-Roth (Hrsg.22): Allgemeine und spezielle
Pharmakologie und Toxikologie, Köln 2014, S. 549,550,561.
[23] Vgl. Dietz, Gisela, Dtsch Arztebl (1997): Wirksamkeit von Diclofenac.
http://www.aerzteblatt.de/archiv/8343/Wirksamkeit-von-Diclofenac-Auch-eine-
Frage-der-Galenik, 21.09.2015
[24] Vgl. Diclofenac-Dolormin
https://www.dolormin.de/wirkstoffe/andere-wirkstoffe/diclofenac.html, 26.09.2015
[25] Vgl. Pharmawiki: Diclofenac
http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Diclofenac, 09.07.2015
47
Tabelle Diclofenac [26,27,26a]
[26] Vgl. Austria Codex über Univadis, (Online 03.10.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/96/1-17996.pdf, Stand der Info. Nov/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/97/1-22497.pdf, Stand der Info. Nov/2013
http://www.pharmazie.com/graphic/A/90/1-18990.pdf, Stand der Info. April 2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/55/1-18355.pdf, Stand der Info. Nov/2011
http://www.pharmazie.com/graphic/A/05/1-18305.pdf, Stand der Info. April/2015
Diclofenac-ratiopharm, Fachinformation: Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels, http://www.fachinfo.de/pdf/000578, 26.09.2015
26a. (Vgl.) T. Karow, Ruth Lang-Roth (Hrsg. 22): Allgemeine und spezielle
Pharmakologie und Toxikologie, Köln, 2014, S. 557
26a. (Vgl.) K. H. Graefe, W. Lutz, H. Bönisch (Thieme): Pharmakologie und
Toxikologie, Stuttgart-New York 2011, S. 242
[27] Vgl. Universitätsspital Basel, (2010): Wirkeintritt / -dauer von Analgetika.
http://www.unispitalbasel.ch/fileadmin/unispitalbaselch/Bereiche/Querschnittsfunkti
onen/Spital-Pharmazie/Wirkeintritt-Analgetika.pdf, 21.09.2015
[28] Vgl. Diagnosia, Deflamat 75 mg DRS-Kapseln, (Online: 10.07.2015)
https://www.diagnosia.com/at/medikamente/deflamat-drs-75-mg kapseln,
Tabelle Deflamat
[29] Vgl. Austria Codex über Univadis, (Online: 03.10.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/05/1-18305.pdf, Stand der Info. April /2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/02/1-18302.pdf, Stand der Info. April/2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/06/1-18306.pdf, Stand der Info. April/2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/03/1-18303.pdf, Stand der Info. April/2015
[30] Vgl. Sass, Deutsches Ärzteblatt: Ein NSAR der neuen Generation.
Dexibuprofen. http://www.aerzteblatt.de/archiv/21436/Dexibuprofen-Ein-NSAR-
der-neuen-Generation, 27.09.2015
48
[31] Vgl. Heumann Pharma, Fach Information Ibuprofen 400mg. Stand der Info.
03.2014, http://www.impfkritik.de/upload/pdf/fachinfo/Ibuprofen-Tabl-Heumann-
2014-03.pdf, 29.09.2015
Tabelle Ibuprofen [21a,27,31,32,32a]
[32] Vgl. Austria Codex über Univadis, (Online: 03.10.2015, 21.10.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/30/1-19430.pdf, Stand der Info. Okt/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/35/1-21735.pdf, Stand der Info. Juli/2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/40/1-26940.pdf, Stand der Info. Mai/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/72/1-23572.pdf, Stand der Info. Juni/2014
http://de.aurobindo.com/de/wpcontent/uploads/2014/08/Ibuprofen600mgGRA0913
.pdf, Stand der Info. Sep/2013
32a. (Vgl.) K. H. Graefe, W. Lutz, H. Bönisch (Thieme): Pharmakologie und
Toxikologie, Stuttgart-New York 2011, S. 242.
