Diplme dUniversit Thrapeutiques anti-infectieuses

2013-2014

Palobactriologie,

les bactries de nos anctres, les anctres de nos bactries

Pr H. Dabernat Laboratoire AMIS CNRS/UPS (UMR 5288)

(Anthropologie molculaire et Imagerie de Synthse) Universit de Toulouse (III) Facult de Mdecine

henri.dabernat@univ-tlse3.fr

Les enjeux de la palobactriologie

LHomme, ses agents pathognes, ses maladies infectieuses

- agents pathognes - origine - volution - spciation - co-volution Homo sapiens sapiens et agents pathognes,

- bactries - virus - parasites - prions

Oncle Vania Back to the trees trop tard !

(Cole et al, Nature 1998)

Homo sapiens sapiens et ceux qui lont prcd, un voyage dans le temps et dans lespace Un monde bactrien partag,

le microbiote

(Le Monde, 27 mars 2010)

Lhistoire de lHomme est marque par : - sa dispersion sur la plante - son volution culturelle - une succession de contacts et de conflits

Peuplement de la terre par Homo sapiens (sapiens), analyse par tude de ADNmt et ADN chrom Y

(http://www.nationalgeographic.fr The Genographic Project)

Out of Africa, les routes migratoires de lHomme moderne partir du foyer africain

http://www.nationalgeographic.fr/

Mouvements des populations et langages au nolithique (Diamond et al., Farmers and their languages: the first expansions Science 2003)

Les transitions dans lhistoire de lHumanit

Lhistoire de lHomme est scande par un ensemble de transitions troitement imbriques et parallles :

- dmographiques (mortalit globale, esprance de vie) - technologiques, poing, pierre, fer, poudre, vapeur, lectricit, atome

- pidmiologique(s) : causes de la mort

- nutritionnelles (du mil leau aux fast food et sodas)

transition : passage dun tat un autre, dune situation une autre (changement, volution) (Le Robert) Transition pidmiologique : processus au cours duquel

le modle de mortalit et de maladie des origines: mortalit trs leve des nourrissons et des enfants et pisodes de famines et dpidmies atteignant tous les ges est transform et devient celui des maladies dgnratives et des maladies provoques par lHomme atteignant les sujets gs

(Omran, Milb Mem Fund Q, 1971)

des arbres la savane et

Out of Africa

Nouveau milieu, nouveau mode de vie, nouveaux contacts : - animaux, consommation de viande (2 M), utilisation peaux et fourrures - agents pathognes (zoonoses) - vecteurs (insectes, tiques, ) populations dans des environnements diffrents, nouvelles conditions de vie, nouveaux agents pathognes (parasites, bactries, virus) Interactions troites - de lenvironnement - du comportement - du social

(McMichael, Phil Trans R Soc Lond B 2004)

Populations du Palolithique Out of Africa ,

des origines - 10 000 av J.C.

- Chasseurs cueilleurs nomades, petits groupes disperss - Densit de population infrieure au seuil critique pour les pidmies ravageuses - variole, grippe, rougeole, poliomylite

- Absence (?) dagents pathognes provoquant des infections aigus ou pidmiques ? - Salmonella Typhi (-15 000 -150 000 ans) - Shigella (-35 000 -270 000 ans) - Mycobacterium tuberculosis (-35 000 ans) - Parasites (par hritage, par infection fortuite) - Virus ? ils nen mouraient pas moins !

La rvolution nolithique

- Agriculteur sdentaire producteur - vie en petites communauts, centres urbains - surcharge de travail, carences nutritionnelles - domestication (chien, chvre, mouton, bovin, porc, volaille)

- Maladies infectieuses et parasitaires - Maladies humaines - Maladies animales - Zoonoses

- Premire Transition dmographique

vers lge des pestilences et des famines (Omran)

ges des pestilences et des famines Maladies infectieuses et parasitaires (pidmiques, endmiques) Famines, malnutrition, conflits Environnement (eaux uses, vecteurs et rservoirs dagents pathognes) Mortalit infantile (200-300 pour 1000 naissances) et maternelle Mortalit leve (30-50 ) 3/4 par maladies infectieuses, malnutrition, complications du post-partum Fcondit trs leve (> 40 ) Croissance cyclique de la population Population jeune Esprance de vie la naissance : 20-40 ans puis ge du recul des pandmies

