CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADACURSO DE PREGRADO 2006

DISLIPEMIASDISLIPEMIASProf . Dr. Osvaldo Farina

ENFERMEDAD VASCULAR ENFERMEDAD VASCULAR ARTERIOESCLEROTICAARTERIOESCLEROTICA

ENFERMEDAD CORONARIAENFERMEDAD CORONARIAANGORANGORIAM MORTAL Y NO MORTALIAM MORTAL Y NO MORTALMUERTE SUBITA MUERTE SUBITA

ACVACV

ENFERMEDAD RENALENFERMEDAD RENAL

ARTERIOPATIA PERIFERICAARTERIOPATIA PERIFERICA

FACTORES DE RIESGO VASCULARFACTORES DE RIESGO VASCULARTABAQUISMODISLIPEMIAHIPERTENSION ARTERIALDIABETES MELLITUSOBESIDAD* (BMI >30 kg/m2 o aum. del perímetro abd.)INACTIVIDAD FISICAEDAD (> 55 varones, > 65 en mujeres)ANT. FAMILIARES DE ENF. CV PREMATURA(varones < 55 o mujeres < 65)

200 mg/dl Colesterol total sérico

Mor

talid

ad p

or 1

000

hom

bres

2

4

6

8

10

12

14

16

NIVELES DE COLESTEROL Y RIESGO DE MUERTE NIVELES DE COLESTEROL Y RIESGO DE MUERTE CARDIACACARDIACA

DESEABLE ELEVADODESEABLE ELEVADO

CHD AUSENTE 1.7 % 4.7 % x 2.76 CHD AUSENTE 1.7 % 4.7 % x 2.76 CHD PRESENTE 3.0 % 19.7 % x 6.56 CHD PRESENTE 3.0 % 19.7 % x 6.56

2541 VARONES 402541 VARONES 40--69 A69 AÑÑOSOS

PekkanenPekkanen (NEJM 1990)(NEJM 1990)

NIVELES DE COLESTEROL Y MORTALIDADNIVELES DE COLESTEROL Y MORTALIDAD

0.95

1.006

1.02

1.06

1.10

1.20

SEPARACISEPARACIÓÓN DE LAS PARTICULAS LIPIDICAS N DE LAS PARTICULAS LIPIDICAS SEGSEGÚÚN SU DENSIDADN SU DENSIDADHDL. HDL. LipoproteinaLipoproteina de alta densidadde alta densidadLDL. LDL. LipoproteinaLipoproteina de baja densidadde baja densidadVLDL. VLDL. LipoproteinaLipoproteina de muy baja densidadde muy baja densidad

LDLLDL--CC* RELACION DIRECTA CON C. ISQ. Y MUERTE* RELACION DIRECTA CON C. ISQ. Y MUERTE* + OTROS FACTORES DE RIESGO* + OTROS FACTORES DE RIESGO* PRESENCIA DE ENF. CORONARIA x 5 x 7* PRESENCIA DE ENF. CORONARIA x 5 x 7

HDLHDL--CC* RELACION * RELACION INVERSAINVERSA

TGTG ES PREDICTOR (+) MARCADORES PREDICTOR (+) MARCADOR••ASOCIADO A DIABETES, S. NEFROTICO, MUJERES (?), ASOCIADO A DIABETES, S. NEFROTICO, MUJERES (?),

IRC, CON OTROS F. DE R., SINDROME METABOLICOIRC, CON OTROS F. DE R., SINDROME METABOLICO* VLDL M* VLDL MÁÁS DENSAS (+ COLESTEROL), SE ASOCIA A S DENSAS (+ COLESTEROL), SE ASOCIA A

BAJO HDL.BAJO HDL.