[33] Vgl. CDS Renewal: Zusammenfassung der Merkmal des Arzneimittells,
Parkemed 500 mg. (Stand der Info. 04.2009).
http://www.orthopraxis.at/downloads/parkemed.pdf, 29.09.2015
Tabelle Mefenaminsäuer (parkamed) und Naproxen. [33,34,35,36]
[34] Vgl. Austria Codex über Univadis, (Online: 03.10.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/88/0-16288.pdf, Stand der Info. Juni/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/21/0-13621.pdf, Stand der Info. Juni/2014
[35] Vgl. Austria Codex über Univadis, Naproxen (Online: 23.06.2015, 03.10.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/05/1-20205.pdf, Stand der Info. Okt/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/17/1-20217.pdf, Stand der Info. Juli/2007
[36] Vgl. Mepha Pharma AG, Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der
Schweiz, Naproxen250/500, Lactab, Stand der Info. 12.2011
http://www.compendium.ch/mpro/mnr/4521/html/de, 29.09.2015
[37] Vgl. F. Antwerpes, N. Ostendorf, et al. (DocCeckflexikon) Paracetamol.
http://flexikon.doccheck.com/de/Paracetamol, 30.09.2015
49
[38] Vgl. Shaheen SO, Newson RB, Sherriff A, et al. Paracetamol use in
pregnancy and wheezing in early childhood.Thorax 2002, 57,958- 963.
http://link.springer.com/article/10.1007/s11882-009-0024-3, 30.09.2015
[39] Vgl. K. Senior, The Lancet Neurology: Homing in on COX-3—the elusive
target of Paracetamol. (Online: 30.09.2015)
http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS14744422(02)00207-7/fulltext,
Tabelle Acetaminophen (Paracetamol), [27,40,40a]
[40] Vgl. Austria Codex über Univadis, (Online: 03.10.20115)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/97/1-18097.pdf, Stand der Info. Nov/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/00/1-18100.pdf, Stand der Info. März/2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/71/1-25571.pdf, Stand der Info. Juni/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/51/1-36151.pdf, Stand der Info. Mai/2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/53/1-31453.pdf
40a. (Vgl.) Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke (Urban & Fischer, 11 Auflage):
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, München 2013, S. 212
[41] Vgl. Teva Deutschland, Fachinformation: Paracetamol 500mg.Tabletten,
Stand der Info. 09.2010. http://www.impfkritik.de/upload/pdf/fachinfo/Paracetamol-
Tabletten-201009.pdf, 30.09.2015
[42] Vgl. N. Reinhardt, R. Jantos, Ch. Sinning: pharmazeutische-zeitung.de,
Metamizol Renaissance eines Analgetikums.
http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=1635, 01.10.2015
[43] Vgl. A. Rätzer Künzel, M. Haschke,Ch. Surber(2006): Mefenaminsäure und
andere NSAR in der zahnärztlichen Praxis.
ww.unispitalbasel.ch/fileadmin/unispitalbaselch/Bereiche/Querschnittsfunktionen/S
pital-Pharmazie/07_nsar_cs.pdf, 12.01.2016
Tabelle Metamizol (Novalgin), [27,44,45,44a]
[44] Vgl. Austria Codex über Univadis. (Online: 26.09.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/91/0-03191.pdf, Stand der Info. Juli/2014
http://www.pharmazie.com/graphic/A/92/0-03192.pdf, Stand der Info. Juni/2015
50
http://www.pharmazie.com/graphic/A/04/0-06704.pdf, Stand der Info. Aug/2014
44a. (Vgl.) T. Karow, Ruth Lang-Roth (Hrsg.22): Allgemeine und spezielle
Pharmakologie und Toxikologie, Köln 2014, S. 554
[45] Vgl. Aventis Pharma, Fachinformation: Novalgin, Stand der Info. 02.2003
http://www.narkosearzt-hamburg.de/NEF-Medikamente/Metamizol Novalgin.pdf,
[46] Vgl. Celebrex 100 mg. Kapseln, Stand der Info. Juni/2014.
http://www.pharmazie.com/graphic/A/01/1-23601.pdf, 27.11.2015
[47] Vgl. H. H. Waldvogel (2013): Analgetika Antinozizeptiva Adjuvanzien
Handbuch für die Schmerzpraxis, https://de.wikipedia.org/wiki/Dihydrocodein,
02.12.2015.