La rvolution industrielle

- Dclin de la mortalit par maladies infectieuses - fin XVIIme -dbut XIXme sicle, pidmies moins frquentes et moins meurtrires - au milieu du XXme sicle, antibiothrapie et campagnes de vaccination (dbutes en 1800, vaccine)

- Concide avec la rvolution industrielle, milieu du XIXme - Amlioration hygine, nutrition, conditions de vie

- Maladies de civilisation, cancer, diabte, BPCO, maladies cardiovasculaires, neurologiques - Maladies chroniques, hypertension, obsit - Allongement de lesprance de vie

mais NOUS NE SOMMES PAS TOUS GAUX

Troisime transition pidmiologique

- maladies infectieuses mergentes : lgionellose, Sida, v. Ebola, v. Marburg, borrliose, vCJ (franchissement de la barrire despce) - maladies infectieuses rmergentes : cholra, paludisme, grippe, tuberculose

- rsistance aux antibiotiques : S. aureus (MRSA, VISA), Salmonella, S. pneumoniae, M. tuberculosis, Campylobacter

- mondialisation (globalisation) des maladies humaines (vers la 4me transition) : grippe (virus HxNx ?), SRAS

- maladies dgnratives

(Barrett & col, Emerging and re-emerging infectious diseases: the third epidemiologic transition, Ann Rev Anthropol 1998; Gage, Are modern environments really bad for us ? : revisiting the demographic and epidemiologic transition, Yearbook of Physical Anthropology 2005)

(Vers) la quatrime transition pidmiologique

- dclin de la mortalit et ge des maladies dgnratives retardes

- maladies infectieuses toujours prsentes et risque rel de nouvelles maladies infectieuses (rservoir animal virus ARN)

- allongement de lesprance de vie (> 80 ans) : nouvel outil statistique DALY (Disability Adjusted Life Year)

- dbut du 3me millnaire: trois transitions uniques dans lhistoire - nombre de personnes ges > celui des sujets jeunes - population des villes > celle des campagnes - fcondit en-dessous du seuil de renouvellement

(Gage, Are modern environments really bad for us?, Yearbook of Physical Anthropology 2005; Olshansky & Ault, The fourth stage of the epidemiologic transition: the age of delayed degenerative diseases, Milbank Quarterly 1986; Cohen, Quel avenir pour lhumanit, Pour la Science 2005)

Les outils de la palobactriologie Restes humains - squelettes, os secs, dents - corps momifis - naturelle: dshydratation, corps gels (altitude, banquise, permafrost) - artificielle - coprolithes, contenu intestinal, calculs Biologie molculaire - ADN ancien (conservation, extraction) - PCR amplification - amorces - spcifiques - universelles - squenage - Banques de donnes - Marqueurs molculaires - Horloge molculaire Microscopie - optique - lectronique

Momie Pharaon Ramses II (- 3200 BP) Momie Chacopaya, Prou pr-Inca

Les enfants du mont LLULLAILLACO la Doncella, la Nia del rayo, el Nio sacrifis et inhums au sommet du volcan inca (6730 m) (MAAM, Museo de Arqueologa de Alta Montaa, Salta, Argentine)

LHomme des glaces tzi conserv dans une chambre rfrigre - 6C et taux dhumidit > 99% Cadavre momifi par le froid, vieux de 5300 ans, dcouvert le 19 septembre 1991 3210 m daltitude dans le Tyrol italien

(Muse archologique du Tyrol du sud, Bolzano, Italie)

Pharaon Ramses V (1157 av. J.C.), lsions cutanes de la face et du cou, vocatrices de variole Enfant de 2 ans mort Naples (conservation naturelle, 156960), lsions de la face vocatrices de variole; particules virales de type poxvirus dceles au niveau des lsions (m.e.) (Behbehani, The smallpox story 1988)

Site de Larriey (XVIIme sicle), charnier de peste (Clich M. Signoli, DR CNRS, Marseille)

Vilnius, Lituanie, charnier de catastrophe , 1812, soldats de la Grande Arme lors de la retraite de Russie (Clich M. Signoli, DR CNRS, Marseille)

Le Mans, site des Jacobins (charnier de catatrosphe): fosses dinhumation collective, Les charniers des Vendens (dcembre 1793, retour de Granville, fin de la Vire de Galerne) (HD juillet 2010)

Bactries de tous les jours, infections germe(s) banal(s), ostomylite

Traumatismes par projectile (pointe de flche) mais o est le staphylocoque ?

