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Schadendorf Universitätsklinikum Essen

EpithelialeEpitheliale HauttumorenHauttumorenDirk SchadendorfDirk SchadendorfKlinik fKlinik füür Dermatologie, r Dermatologie, VenerologieVenerologie & Allergologie& Allergologie


Die häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland (2004)

9. Platz

6. Platz

Sonstiger (weißer) Hautkrebs: Zusätzlich ca. 100.000 Fälle

Malignes Melanom: ~15.000


Maligne Tumoren der HautMaligne Tumoren der Haut

Entität Lebenszeitrisiko

Basalzellkarzinom 1:20Stachelzellkarzinom 1:90Melanom 1:300Kutane Lymphome 1:6000

Inzidenzsteigerung: ca. 7% pro Jahr


Inzidenz von epithelialen Inzidenz von epithelialen HauttumorenHauttumoren

_____________________________________________________

Karagas, Int J Cancer 1999

05

101520253035404550

1982 1985 1988 1991 1994

Inzidenzrate pro 100.000 Personen / Jahr


Anstieg der mittleren Lebenserwartung

a bei Männern und

b bei Frauen


2 H2O + O2

2 H2O2O2 +2 O2-.

SOD

2 H2O + O2

HO.

GPx

KatalaseFe2+

Fe3+

Fenton+ HO -

UV

Reaktive Sauerstoffspezies und ihre Reaktive Sauerstoffspezies und ihre Entgiftung in der HautEntgiftung in der Haut


Photoalterung der Haut


Sonne und Hautkrebs• epitheliale Hautkrebse (“weisser Hautkrebs”)

- aktinische Keratosen- Plattenepithelkarzinome der Haut- Basaliome

• Malignes Melanom (“schwarzer Hautkrebs”)

• Licht-unabhängige Tumoren der Haut- kutane Lymphome- Sarkome der Haut - andere Karzinome der Haut z.B. Merkel-Ca



- aktinische Keratosen (solare Keratose, senile Keratose)obligate Präkanzerose (Plattenepithel-Ca i.s.)

• Bedingt durch UV-Exposition

• Inzidenz in D um 15% zwischen 30-70 Lj.

• Männer > Frauen

• mit Alter steigend

• Immunsuppression

• Übergang in ca. 16% in SCC in 10 Jahren



- aktinische Keratosen (solare Keratose, senile Keratose)

Photodynamische Therapie (PDT)


Stufenmodell zur molekularen Pathogenese des SCC


genetische Disposition bei Lichtempfindlichkeit(Maximalvariante: Xeroderma pigmentosum)

UV Belastung der Haut , z.B. PUVA- u. UV-Therapie

vorgeschädigte Haut (z.B. Strahlennarben, Lupus vulgaris, Condylomata accuminata)

chemische Karzinogene (Teer, Arsen)

chron.- degenerative- u. entzündliche Hautveränderungen (z.B. Traumata, Narben,Verbrennung, chron. Ulcera, Röntgenodermen, sklerosierte Lupus vulgaris Läsionen, Narben von Acne inversa)

Immunsuppression Sonderform: Marjolin -Ca“: auf Brandnarben, lang bestehende Unterschenkelulcera, langjährig sezernierende Fisteln, langsames Wachstum, in ca. 20% reg. LK-Metastasen

Ätiologie des kutanen Plattenepithel-Ca


Feldkanzerisierung: Genetische Progression



- Plattenepithelkarzinome der Haut

Vorkommen: Schleimhaut u. Übergängen von Haut zu Schleimhaut (z. B. Lippe-, Zunge-, Penis-,Vulva- u. Analkanal)

Lokalisation: 90 % Gesicht, Unterlippe, Handrücken, alopezischer Kopfhaut

Inzidenz: ca. 30-40/100.000 Einwohnernin Mitteleuropa 2-häufigster maligner Hauttumor

Immunsupprimierten: Inzidenz Alter: ca. 70 JahreMänner > als Frauen



- Plattenepithelkarzinome der Haut

Wachstum: invasiv / destruktiv

Metastasierung: primär regionäre lymphogene Metastasierung

lokale Infiltration lebenswichtiger Strukturen

Letalität gering 5-Jahresüber-

lebensrate bei Metastasierung: bei 25-50%


TNM System (UICC 1992): Plattenepithelkarzinom der Haut (ausgenommen: Augenlider, Vulva und Penis)

TNM-Kategorie: klinische Untersuchung und bildgebende Diagnostik

T-Kategorie erlaubt Rückschlüsse auf das Risiko einer zu erwartenden Metastasierung.

Stadieneinteilung und Prognose:T-Primärtumor *

TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ ** T1 Tumor 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung *** T2 Tumor mehr als 2 cm, nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung T3 Tumor mehr als 5 cm in größter Ausdehnung T4 Tumor infiltriert tiefe extradermale Strukturen wie Knorpel, Skelettmuskel oder

Knochen NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen MX Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

* Im Falle multipler simultaner Tumoren wird der Tumor mit der höchsten T-Kategorie klassifiziert und die Anzahl abgrenzbarer Tumoren in Klammern angegeben, z.B. T2 (5).