[48] Vgl. Dihydrocodein (Codidol)
Austria Codex über Univadis, (Online: 01.10.2015, 03.10.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/19/1-19119.pdf, Stand der Info. April/2015
http://www.rheumanetz.at/view.php?datID=1122
[49] Vgl. Opioid Info. V2.0: Detailinformationen zu Tramadol, Online: 15.01.2016
http://www.opioidforum.com/oi/tramadol.htm,tramal
Tabelle Tramadolhydrochlorid (Tramal) und Codidol. [48.50.50a.51]
[50] Vgl. Austria Codex über Univadis, (Online: 03.10.2015, 26.11.2015)
http://www.pharmazie.com/graphic/A/00/1-23700.pdf, Stand der Info. Juli/2015
http://www.pharmazie.com/graphic/A/05/1-21805.pdf, Stand der Info. Sep/2013
http://www.pharmazie.com/graphic/A/07/1-21807.pdf, Stand der Info. Sep/2013
http://www.pharmazie.com/graphic/A/09/1-21809.pdf, Stand der Info. Sep/2013
http://www.pharmazie.com/graphic/A/77/1-24377.pdf, Stand der Info. Nov/2014
50a. (Vgl.) Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke (Urban & Fischer, 11 Auflage):
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, München 2013, S. 223
50a. (Vgl.) T. Karow, Ruth Lang-Roth (Hrsg.22): Allgemeine und spezielle
Pharmakologie und Toxikologie, Köln, 2014, S. 575
51
[51] Vgl. M. Strumpf, A. Willweber-Strumpf, M. Zenz (Dtsch Arztebl2005):Tumor-
schmerz. http://www.aerzteblatt.de/v4/fortbildung/daten/2005/03/dat114551.pdf,
02.12.2015
[52] Vgl. E. Burgis (Urban& Fischer, 3 Auflage): Intensivkurs Allgemeine und
spezielle Pharmakologie, München-Jena 2005,387
[53] Vgl. S. Boehm, Institut für Pharmakologie, Universität Wien: Opioide.
http://www.meduniwien.ac.at/hp/fileadmin/zpp/downloads/opioide.pdf/, 01.10.2015
[54] Vgl. Sanofi-aventis: Urbason® 40 mg Tabletten, Stand der Info. 03.2015.
https://www.diagnosia.com/at/medikamente/urbason-40-mg-tabletten/16.012016
[55] Vgl. Internationale Arzneimittelliste: Urbason 4 mg. Tabletten, Stand der Info.
02.2015, http://www.pharmazie.com/graphic/A/07/0-10807.pdf, 01.10.2015
[56] Vgl. U. Kraft ( 2012), www.netdoktor: Therapie des neuropathischen Schmerzes, (Online:16.01.2016)
http://www.netdoktor.at/therapie/neuropathische-schmerzen-therapie-296223,
[56a] Fachinformation, Diazepam-ratiopharm® 2 mg Tabletten.
Stand der Info. Oktober/2013, http://www.fachinfo.de/pdf/007597, 01.10.2015
[57] Vgl. V. Schmiedel, Univ. Mailan: Benzodiazepine.
http://www.1-medikamente.de/benzodiazepine/, 27.11.2015
[58] Vgl. Diazepam(Benzodiazepine).
http://www.toxcenter.org/stoff-infos/d/diazepam.pdf, 02.12.2015
[59] Vgl. onmeda.de: Wirkstoffgruppe/Benzodiazepine. Stand der Info.
Oktober/2007, (Online: 02.10.2015)
http://www.onmeda.de/Wirkstoffgruppe/Benzodiazepine.html,
[60] Vgl. Midazolam (Dormicum)
http://www.dietmar-weixler.at/Midazolam.pdf, 02.10.2015
52
[61] Vgl. Roche, Fachinformation: Dormicum® 7,5 mg Filmtabl.