Nolithique final, Ossuaire de la Grotte des Treilles, Muse Fenaille, Rodez

Une maladie, Un agent pathogne

La tuberculose Mycobacterium tuberculosis

11 Juillet 2009, Ulaan Baatar (Mongolie), jour de Naadam, fte nationale

La tuberculose au prsent

La tuberculose dans le pass

Statuette dargile (h=20 cm) incluse dans un vase de terre rouge, prsume prdynastique, retrouve dans le dsert dAssouan (Haute gypte) aux confins de la Basse-Nubie (4500 - 3000 av JC, origine douteuse et datation incertaine !) Sujet maci, cyphose angulaire dorsale

(Schrumpf-Pierron. Le mal de Pott en gypte 4.000 ans avant notre re. Aesculape 1933)

TPJ 02, sep 493, adulte: T11-L3, ankylose corps vertbraux, pdicules, processus articulaires, processus pineux; cavits dabcs entre T11 et T12 et entre L2 et L3. Lsions de tuberculose: mal de Pott

PLP 06, sep 415, adulte: rgion abdominale, minralisation en larme (7 cm), attribu un abcs du psoas dorigine tuberculeuse

(Resnick & Krandsorf, 2005, Bone and joint imaging)

TLSE 03 sep 101, adulte: plaque minralise (4,5 cm), rgion thoracique; attribue panchement pleural minralis dorigine tuberculeuse

Adama (Haute gypte), ncropole prdynastique (3200 av J.-C.)

- enfant AD S 500 (4,5-5 ans): tuberculose osseuse multifocale, lsions lytiques os longs (abcs froid), raction prioste, dactylite, spina ventosa, mal de Pott (Dabernat, Crubzy, Int J Osteoarchaeol 2010)

AD S 500 (4,5-5 ans): tuberculose osseuse multifocale, spondylolyse T12-L1, arthrite du coude (abcs froid), images pseudo-kystiques, priostite, dactylite (26 mm)

Ncropole pr-dynastique dAdama (Haute gypte)

Lsions lytiques (abcs froid, coude), raction prioste, spina ventosa (humrus, ulna, fibula)

Iakoutie centrale, Rpublique Sahka, Sibrie orientale (Fd. Russie) Tombe gele dans le permafrost date de 1728 par dendrochronologie, coffre dans un tronc de mlze, linceul corce de bouleau Kyys Ounouogha (18-23 ans) jeune fille chamane, lsions de tuberculose pulmonaire, pleursie, atteinte vertbrale (mal de Pott) signes de malemort

(Missions Archologiques Franaises en Sibrie Orientale, MAFSO)

(Crubzy, Alexeev. Chamane, Kyss, jeune fille des glaces. Errance 2007)

Lagent pathogne : Mycobacterium tuberculosis Fin du 19me sicle, lge dor de la bactriologie 1874, Gerhard Hansen dcrit le bacille de la lpre (ne peut tre cultiv) 1882, Robert Koch identifie le bacille de la tuberculose (culture et coloration) 1896, genre Mycobacterium espces M. tuberculosis (bacille de Koch) M. leprae (bacille de Hansen) une centaine despces dans famille Mycobacteriaceae synthse dacides mycoliques complexe Mycobacterium tuberculosis (MTBC)

- le complexe Mycobacterium tuberculosis : - M. canettii - M. tuberculosis - M. africanum - M. microti - M. bovis - mycobactries de lenvironnement : - croissance lente : M. kansasii, M. scrofulaceum, complexe M. avium, M. xenopi, M. ulcerans (ulcre de Buruli) - croissance rapide : M. fortuitum

Lagent pathogne : Mycobacterium tuberculosis (complexe Mycobacterium tuberculosis, MTBC)

- pathogne obligatoire (drivant dune espce saprophyte ?) - pas de multiplication en dehors de lorganisme hte - hypothse dune co-volution des bactries du complexe M. tuberculosis avec les hominids pendant plusieurs (2-3) millions dannes - hypothse que les souches modernes de M. tuberculosis (majorit des souches actuelles) rsultent dun goulot dtranglement lors de la subspciation il y a 20 000 35 000 ans

(Mathema et al, Molecular epidemiology of tuberculosis: current insights. Clin Microbiol Rev, 2006) (Kapur et al, Is Mycobacterium tuberculosis 15,000 years old ? JID, 1994) (Hughes et al, Genomewide pattern of synonymous nucleotide substitution in two complete genomes of Mycobacterium tuberculosis. EID, 2002)