R. DE MUERTE CARDIACA R. DE MUERTE CARDIACA

CHD AUSENTE DESEABLE 1.7 % VS. ELEVADO 4.7 %CHD AUSENTE DESEABLE 1.7 % VS. ELEVADO 4.7 %CHD PRESENTE DESEABLE 3.0 % VS. ELEVADO 19.7 % CHD PRESENTE DESEABLE 3.0 % VS. ELEVADO 19.7 %

PekkanenPekkanen (NEJM 1990)(NEJM 1990) 2541 VARONES 402541 VARONES 40--69 A69 AÑÑOSOS

13586 adultos U.K.13586 adultos U.K.ALTA PREVALENCIA CT + 300 mg/dl 5.8%ALTA PREVALENCIA CT + 300 mg/dl 5.8%+ 250 mg/dl 22.1%, + 200 mg/dl 67.5% + 250 mg/dl 22.1%, + 200 mg/dl 67.5% BAJO USO DE HIPOLIPEMIANTES 2% BAJO USO DE HIPOLIPEMIANTES 2% PACIENTES CON CARDIOPATIA ISQUEMICAPACIENTES CON CARDIOPATIA ISQUEMICA* TRAT. SOLO EL 30% DE LOS QUE TENIAN INDICACION* TRAT. SOLO EL 30% DE LOS QUE TENIAN INDICACION* SOLO EL 12.5% ESTABAN EN EL TARGET DE CT* SOLO EL 12.5% ESTABAN EN EL TARGET DE CT

LIPID CONCENTRATIONS AND THE USE OF LIPID LIPID CONCENTRATIONS AND THE USE OF LIPID LOWERING DRUGS: EVIDENCE FROM A NATIONAL LOWERING DRUGS: EVIDENCE FROM A NATIONAL CROSS SECTIONAL SURVEY. CROSS SECTIONAL SURVEY. PrimatestaPrimatesta P . BMJ 2000; 321:1322P . BMJ 2000; 321:1322--2525

HIPERLIPIDEMIA: FRECUENCIA Y RECONOCIMIENTOHIPERLIPIDEMIA: FRECUENCIA Y RECONOCIMIENTO

CLASIFICACION INICIAL Y CONDUCTA

PRESENCIA DE * CARDIOPATIA ISQUEMICA* ENF. CARDIOVASCULAR “MAYOR”

ARTERIOPATIA PERIFERICAANEURISMA DE AORTA ABDOMINAL ENF. CAROTIDEA SINTOMATICAACV

* DIABETES

PRESENCIA DE F DE RIESGO MAYORES * TABACO* HTA (+140/90 o uso de D antihta)* HDL-C menor de 40 mg/dl* A. FAM. DE C.ISQ. EN FAM. 1º G

VARONES <55 Y MUJERES <65 * EDAD > 45 (varones) >55 (mujeres)

DETERMINACION DE* COLESTEROL TOTAL* HDL-COLESTEROL* TRIGLICERIDOS (AYUNO DE 12 HS) LDL-C= CT - ( HDL-C + TG/5)

* todos los individuos luego de los 20 años c/5 años* dentro de las 24 hs de un evento CV agudo

CLASIFICACION INICIAL Y CONDUCTA

PRESENCIA DE OTROS F DE RIESGOVINCULADOS A ESTILO DE VIDA*OBESIDAD *INACTIVIDAD FISICA*DIETA ATEROGENICA EMERGENTES*Lp(a), *HOMOCISTEINA*F. PROTROMB. *F. INFLAMATORIOS*ALT. TOL G AY. *ENF. ATERO. SUBCLINICA

INVESTIGACION DE CAUSAS SECUNDARIAS* DIABETES* HIPOTIROIDISMO* ENF. HEPATICA OBSTRUCTIVA* INSUFICIENCIA RENAL CRONICA* SINDROME NEFROTICO* DROGAS :

PROGESTAGENOS, ESTROGENOS, ANABOLICOS, CORTICOIDES, ALCOHOL, RETINOIDES, BETA BLOQUEANTES, DIURETICOS

SINDROME METABOLICOOBESIDAD ABDOMINAL. >102cm (V), > 88cm (M)TRIGLICERIDOS > 150 mg/dlHDL-C <40 mg/dl (V), < 50mg/dl (M)TA + 130/85 mmHgGLUCEMIA EN AYUNAS >110 mg/dl