Stand der Info. Nov/2014, http://www.fachinfo.de/pdf/00559945, 02.10.2015
[62] Vgl. Novartis Pharma: Sirdalud 2mg, Stand der Info. April/2014,
http://www.fachinfo.de/pdf/007103, 02.10.2015
[63] Vgl. Pharmazie: Trittico 100 mg-Filmtabl. Stand der Info. 05/2015,
www.pharmazie.com/graphic/A/29/1-19029.pdf, 24.092015
[64] Vgl. C. Kasperk, Universitäts Klinikum Heidelberg: Bisphosphonat-Therapie
http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/BisphosphonatTherapien.113271.0.html,
02.10.2015
[65] Vgl. Pharmazie: Fosamax 75mg. Stand der Info. März/2015.
http://www.pharmazie.com/graphic/A/92/1-24092.pdf, 24.09.2015
[66] Vgl. Zahnwissen-Lexikon ( In – Iz, Ln – Lz, o, v): Lokalanästhesie
http://www.zahnwissen.de/frameset_lexi.htm?lexikon_lnlz.htm, 18.07.2015
[67] Vgl. T. Freyer, F. Antwerpes (2012.): Infiltrationsanästhesie
http://flexikon.doccheck.com/de/Infiltrationsan%C3%A4sthesie, 19.01.2016
[68] Vgl. T. Weber (Thieme, 3 Auflage): Memorix Zahnmedizin, Stuttgart-New York
2010, S. 528-533
[69] Vgl. Chemie.de. Information: Prilocain
http://www.chemie.de/lexikon/Prilocain.html, 26.09.2015
[70] Vgl. Mepivacain–Embryotox.de (2012): (Online: 19.01.2016)
https://www.embryotox.de/mecain.html
[71] Vgl. Artcain (Ultracain) Dental Ampullen. Pharmazie, Stand der Info.
Juli/2014, http://www.pharmazie.com/graphic/A/85/0-16585.pdf, 02.10.2015
53
[72] Vgl. Pharmawiki (2014): Bupivacain
http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Bupivacain, 19.01.2016
Tabellen 10 [66-72], verschiedene Arzneimittel von Lokalanästhetika.
Bücher: A.B.C
A.) T. Weber (Thieme, 3 Auflage): Memorix Zahnmedizin, Stuttgart-New York
2010, S. 528-533.
B.) E. Burgis (Urban& Fischer, 3 Auflage): Intensivkurs Allgemeine und spezielle
Pharmakologie, München-Jena 2005, S. 85,86
C.) K. H. Graefe, W. Lutz, H. Bönisch (Thieme): Pharmakologie und Toxikologie,
Stuttgart-New York 2011, S. 233-237
[73] Vgl. F. Halling (01.2012), ZMK: Strukturanalyse zahnärztlicher Analgetika –
Verordnungen.
http://www.zmk-aktuell.de/zahnheilkunde/allgzahnmed/story/strukturanalyse-
zahnaerztlicher-analgetikaverordnungen.html, 05.10.2015
[74] Vgl. F. Halling (2013), ZMK, Fortbildung: Aktuelles aus der zahnärztlichen
Pharmakologie, Analgetika, 398. http://www.dr-halling.de/dokumente/Aktuelles-
aus-der-Pharmakologie-DHZ-11-12-2013.pdf, 04.10.2015
[75] Vgl. T. Rauscher, Hilpoltsteinl, (März 2008): Wissenschaft und Fortbildung.
Pharmakologie in der Zahnmedizin, Analgetika,
http://www.bzb-online.de/mae08/64_65.pdf, 04.10.2015
[76] Vgl. P. McGettigan und D. Henry, Implantate.com: Diclofenac erhöht
anscheinend Herzinfarktrisiko – Ibuprofen in der Zahnheilkunde häufig eingesetzt.
http://www.implantate.com/fach-implantologie-aktuell/diclofenac-erhoeht-
anscheinend-herzinfarktrisiko-ibuprofen-in-der-zahnheilkunde-haeufig-
eingesetzt.html, 05.10.2015
[77] Vgl. J. M. Jacob, Mainz: reflektieren & motivieren Lokalanästhesie, Sieg über
den Schmerz, https://www.zahnheilkunde.de/beitragpdf/pdf_3305.pdf, 22.10.2015
54