(Smith et al. Myths and misconceptions: the origin and evolution of Mycobacterium tuberculosis. Nature Reviews Microbiology, 2009)

volution dune espce bactrienne partir dun anctre commun,

- diversification, - perte, - disparition, - goulot dtranglement,

Outils et techniques de biologie molculaire (1)

Typage, pidmiologie, volution, biogographie, phylogographie de Mycobacterium tuberculosis

- RFLP fingerprinting (restriction-fragment-lenght polymorphism), distribution de la squence dinsertion IS6110 (digestion par enzyme de restriction, hybridation, lectrophorse des fragments dADN), profils de restriction

- Spoligotyping (spacer oligonucleotide typing) des loci DR (direct-repeat locus) contenant 10 50 copies de DR de 36 pb spares par des espaces (spacer) variables (amplification, hybridation en face de chacun des 43 spacers), gnotypes

- MIRU-VNTR (Mycobacterial Interspersed Repeat Units - Variable Number of Tandem-Repeat), nombre et taille de 12 ou 15 loci indpendants (amplification, lectrophorse)

(Barnes et al, Molecular epidemiology of tuberculosis. N Engl J Med, 2003) (Mathema et al, Molecular epidemiology of tuberculosis: current insights. Clin Microbiol Rev, 2006)

Outils et techniques de biologie molculaire (2)

- Deligotyping (deletion mapping, genomic-deletion polymorphism) (amplification, lectrophorse)

- Insite (insertion site mapping, insertion site typing) (amplification, hybridation)

- LSP (large sequence polymorphism) (hybridation)

- SNP (single nucleotide polymorphism), synonyme (s) ou non synonyme (ns) (comparaison de squences in-silico)

Terminologie

DR : direct repeat RD : region of difference TbD1 : M. tuberculosis-specific deletion 1 SNP : gyrA codon 95 ACC ---> AGC katG codon 463 CTG ---> CGG

-Spoligotyping (spacer oligonucleotide typing) des loci DR (direct-repeat locus) contenant 10 50 copies de DR de 36 pb spares par des espaces (spacer) variables (amplification, hybridation en face de chacun des 43 spacers), gnotypes

(Brudey et al. Mycobacterium tuberculosis complex genetic diversity. BMC Microbiol, 2006)

(Zink et al. Molecular tuberculosis from ancient mummies and skeletons. IJO, 2007)

Profils de M. tuberculosis et de M. bovis (BCG)

SNP, single nucleotide polymorphism (synonyme ou non synonyme)

(Brosch et al. A new evolutionary scenario for the Mycobacterium tuberculosis complex. PNAS, 2002)

Le complexe Mycobacterium tuberculosis TbD1: Mt-specific Deletion 1 RD: Region of Difference SNP: Single Nucleotide Polymorphism Dltions

Complexe Mycobacterium tuberculosis - un dernier anctre commun dont M. canettii est le plus proche - M. tuberculosis, ancestral sans TbD 1, moderne avec TbD 1 - M. africanum avec RD 9 comme toutes les autres espces du MTBC - M. bovis qui ne peut tre lanctre de M. tuberculosis Anciennet 20 000 35 000 ans

Concept de Mycobacterium prototuberculosis

- tude (gnes de mnage, gnes de lARNr 16S) des espces du Complexe Mycobacterium tuberculosis et de souches de bacilles tuberculeux ayant des colonies lisses isoles chez des patients Djibouti (Afrique de lEst) - par analyse phylogntique, souches colonies lisses considres comme antrieures aux souches modernes du Complexe M. tuberculosis

- anciennet du bacille tuberculeux ou de son prdcesseur estime 3 Millions dannes diffusion, propagation, co-existence avec les premiers hominids ayant vcu dans la mme rgion

(Gutierrez et al, Ancient origin and gene mosaicism of the progenitor of Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog, 2005)

(Gutierrez et al. Ancient origin and gene mosaicism of the progenitor of Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog, 2005

Anciennet du progniteur M. prototuberculosis : 3 millions dannes

(Gagneux et al. Variable host-pathogen compatibility in Mycobacterium tuberculosis. PNAS, 2006)

Structure globale de la population et distribution gographique de M. tuberculosis en six lignes principales gographiquement structures; Indo-Oceanic East-Asian East-African-Indian Euro-American West-African 1 et 2