CAT. DE LDL INDIC. INDICACIONRIESGO OBJ mg/dl CTEV TRAT. CON DROGAS

CARD.ISQ. +130 ECV EQUIV. <100 +100DIABETESR >20% 100-129 *

2 Fde R R 10-20% +130 R <20%. <130 +130

R < 10% +160

0-1 FR <160 +160 +190 R <5 % 160-189 *

ADULT TREATMENT PANEL III. NCEP. JAMA 2001

* Enfatizar CTEV, tratamiento agresivo de otros FdeRConsiderar tratamiento de Aum.TG o Dism. HDL (fibratos)Tratatamiento del S. metabólicoTratamiento con drogas

DisminuciDisminucióón de eventos RRR 24% RRA 2.2n de eventos RRR 24% RRA 2.2Mortalidad cardMortalidad cardííaca y vascularaca y vascularIAM o ACV no fatalIAM o ACV no fatalRequerimiento de Requerimiento de revascularizacirevascularizacióónnDisminuyen la mortalidad por todas las causas RRR 26%, RRA 2.1%Disminuyen la mortalidad por todas las causas RRR 26%, RRA 2.1%

PREVENCION SECUNDARIAPREVENCION SECUNDARIA

DISM 1% LDLDISM 1% LDL--C = DISM 1% RIESGO DE VASCULARESC = DISM 1% RIESGO DE VASCULARESINDEPENDIENTEMENTE DEL NIVEL INICIALINDEPENDIENTEMENTE DEL NIVEL INICIAL

PREVENCION PRIMARIAPREVENCION PRIMARIA

RevascularizaciRevascularizacióónn RRR 25%RRR 25%Mortalidad cardMortalidad cardííaca o IAM no fatal RRR 26% RRA 1.4%aca o IAM no fatal RRR 26% RRA 1.4%Mortalidad Cardiovascular RRR 10%Mortalidad Cardiovascular RRR 10%NO DISMINUYEN LA MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSASNO DISMINUYEN LA MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS

EVENTOS ADVERSOS GRAVESEVENTOS ADVERSOS GRAVES

GRUPOS DE ALTO RIESGO (+ 20%), GRUPOS DE ALTO RIESGO (+ 20%), DIABETICOS, MULTIPLES FACTORES DE RIESGO DIABETICOS, MULTIPLES FACTORES DE RIESGO RESULTADOS SIMILARES A PREV. SECUNDARIARESULTADOS SIMILARES A PREV. SECUNDARIA

EN MUJERES EN MUJERES RESULTADOS AGRUPADOS DE LOS ENSAYOS CLINICOS RESULTADOS AGRUPADOS DE LOS ENSAYOS CLINICOS NO SE EVIDENCIA DISMINUCION DE EVENTOS CORONARIOSNO SE EVIDENCIA DISMINUCION DE EVENTOS CORONARIOS

TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS. EVIDENCIASTRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS. EVIDENCIAS

Efecto esperado: (Efecto esperado: (--) LDL) LDL--C 15C 15--25 25 mgmg/dl/dlTiempo: 3Tiempo: 3--6 meses (6 meses (ExptoExpto. ALTO RIESGO). ALTO RIESGO)

CAMBIOS TERAPEUTICOS EN EL ESTILO DE VIDACAMBIOS TERAPEUTICOS EN EL ESTILO DE VIDA

* DISMINUIR GRASAS SATURADAS * DISMINUIR CT * DISMINUIR GRASAS SATURADAS * DISMINUIR CT * EVITAR EXCESO DE CALORIAS* EVITAR EXCESO DE CALORIAS

ETAPA I. ETAPA I. GRASAS (GRASAS (--)30%)30%* SATURADAS (* SATURADAS (--)10% )10% -- LACTEOS LACTEOS

-- CARNES: Vacuna, cerdo, fiambres, pollo, pescadoCARNES: Vacuna, cerdo, fiambres, pollo, pescado-- PANIFICADOS. MARGARINA. PANIFICADOS. MARGARINA.