** Tis (Karzinoma in situ): Eine Metastasierung des in situ Karzinoms ist ausgeschlossen. *** T1-4 (Invasives Plattenepithelkarzinom): Der Tumor hat die Fähigkeit zur lokalen

Gewebsdestruktion von Muskulatur, Knorpel und Knochen sowie zur Metastasierung. Erstere wird in der T4 Klassifikation berücksichtigt. Diese rein klinische Klassifizierung gibt nur einen ungefähren Anhalt für das Risiko eine Metastasierung zu entwickeln.


Klinische Klassifizierung durch weitere Klinische Klassifizierung durch weitere histopathologische Parameterhistopathologische Parameter:

1. Grading (Bestimmung des Differenzierungsgrades)2. Histologisch messbareTumordicke3. Histolog. Tumortyp

UICC 1987

Broders Anteil undifferenz. Tumorzellen

GX Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden

G1 Gut differenziert Grad I < 25 % G2 Mäßig differenziert Grad II < 50 % G3 Schlecht differenziert Grad III <= 75 % G4 Undifferenziert Grad IV > 75 %


Differenzierungsmuster der Differenzierungsmuster der Plattenepithelkarzinome :Plattenepithelkarzinome :

Spindelzelliges Plattenepihelkarzinom der Haut

Akantholytisches (adenoides) Plattenepihelkarzinom

Plattenepihelkarzinom mit Hornbildung

Lymphoepitheliomartiges Plattenepihelkarzinom

Verruköses Plattenepihelkarzinom der Haut(z.B. Riesencondylomata Buschke-Löwenstein)

Desmoplastisches Plattenepithelkarzinom


Stadieneinteilung von Plattenepithelkarzinomen /

Stadiumgruppierung nach UICC

Stadium (UICC 1987)

TNM-Klassifikation

Stadium 0 Tis N0 M0

Stadium I T1 N0 M0

Stadium II T2 T3

N0 N0

M0 M0

Stadium III T4 jedes T

N0 N1

M0 M0

Stadium IV jedes T jedes N M1


Sonne und Hautkrebs• epitheliale Hautkrebse

(“weisser Hautkrebs”)- Spinaliome

Spinaliom auf seb. Keratose

Lippenkarzinom

ExophytischesSpinaliom



(“weisser Hautkrebs”)- Spinaliome

Spinaliom, knotig

Spinaliom auf NarbeSpinaliom


Klinik

Histologie

Lymphknotenstatus

LK-Sono: Tumordicke > 2 mm z.A. Lymphknotenmetastasierung

CT bzw. MRT:

V.a.

Fernmetastasierung oder infiltrativen und destruierenden Wachstum

Immunsuppression? hohe Beeinflussung der Aggressivität des Tumors

Diagnostik von Plattenepithel-Ca


Tabelle 3 Histopathologische Klassifizierung nach Tumordicke

Metastisierungs rate

pT1-3a begrenzt auf Dermis und Tumordicke bis 2 mm. 0%

pT1-3b begrenzt auf Dermis und Tumordicke von mehr als 2mm, aber nicht mehr als 6 mm.

ca. 6%

pT1-3c Invasion der Subkutis und/oder Tumordicke mehr als 6 mm.

ca. 20%

pT4a * 6 mm oder weniger. ca. 25 %

pT4b * mehr als 6mm. bis ca. 40 % * Auch bei Infiltration tiefer extradermaler Strukturen (T4) kann nach der Tumordicke weiter unterteilt werden.

Prognose des Plattenepithel-Ca der Haut


„keine aussagekräftige Literatur vorhanden“

Erfahrungen mit über 1000 nachuntersuchten Patienten:

Rezidive und Metastasen innerhalb von 5 Jahren, vor allem innerhalb der ersten 2 Jahre

Metastasierung primär lymphogen lokoregionär

Nachsorguntersuchungen: klinische Untersuchungen zur Beurteilung des lokoregionären Befundes

Sonographie der regionären Lymphknoten nur bei unklarem oder schwierig zu erhebendem Palpationsbefund

Nachsorge des Plattenepithel-Ca der Haut


Spinaliom asymmetrische, feinsträngige, teils langstreckige subklinische Ausläufer, häufiger in horizontaler Richtung (bis mehrere cm) als zur Tiefe

Mikrographische Chirurgie:

Def.: mikrographische Chirurgie : sparsame chirurgische Exzision mit SA: 3-5 mm des Tumors bei einer topographischer Markierung und anschließender lückenlosen histologischer Aufarbeitung der gesamten Exzisataußenfläche dauerhafte lokale Heilung mit hoher Sicherheit (88-96 %)

bei ausgedehnten Tumoren, bei Tumoren in schwieriger Lokalisationen oder unklarer Abgrenzung sekundärer Wundverschluß bis zur histologischen Befundung ggf. Nachexzision, Wunddeckung

Operative Therapie


Complete 3-D-histology of excisional marginsDie 3 Dimensionen der Aussenseite des Tumorexzisates werden in die 2 Dimensionen der histologischen Schnitte umgewandelt (3D-Histologie)

Die Kommunikation zwischen Histologe und Operateur erfolgt mit Hilfe von Uhrzeiten


konventionelle Chirurgie:

Definition:konventionelle Chirurgie mit stichpro-benartiger histologischer Kontrolle hatein höheres Rezidivrisiko (5% - 53%)wegen spezifischer lokaler Infiltration der Plattenepithelkarzinome trotz großer Sicherheitsabstände (1 cm und mehr)

Radikale regionäre Lymphadenektomie: Befall von regionären Lymphknoten.