Indo-Oceanic : souches ancestrales (EAI, Afrique de lEst, Asie du Sud-Est, Sud de lInde) East-Asian : souches famille Beijing (Chine, Russie, Afrique du Sud) East African-Indian : (CAS, Est Afrique, Nord Inde, Pakistan) Euro-American : souches modernes (Haarlem, LAM, T, X) (Amriques, Europe, Afrique du Nord, Moyen Orient)

West-African 1 et 2 : Mycobacterium africanum sstype 1 Prsence des 6 principales lignes en Afrique, en faveur du scnario sur lorigine et lvolution de la tuberculose humaine par diffusion et diversification de M. tuberculosis pendant sa diffusion hors Afrique de lEst

Scnario Out-of-and-back-to-Africa

de la phylogographie de la tuberculose humaine et du Complexe Mycobacterium tuberculosis

diversit gntique dun organisme et sa distribution sous influence de: slection naturelle drive gntique migrations changements dmographiques Diversit gntique des souches de M. tuberculosis chez lHomme lie aux migrations humaines (Out of Africa) et aux mouvements de population des derniers sicles

A - taille de la population humaine au cours des 50 000 dernires annes B - migration Out of Africa des anciennes lignes du Complexe M. tuberculosis C - augmentation rcente de la population humaine (explosion dmographique) D - population humaine actuelle = 6 milliards

B - migration Out of Africa des anciennes lignes du Complexe M. t Origine africaine du Complexe M. tuberculosis (Afrique seul continent avec prsence des 6 lignes majeures et exclusivit des lignes West Africa) Corne de lAfrique o prsence de M. canettii et autres bacilles colonies lisses plus proches de lanctre commun, en noir Populations de chasseurs-cueilleurs faible densit, association stable hte-pathogne et adaptation du pathogne lhte Migrations terrestres il y a 50 000 ans

C - augmentation rcente de la population humaine, en particulier Europe de lOuest, Inde, Asie du sud-est, chacune de ces rgions tant associe lune des trois lignes modernes du Complexe M. tuberculosis Expansion clonale des trois lignes Dispersion terrestre et maritime de ces lignes: colonisation, conqutes, migrations, ligne europenne en Amriques, Afrique, Asie, migration Inde vers Afrique de lEst; esclaves dAsie vers Afrique du sud puis travailleurs chinois

D - population mondiale actuelle = 6 milliards dtres humains Distribution actuelle des 6 principales lignes adaptes lHomme, reflet des migrations humaines et des tapes du peuplement

Histoire de lvolution du Complexe M. tuberculosis

Questions: pourquoi ? o ? quand ? la tuberculose a dbut et sest rpandue 355 souches reprsentatives de la distribution mondiale des diffrentes branches du Complexe M. tuberculosis tude avec les marqueurs gntiques bass sur MIRUs (mycobacterial interpersed repetitive units) contenant des squences VNTR (variable number ot tandem repeat) pour dterminer: le moment de divergence, la diversit des populations bactriennes, la dispersion du Complexe M. tuberculosis

(Wirth et al. Origin, spread and demography of the Mycobacterium tuberculosis complex. PLoS Pathogens, 2008)

Clades runissant plusieurs lignes contenant diffrents groupes: clade 1 TbD1- M. tuberculosis sensu stricto, souches Afrique, Asie, Amrique latine-Mditerrane, Afrique-Europe clade 2 TbD1+ souches humaines (M. africanum, West African 1 et 2; EAI, East Africa India) et animales (dont M. bovis)

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Liens de parent dans lvolution du Complexe Mycobacterium tuberculosis partir de Mycobacterium prototuberculosis:

- clade 2, lignes venant de lHomme et de lanimal - infection de lanimal (du btail) par lHomme et non linverse - transition de lHomme lanimal (spciation) lie la domestication dans le Croissant fertile (13 000 ans BP) - clade 1, lignes venant de lHomme - expansion dmographique rcente de toutes les lignes de M. tuberculosis concidant avec lexplosion dmographique humaine des 180 dernires annes associe la rvolution industrielle et lurbanisation puis circulations intercontinentales

(Wirth et al. Origin, spread and demography of the Mycobacterium tuberculosis complex. PLoS Pathogens, 2008)

(Wirth et al. Origin, spread and demography of the Mycobacterium tuberculosis complex. PLoS Pathogens, 2008)

8 000 - 5 000 ans, partir de clade 1: 4 - ligne Afrique 5 - ligne Asie 6 - ligne Europe migrations puis adaptation locale et diversifications