* POLIINSATURADAS* POLIINSATURADASOMEGA 6 aceite de girasol, soja, arroz OMEGA 6 aceite de girasol, soja, arroz OMEGA 3 pescado, OMEGA 3 pescado,

* MONOSATURADAS aceite de oliva, girasol* MONOSATURADAS aceite de oliva, girasol* COLESTEROL (* COLESTEROL (--) 300 ) 300 mgmg/d. /d. Yema de huevo, Yema de huevo, viscerasvisceras, carnes, , carnes, lacteoslacteos

FIBRAS avena, FIBRAS avena, psylliumpsyllium, legumbres, legumbres

INTERVENCION NUTRICIONALINTERVENCION NUTRICIONAL

EJERCICIOEJERCICIO

ADA AEROBICO (50ADA AEROBICO (50--70% DEL MX MVO2)70% DEL MX MVO2)

2020--45 minutos, 3 veces por semana45 minutos, 3 veces por semana

Am.CollegeAm.College ofof SportsSports MedicineMedicine

30 minutos o m30 minutos o mááss

Moderada IntensidadModerada Intensidad

Todos los dTodos los díías.as.

EFECTOSEFECTOS: HDL, TRIGLICERIDOS: HDL, TRIGLICERIDOS

ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOSESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS

CONSUMO TOTAL Y PATRON. TIPO DE BEBIDACONSUMO TOTAL Y PATRON. TIPO DE BEBIDA

•• ““Paradoja francesaParadoja francesa””

•• ROLE OF DRINKING PATTERN AND TYPE OF ROLE OF DRINKING PATTERN AND TYPE OF ALCOHOL CONSUMED IN CHD IN MEN (ALCOHOL CONSUMED IN CHD IN MEN (NewNew EnglEngl J J MedMed, 2003; 348:109, 2003; 348:109--118) 118)

38077 varones 38077 varones prof.prof. de la salud. Sin de la salud. Sin AntAnt. CV o . CV o CancerCancer. 12 a. 12 a

33--4 4 drinksdrinks//semsem 0.68 (0.550.68 (0.55--0.84)0.84)

55--7 7 drinksdrinks//semsem 0.63 (0.540.63 (0.54--0.74)0.74)

Similar resultados 10 g/Similar resultados 10 g/drinkdrink, 10, 10--30 g/30 g/drinkdrink, +30 g/, +30 g/drinkdrink

Vino tinto, vino blanco, cerveza, licorVino tinto, vino blanco, cerveza, licor

Aumento de 12 Aumento de 12 gsgs en un peren un perííodo de 4 aodo de 4 añños RR IAM 0.78 os RR IAM 0.78

•• Alto consumo en pocos dAlto consumo en pocos díías 9as 9--10 10 drinksdrinks/d/díía RR IAM 2a RR IAM 2

•• CancerCancer de mama, de mama, cancercancer de colonde colon

•• Accidentes de transito, Accidentes de transito, hepatopathepatopatííasas

••ESTUDIOS CLINICOS CONTROLADOSESTUDIOS CLINICOS CONTROLADOS

ALCOHOLALCOHOL

MULTIVITAMIN AND PROBUCOL STUDY GROUP MULTIVITAMIN AND PROBUCOL STUDY GROUP (NEJM 1997) 317 m pos (NEJM 1997) 317 m pos angioplastangioplastííaa. . VitVit C 500 C 500 mgmg, , VitVit E 700 E 700 mgmg, B , B carotcarot. 30000. 30000

NINGUN EFECTO BENEFICIOSONINGUN EFECTO BENEFICIOSO

ANTIOXIDANTES Y VITAMINASANTIOXIDANTES Y VITAMINASESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS Y ENSAYOS CLINICOSESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS Y ENSAYOS CLINICOS

CHAOS (CHAOS (LancetLancet, 1996, 347:781) , 1996, 347:781) beneficio marginalbeneficio marginalHOPE (HOPE (NewNew EnglEngl J J MedMed, 2000, 342:145), 2000, 342:145)GISSI (GISSI (LancetLancet 1999, 354:447)1999, 354:447)

VITAMINA EVITAMINA E

NINGUN EFECTONINGUN EFECTOBENEFICIOSOBENEFICIOSO

HEART PROTECTION STUDY HEART PROTECTION STUDY LancetLancet 2002, 360:232002, 360:23--333320536 p 5 a20536 p 5 aññososVitVit C 250 C 250 mgmg, , VitVit E 600 E 600 mgmg, B , B carotcarot. 20mg. . 20mg.