Operative Therapie


Präkanzerosen und Carcinoma in situ (M. Bowen)

Definition: mit flüssigem Stickstoff nach dem Kontakt- oder offenem Sprayverfahren bei -196° C ist ein Verfahren, bei dem mit sachgerechter Anwendung vergleichbare Ergebnisse wie mit konventioneller Chirurgie erreichbar sind, wenn Sicherheitsabstände von 5-10 mm eingehalten werden.

Erfolg: aktinische Keratosen, Morbus Bowen, Erythroplasie Queyrat.

Bei kleineren, oberflächlichen Tumoren, insbesondere bei Patienten höheren Alters eine Alternative zur Operation

KryotherapieKryotherapie


Alternative zur primären konventionellen Operation

Indikation:

- Primärtumoren u. Rezidivtumoren- kosmetisches Ergebnis im Vordergrund- Inoperabilität oder postoperativer non in -sano-Resektion - inoperablen Lymphknotenmetastasen, Rezidivmetastasen

Dosis der Radiatio:Größe, Lokalisation und Nähe zu strahlenempfindlichen Organen „Einzeldosis 2 Gy 5 x pro Woche“

adjuvante Situation:- Gesamtdosis von 50 Gy- bei positiven Resektionsrändern 66 bis 70 Gy- inoperablen Tumore 70 bis 74 Gy

Strahlentherapie


Plattenepithelkarzinome an Ohr/ Nasenspitze:

-chirurgischen Therapie mit plastischer Deckung

-Strahlenbehandlung unumgänglich Einzeldosisreduktion zur

Vermeidung einer Perichondritis

Lippenkarzinomen:- nicht erkennbare submuköse Ausdehnung Integration eines ausreichenden SA (1-2 cm) des Bestrahlungsfeldes

-Zahnreihen sind durch ein Bleigummi zwischen Lippe und Gingiva zu schützen

-ausgedehnten Lippenkarzinomen mit LK- Metastasen erfolgt die Behandlung analog zu den Mundbodenkarzinomen.


Lokale Chemotherapie:Lokale Chemotherapie:Die lokale Therapie mit 5-Fluorouracil in Creme (Efudix ) bei histologischer Präkanzerose in-situ-Tumoren beschränkt bleiben Anwendungsdauer: mindestens 6 WOKO: Erosion

Systemische Chemotherapie:Systemische Chemotherapie: Stadium III oder IV, > 70 JahreAllgemeinzustand: ? Chemotherapie

-Ansprechen: ( klinischen Stadien III u. IV): 80 %

-Rezidivneigung

-Behandlungsschemata angelehnt an Studienergebnisse im Kopf- und Halsbereich


Indikation zur Chemotherapie:Indikation zur Chemotherapie:

inoperable und metastasierende Spinaliome guter Allgemeinzustand (Karnofsky > 70 %) palliativ

Standardbehandlung:

Monotherapie mit Methotrexat (ambulant durchführbar, milde Toxizität)

Remissionsraten: bei Monotherapie mit Methotrexat ca. 20-40%

bei Polychemotherapie deutlich höher (50-90%)

Keine Vorteile hinsichtlich der Überlebenszeit haben kombinierte Schemata gegenüber der Monotherapie mit Methotrexat !!!



- Basaliome

• Von den basalen Zellschichten der Epidermisund dem Follikel ausgehender Tumor

• SEMIMALIGNE, da • invasives Wachstum, aber• KEINE Metastasierung

• 20-50/100.000 Einw./pro Jahr (Morbidität)

• Häufigkeit mit steigendem Alter zunehmend

• bevorzugte Lokalisation: zentrofaszial

• oft multiple


Sonne und Hautkrebs• epitheliale Hautkrebse (“weisser

Hautkrebs”)- Basaliome

• Langsames Wachstum• Perliger Randsaum• Teleangiektasien• Unterschiedliche Wachstumsformen

- sklerodermiform- solide

• SONDERFORMEN:- Ulcus rodens- Ulcus terebrans- pigmentiertes Basaliom- Basalzell-Nävus-Syndrom (Gorlin- Goltz)



(“weisser Hautkrebs”)- Basaliome

Rumpfhautbasaliom

Solides Basaliom

Sklerodermiformes Basaliom


Schematische Darstellung des Sonic Schematische Darstellung des Sonic Hedgehog (SHH) SignaltransduktionswegesHedgehog (SHH) Signaltransduktionsweges


FeldkanzerisierungFeldkanzerisierung


PathogeneseorientiPathogeneseorientierte Therapieanserte Therapieansäätze tze des Basaliomdes Basaliom


Vielen Dank!

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