-1 - M. prototuberculosis (?) 1 - M. prototuberculosis atteint le Croissant fertile il y a 40 000 ans par terre ou mer 2 - 3 - mergence des lignes EAI (East Africa-India) et LAM (Mditerrane-Amrique latine), passage de chasseurs-cueilleurs leveur-agriculteurs, domestication 13 000 ans, dissmination hors de Msopotamie il y a 10 000 ans

Scnario volutif et dispersion de M. tuberculosis

Expansion constante depuis 180 ans en relation avec urbanisation et industrialisation

(Davies, Tuberculosis and migration. J Royal College of Physicians of London, 1995 )

18-19-20me sicle: - marchands - militaires - missionnaires

Mouvements des Hommes et de la Tuberculose

20-21me sicle: les mmes ! et les migrants

(Davies, Tuberculosis and migration. J Royal College of Physicians of London, 1995 )

La lpre

Mycobacterium leprae

KKM 148: face, effacement de lpine nasale, rosion de los alvolaire (dents 11 et 21), ovalisation de louverture nasale (facies leprosa); base, perforations os maxillaire et os palatin Lpre, syndrome rhino-maxillaire

la Lpre

maladie (strictement) humaine, faiblement contagieuse, incubation longue, volution lente (forme tuberculode et forme lpromateuse) (2011, USA contamination dorigine animale, tatous) origine prsume sous-continent indien, introduite en Europe par les soldats grecs au retour de la campagne dAlexandre le Grand en Inde, diffusion de Grce au pourtour mditerranen puis en Europe de lOuest par les Romains, dInde en Chine, Japon, puis les du Pacifique (Nouvelle Caldonie au XIXme sicle) Europe, partir du VIIme sicle, pic XIIme - XIIIme, dclin fin XVme avec pousse de la tuberculose (!)

Mycobacterium leprae (bacille de Hansen) identifi en 1873, pas de culture in vitro, in vivo chez armadillo neuf bandes - gnome proche de M. tuberculosis mais rduction de taille et acquisition de pseudognes (volution rductrice) - gnome trs stable (volution aboutie), peu (pas) de diffrences entre souches sauf SNPs (polymorphisme mononuclotidique) - un seul clone - raret des SNPs (1 pour 28 400 pb) - trois SNPs rares - distribution en quatre types, 1 4

(Monot & col, On the origin of leprosy, Science 2005)

Mycobacterium leprae : polymorphisme mononuclotidique (SNP), volution prsume des quatre types de SNP en fonction de considrations historiques et gographiques Corrlation entre lorigine gographique des malades lpreux et le profil du marqueur SNP

(Monot et col, On the origin of leprosy, Science 2005)

Distribution gographique des malades lpreux et des souches actuelles de Mycobacterium leprae - SNP-type 1 : Asie, Pacifique, Afrique de lEst - SNP-type 4 : Afrique de lOuest, Carabes - SNP-type 3 : Europe, Afrique du Nord, Amriques - SNP-type 2 : Ethiopie, Malawi (Afrique de lEst), Npal, Inde du Nord (Asie centrale), Nouvelle Caldonie Diffusion mondiale de la lpre - origine: Afrique de lEst, SNP-type 2 - dissmination lors des migrations : vers lOuest: Europe (SNP-type 3), vers lEst: Asie (SNP-type 1), partir du type 3: Afrique du Nord, Afrique de lOuest (SNP-type 4) de lEurope vers: Amriques (SNP-type 3)

Dissmination du bacille de la lpre (M. leprae) et de la maladie, Out of Africa (?), migrations humaines, conqutes, commerce (humain) ? (Monot & col, Science 2005)

La syphilis (les trponmatoses)

Les espces pathognes du genre Treponema

Naples, momie naturelle de Marie dAragon (1530-1558): bras gauche (ulcre, gomme) avec bandage en lin avec feuilles de lierre, boulettes fibres vgtales et soufre immunofluorescence indirecte + microscopie lectronique + Mal napolitain ? (Fornaciari et al. Syphilis in a renaissance italian mummy, Lancet 1989)

Syphilis congnitale tardive: atteintes dentaires - dents de Hutchinson -syndrome syphilitique du bourgeon incisif (KGMA 15-082,15 ans) -lsions osseuses

Syphilis congnitale prcoce (de la premire enfance), atteinte osseuse gnralise, ostochondrite, priostite (KGMA 15-03, 1 an)