NINGUN EFECTO BENEFICIOSONINGUN EFECTO BENEFICIOSO

ESTATINASESTATINAS

MECANISMO DEMECANISMO DE ACCIONACCION

InhibiciInhibicióón de HMGn de HMG--CoCo A A ReductasaReductasa ColesterolColesterol

ExpresiExpresióón de R de LDLn de R de LDL

AterogenesisAterogenesis

dismdism. Oxidaci. Oxidacióón del LDL y captacin del LDL y captacióón por macrn por macróófagos y c.ml, fagos y c.ml, dismdism. agregaci. agregacióón n plaquetariaplaquetaria, , estabilizaciestabilizacióón de la placa, n de la placa, aumento de NO.aumento de NO.

VLDLVLDL

S P S P A F L RA F L R

DOSIS (DOSIS (--) 31) 31--35% LDL 20 40 10 80 40 535% LDL 20 40 10 80 40 5--1010

SE REQUIEREN DOSIS MAYORES PARA DISMINUIR TGSE REQUIEREN DOSIS MAYORES PARA DISMINUIR TGCADA DUPLICACION DE LA DOSIS SE ESPERA DISM. 6%CADA DUPLICACION DE LA DOSIS SE ESPERA DISM. 6%

DOSIS MAXIMA 80 40 80 80 DOSIS MAXIMA 80 40 80 80 80 4080 40

ALIMENTOS 0 (ALIMENTOS 0 (--) 0 () 0 (--) (+) 0 ) (+) 0 ELIMNINACION CIT SULF CIT CIT ELIMNINACION CIT SULF CIT CIT CITCIT Ex.BilEx.Bil

CARACTERISTICASCARACTERISTICAS

SIMVASTATIN, PRAVASTATIN, ATORVASTATIN,SIMVASTATIN, PRAVASTATIN, ATORVASTATIN,FLUVASTATIN, LOVASTATIN, ROSUVASTATINFLUVASTATIN, LOVASTATIN, ROSUVASTATIN

ESTUDIOESTUDIOSSCLINICOSCLINICOS DD PacienPacien

testesdism.CTdism.CT

%%MortMorttotaltotal

Eventos Eventos CHDCHD

4S4S SS 44444444 25.025.0 0.690.69 0.620.62

LIPSLIPS FF 16771677 24.724.7 0.720.72 0.680.68

HPSHPS SS 20536 20536 20.320.3 0.86 0.720.72WOSCWOSCOPSOPS

PP 65956595 20.020.0 0.780.78 0.690.69

CARECARE PP 41594159 20.020.0 0.910.91 0.750.75AFCAPSAFCAPS LL 66056605 19.319.3 1.041.04 0.600.60

LIPIDLIPID PP 90149014 17.917.9 0.760.76 0.750.75

PostCAPostCABGBG

L(R)L(R) 13511351 17.617.6 0.910.91 0.870.87

MAMA 5438154381 20.220.2 0.830.83 0.700.70ALLHATALLHAT--LLTLLT

PP 1035510355 9.69.6 0.99 0.99 0.91 0.91

Total 64736 18.5 0.86 Total 64736 18.5 0.86 0.73 0.73

* En los * En los úúltimos altimos añños se han realizado nuevos estudios con os se han realizado nuevos estudios con AtorvastatinAtorvastatin ASCOTASCOT--LLA (2003) y SPARCL (2006) en LLA (2003) y SPARCL (2006) en 15000 p, con 15000 p, con dismdism. mortalidad Cardiovascular y ACV. mortalidad Cardiovascular y ACV

LAS ESTATINAS SON LAS DROGAS PARA LASLAS ESTATINAS SON LAS DROGAS PARA LASQUE SE CUENTA CON MAYORES EVIDENCIASQUE SE CUENTA CON MAYORES EVIDENCIAS

DE DISMINUCION DE LOS EVENTOS DE DISMINUCION DE LOS EVENTOS C.VC.V..