Syphilis tertiaire, lsions crniennes: caries sicca (KGMA 15-163, M, 30-35 ans; KGMA 15-155, 18-20 ans)

Syphilis tertiaire, localisations osseuses multiples (KGMA 13-234) (tibia, os chri de la syphilis, A. Fournier)

KGMA 14-079 F 25-30 ans, fmurs dist ant, fmur G dist lat post

KGMA 14-383 F 30 ans, humrus dist, ant, post

Christophe Colomb (anonyme, Madrid, muse naval)

Le 3 aot 1492, Espagne, port de Palos, embarquement de Christophe Colomb, dpart de la nef la Santa-Maria et des caravelles la Pint et la Nia pour une traverse de lAtlantique et la recherche dune route des Indes occidentales

(Juan Cabrera Bejaro, la Rabida)

(Le premier dbarquement de Christophe Colomb en Amrique, D.T. de la Puebla Tolin, Le Prado) 12 octobre 1492, terre en vue (Guanahani, San Salvador); 6 dcembre, dbarquement sur lle dHispaniola (Hati), dcouverte des Amriques

1493, retour en Espagne fin du XVme sicle, pidmie en Europe dune nouvelle maladie propage par les soldats de larme de Charles VIII la conqute de la pninsule italienne

(Farnsworth & Rosen, Clin Dermatol 2006)

dbut XXIme sicle, distribution des trponmatoses endmiques, pian (yaws), carat (pinta), syphilis endmique (bjel)

(la syphilis vnrienne na pas de frontires) Elles sont toujours toutes accessibles au traitement par la pnicilline

Carat (pinta) Treponema carateum

Lsions hyperpigmentes (Antal & col, Microb Infect 2002)

Stade tardif, lsions mimant un vitiligo (Farnsworth & Rosen, Clin Dermatol 2006)

Stade prcoce, plaque rythmato-squameuse, plaque psoriasique violace (Engelkens & col, Clin Dermatol 1999)

- rgions tropicales, Amrique centrale, nord Amrique du sud - endmique, - cutane, contact direct, enfants

Pian (yaws, goundou) Treponema pertenue

Lsion primaire typique mamanpian (Farnsworth & Rosen, Clin Dermatol 2006)

Goundou bilatral, squelette dun adolescent, ostopriostite (Muse Dupuytren, Paris) (Mafart, Lancet 2002)

Stade prcoce, ostopriostite et polydactylite (Engelkens & col, Clin Dermatol 1999)

Ostopriostite pianique (Carmoi & col, Rev Rhumatis 2003)

- rgions tropicales et subtropicales humides (trponumide) - lsions cutanes et osseuses - cutane, contact direct enfants

Bejel (syphilis endmique) Treponema endemicum

Stade tardif, gangosa : nasopharyngite mutilante (rencontre dans le pian) (Antal , Microb Infect 2002)

Ostite tibiale (Farnsworth, Clin Dermatol 2006)

- rgions subtropicales, climat chaud et sec (trponaride) - endmique, rurale - lsions cutanes et osseuses - cutane, contact direct (indirect), enfants

Stomatite, crevasses (lsions rencontres au dbut du pian) (Antal & col, Microb Infect 2002)

Syphilis Treponema pallidum

Syphilis tertiaire, crne, caries sicca

Homme, 51 ans. Vue postre du squelette atteinte osseuse gnralise

Tibias, priostite

- Maladie sporadique, urbaine, mondiale - Transmission - directe par contact sexuel - indirecte - transplacentaire - volution, stades I, II, IIIre : lsions osseuses (priostite, ostite, caries sicca) - Syphilis congnitale, lsions osseuses et dentaires

Des questions !

1492 dcouverte du Nouveau Monde Maladies de lAncien Monde Maladies du Nouveau Monde Syphilis et Trponmatoses dans lAncien Monde ? Syphilis et Trponmatoses dans le Nouveau Monde ? Unicit des agents pathognes ? Unicit des trponmatoses ? Origine de la syphilis vnrienne europenne ? Origine europenne de la syphilis vnrienne ?

Les acteurs actuels sur la scne

Syphilis vnrienne T. pallidum subsp. pallidum

Syphilis endmique (bjel) T. pallidum subsp. endemicum Pian (yaws) T. pallidum subsp. pertenue

Carat (Pinta) T. carateum

un trponme ou des trponmes ?

des trponmatoses ou une trponmatose ?