* LAS MAS EVALUADAS SON PRAVASTATIN, LAS MAS EVALUADAS SON PRAVASTATIN, SIMVASTATIN Y ATORVASTATINSIMVASTATIN Y ATORVASTATIN

* NO HAY ESTUDIOS CLINICOS CON * NO HAY ESTUDIOS CLINICOS CON ROSUVASTATINROSUVASTATIN

INTERACCIONESINTERACCIONES

CYT P450 (CYP3A4)CYT P450 (CYP3A4) TODAS MENOS PRAVASTATINTODAS MENOS PRAVASTATIN

MACROLIDOS, FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, KETOCONAZOLINH. DE LA PROTEASA (RITONAVIR)FLUOXETINAVERAPAMILOJUGO DE POMELO

BARBITURICOSCARBAMAZEPINAFENITOINARIFAMPICINA

ESTATINASESTATINAS

•• HEPATOTOXICIDAD TGO, TGPHEPATOTOXICIDAD TGO, TGP

•• MUSCULARESMUSCULARES

CPK 1.6%, MIOPATIA 0.1%, DOLOR MUSCULARCPK 1.6%, MIOPATIA 0.1%, DOLOR MUSCULAR•• SNCSNC

CEFALEA, FATIGA, INSOMNIOCEFALEA, FATIGA, INSOMNIO•• RUSH CUTANEORUSH CUTANEO•• GASTROINTESTINALESGASTROINTESTINALES

DOLOR ABDOMINAL, NAUSEAS, DIARREA DOLOR ABDOMINAL, NAUSEAS, DIARREA •• S. LUPUS LIKE, DESPLAZ. DE PROTEINAS (S. LUPUS LIKE, DESPLAZ. DE PROTEINAS (L,S,FL,S,F))•• `PROTEINURIA , I. RENAL `PROTEINURIA , I. RENAL

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS

FIBRATOSFIBRATOS

MECANISMO DE ACCION MECANISMO DE ACCION

PPAR PPAR γ γ OX. AG PROD VLDLCAPTACION MUSCULAR AGLIPOPROTEIN LIPASA

EFECTOSEFECTOS

TRIGLICERIDOS 50%TRIGLICERIDOS 50%

HDLHDL--C 11 %C 11 %

LDLLDL--C 15C 15--20% 20% FenofFenof. > . > BezaBeza y y CiprofCiprof..

10% (previamente elevado) 10% (previamente elevado) GemfGemf..

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

BIODISP. ORAL. 90% CON ALIMENTOSBIODISP. ORAL. 90% CON ALIMENTOSELIM. RENALELIM. RENALGemfibrozilGemfibrozil 2 x d2 x díía, a, ClofibratoClofibrato 3 x d3 x díía, a, Otros 1xdOtros 1xdíía a

FIBRATOSFIBRATOS

EFECTOS ADVERSOS EFECTOS ADVERSOS

••GASTROINTESTINALES 5GASTROINTESTINALES 5--10%10%••CALCULOS BILIARESCALCULOS BILIARES••HEPATOTOXICIDAD TGO, TGPHEPATOTOXICIDAD TGO, TGP•• MUSCULARESMUSCULARES

CPK , MIOPATIA, DOLOR MUSCULARCPK , MIOPATIA, DOLOR MUSCULAR•• HIPERGLUCEMIA (GEMFIBROZIL) HIPERGLUCEMIA (GEMFIBROZIL) •• RUSH CUTANEO, CEFALEA, FATIGARUSH CUTANEO, CEFALEA, FATIGA

INTERACCIONES INTERACCIONES

UP CUMARINICOS, SULFONILUREASUP CUMARINICOS, SULFONILUREAS

EVIDENCIASEVIDENCIAS

GEMFIBROZILGEMFIBROZIL: HELSINKI HEART STUDY : HELSINKI HEART STUDY PrevenciPrevencióón primaria. 4081 varones adultos n primaria. 4081 varones adultos IIaIIa, , IIbIIb, IV. 1200 mg/d 5 a, IV. 1200 mg/d 5 añños os ((--) 8% LDL, () 8% LDL, (--) 35% TG, (+) 10% HDL) 35% TG, (+) 10% HDL((--) 34% IAM FATAL Y NO FATAL ) 34% IAM FATAL Y NO FATAL