Palopathologie et anthropobiologie

- lsions chez les adultes - enfants, syphilis congnitale

prcoce (avant 2 ans) tardive (2 ans)

lsions spcifiques signant la trponmatose vnrienne

Comment en est-on arriv l ? - hypothse colombienne (mal de Naples) - hypothse pr-colombienne - thorie unitaire (volution socio-culturelle Hudson 1965): expressions diffrentes dune mme maladie lies lenvironnement et aux conditions de vie, transmission par contact cutan dans lenfance et contact muqueux intime chez ladulte - thorie non unitaire (volution du pathogne, Hackett 1963): mutations (4) au cours de 10 000 dernires annes

(Harper et col. On the origin of the treponematoses: a phylogenetic approach. PLoS Negl Trop Dis 2008)

Apport de la biologie molculaire: pathogne humain (?) ancestral puis T. pallidum subsp pertenue (pian, yaws) Afrique, Pacifique sud T. pallidum subsp endemicum (bejel, syphilis endmique) Moyen Orient Balkans T. pallidum subsp pallidum

Maladies anciennes qui ont accompagn lHomme au cours de ses migrations

Apport des tudes molculaires - 99,8 % didentit entre les gnomes de Treponema pallidum ssp. pertenue et Treponema pallidum ssp. pallidum - recombinaison entre souches de TPA et TPE pendant une infection simultane suggre un transfert horizontal de gnes entre subspecies de trponmes

- origine amricaine entre 16 500 et 5 000 ans BP

Cejkova et al. PLoS Neg Trop Dis 2012; Petrosova et al. PLoS Neg Trop Dis 2012 Lucas de Melo et al. PLoS Neg Trop Dis 2009

Charnier de peste, Lariey, XVIIme sicle

1 - Peste de Justinien (6-8mes sicles) 2 - Peste noire (1346-19me sicle) 3 - Troisime pandmie (1894-)

(Achtman et al, Microevolution and history of the plague bacillus, PNAS 2004)

Yersinia pestis Y. pseudotuberculosis --> Y. pestis 1500 20 000 ans Peste, maladie animale, vecteur (puce, pou) Pandmies de peste Peste de Justinien (541-767 AD) Peste noire (1346-19me sicle) Troisime pandmie (1894-) Biotypes Antiqua Medievalis Orientalis rle des ces biotypes (biovars) dans les diffrentes pandmies ?

(Achtman et al, Microevolution and history of the plague bacillus, PNAS 2004) (Drancourt et al. Genotyping, Orientalis-like Yersinia pestis, and plague pandemics. EID 2004)

ADN ancien de Yersinia pestis prsent dans la cavit pulpaire Y. pestis biovar orientalis (Drancourt et al. Lancet Infect Dis, 2006)

Momification artificielle: Toutankhamon (XVIIIme Dynastie, 1340 av. J.-C.) mort 19 ans (fils de sa tante), paludisme

Apparition de la vie sur terre: 3,5 milliards dannes vertbrs 500 MA mammifres 200 MA primates 65 MA premiers hominids 7 MA Sahelanthropus tchadensis Orrorin tugenensis Ardipithecus ramidus genre Homo 2,8-1,8 MA utilisation du feu 500 000 annes Homo sapiens 70 000 A

Dautres pathognes: Entrobactries, dernier anctre commun 140 M annes Escherichia coli et Salmonella enterica divergence 100 M annes Shigella volution convergente 35 000 270 000 ans Salmonella Typhi 15 000 150 000 ans Bactries pathognes spcifiques de lHomme lont accompagn au cours de ses migrations, bien avant le Nolithique

(Lawrence et al. Molecular archaeology of the Escherichia coli genome. PNAS 1998; Pupo et al. PNAS 2000; Kidgell et al. Infect Gen Evol 2002)

Co-volution et co-spciation Les anctres communs des pathognes actuels ont t les pathognes des anctres communs des htes actuels

Fahrenholz 1913

(Hershberg et al. High functional diversity in Mycobacterium tuberculosis driven by genetic drift and human demography. PLoS Biology 2008)

tude de 108 souches actuelles (99 extraites dune collection de 875 souches adaptes lHomme dorigines gographiques varies et souches adaptes lanimal) Squences de 89 gnes (1,5 % du gnome) Arbre phylogntique anciennes et modernes clonalit diversit goulots dtranglement 6 lignes majeures avec distribution gographique

TbD1

RD9