* * MannienMannien VesaVesa et al . JAMA 1988; 260:641et al . JAMA 1988; 260:641La reducciLa reduccióón de LDLn de LDL--C fue mC fue mááxima xima IIaIIaLa reducciLa reduccióón de la incidencia de CHD fue mn de la incidencia de CHD fue mááxima en xima en IIbIIb

VETERANS AFFAIRS HIGHVETERANS AFFAIRS HIGH--DENSITY LIPOPROTEIN DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL INTERVENTION TRIAL STUDY GROUP. CHOLESTEROL INTERVENTION TRIAL STUDY GROUP. N N EnglEngl J J MedMed 1999; 341:4101999; 341:410--418 418 PrevPrev. . SecSec. 2531 p, 1200 . 2531 p, 1200 mgmg/d , 5.1 a/d , 5.1 añños os HDLHDL--C < 40 mg/dl, LDLC < 40 mg/dl, LDL--C < 140 mg/dlC < 140 mg/dl((--) 4% LDL (NS), () 4% LDL (NS), (--) 31% TG, (+) 6% HDL) 31% TG, (+) 6% HDL((--) 22% DE RR DE EVENTO (IAM no F o MUERTE CORONARIA) 22% DE RR DE EVENTO (IAM no F o MUERTE CORONARIA((--) 24% DE EVENTO COMBINADO ) 24% DE EVENTO COMBINADO

(IAM no F, MUERTE CORONARIA, ACV) (IAM no F, MUERTE CORONARIA, ACV) (=) REVASCULARIZACION, A.INESTABLE, MUERTE, CANCER.(=) REVASCULARIZACION, A.INESTABLE, MUERTE, CANCER.

N N EnglEngl J J MedMed 1987; 317:12371987; 317:1237

NO HAY ENSAYOS CLINICOS CON OTROS FIBRATOSNO HAY ENSAYOS CLINICOS CON OTROS FIBRATOS

RESINAS QUE SECUESTRAN SALES BILIARESRESINAS QUE SECUESTRAN SALES BILIARES

MECANISMO DE ACCION MECANISMO DE ACCION

UNION AC. BILIARESUNION AC. BILIARES CIRULACION ENT.HEPCIRULACION ENT.HEP

EXCRECION FECALEXCRECION FECAL

EXPRESION DE RECEPTORES DE LDLEXPRESION DE RECEPTORES DE LDL

SINTESIS DE CT, VLDLSINTESIS DE CT, VLDL

EFECTOSEFECTOS

LDLLDL--C 10C 10--20% MAYOR EN USO COMBINADO20% MAYOR EN USO COMBINADO

HDLHDL--C 5% TGC 5% TG

3806 varones Tipo II 3806 varones Tipo II ColestiraminaColestiramina vs. placebo 7avs. placebo 7añños. os. ((--) 12% LDL) 12% LDL--C (C (--) 8% CT) 8% CT((--) 24% MUERTE POR CHD () 24% MUERTE POR CHD (--) 19% IAM NO FATAL ) 19% IAM NO FATAL

LIPID RESEARCH CLINICS CORONARY PRIMARYLIPID RESEARCH CLINICS CORONARY PRIMARYPREVENTION TRIAL (JAMA 1984)PREVENTION TRIAL (JAMA 1984)

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS

INTOLERANCIA DIGESTIVA HASTA 40% INTOLERANCIA DIGESTIVA HASTA 40%

DESAGRADABLE GUSTO . CONSTIPACION SEVERADESAGRADABLE GUSTO . CONSTIPACION SEVERA

DISTENSIDISTENSIÓÓN Y MALESTAR ABDOMINAL, NAUSEASN Y MALESTAR ABDOMINAL, NAUSEAS

ALT. ABSORC. DE VIT. LIPOSOLUBLES: A, D, E y K ALT. ABSORC. DE VIT. LIPOSOLUBLES: A, D, E y K

INTERACCIONES DIGITALICOS, T4, CUMARINICOS, INTERACCIONES DIGITALICOS, T4, CUMARINICOS,

ESTATINAS, AC. NICOTINICO, FIBRATOS, FUROSEMIDAESTATINAS, AC. NICOTINICO, FIBRATOS, FUROSEMIDA

COLESTIRAMINA. COLESTIPOLCOLESTIRAMINA. COLESTIPOL4-8 gs. POLVO. CON LAS COMIDAS

DISUELTA EN JUGO DE FRUTA, AGUA, HIELO MOLIDO

COLESEVELAM COLESEVELAM CAPSULAS. INGERIDAS CON LIQUIDOS

EZETIMIBEEZETIMIBE

18% LDL-C CON DOSIS DE 10 mg/d

ASOCIACION CON ESTATINAS = DISMINUICION 16-18% (vs. Estatina x 2= 6%)

ABSORCION INTESTINAL DE COLESTEROL

No hay estudios sobre eventos CV o mortalidad

EFECTOS

Gastrointestinales: diarrea, dolor abdominal, alt.gustoCefaleaSeguridad a largo plazo ???

INTERACCIONES

NO ASOCIAR A FIBRATOS POR MAYOR RIESGO DE LITIASIS BILIAR

EFECTOS ADVERSOS

ACIDO NICOTINICOACIDO NICOTINICO

MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

DISM. DE VLDL, DE LDL pequeDISM. DE VLDL, DE LDL pequeññas y densas,y as y densas,y LpLp (a). AUM. HDL(a). AUM. HDL--CC

EFECTOS ADVERSOS EFECTOS ADVERSOS

••ENROJECIMIENTO CUTANEO. PRURITO 40%ENROJECIMIENTO CUTANEO. PRURITO 40%••GASTROINTESTINALESGASTROINTESTINALES

DISPEPSIA, EPIGASTRALGIA, VOMITOS, DIARREA, ULCERA PEPTICADISPEPSIA, EPIGASTRALGIA, VOMITOS, DIARREA, ULCERA PEPTICA••HEPATOTOXICIDAD AUM. TGO, TGPHEPATOTOXICIDAD AUM. TGO, TGP•• MUSCULARES. CPK , MIOPATIA, DOLOR MUSCULARMUSCULARES. CPK , MIOPATIA, DOLOR MUSCULAR•• HIPERGLUCEMIA •• HIPERURICEMIA HIPERURICEMIA •• OBSTRUCCIOBSTRUCCIÓÓN NASAL, PIEL SECA, ACANTOSISN NASAL, PIEL SECA, ACANTOSIS

EFECTOS. EVIDENCIASEFECTOS. EVIDENCIAS

DISMINUCION DE LDLDISMINUCION DE LDL--CCPrimera ElecciPrimera Eleccióón: n: HMG HMG CoACoA REDUCTASA REDUCTASA SIMVASTATIN/ATORVASTATINSIMVASTATIN/ATORVASTATINPRAVASTATINPRAVASTATINSegunda ElecciSegunda Eleccióónn

COLESTIRAMINACOLESTIRAMINAFibratoFibrato: : GemfibrozilGemfibrozil//fenofibratofenofibrato

DISMINUCION DE TGDISMINUCION DE TGFIBRATO:GemfibrozilFIBRATO:Gemfibrozil//fenofibratofenofibratoESTATINAS EN ALTAS DOSISESTATINAS EN ALTAS DOSIS

ELEVACION DE HDLELEVACION DE HDL--CCNO Tabaco NO Tabaco Actividad FActividad Fíísica, sica, DisminuciDisminucióón de peso, n de peso, * * AcAc. Nicot. Nicotíínico, nico, FibratosFibratos

HIPERLIPEMIA HIPERLIPEMIA COMBINADACOMBINADA* ESTATINA EN ALTAS DOSIS* ESTATINA EN ALTAS DOSIS

+ FIBRATO (GEMFIBROZIL, + FIBRATO (GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO)FENOFIBRATO)

+ RESINA + RESINA

* ESTATINA+ AC. NICOTINICO * ESTATINA+ AC. NICOTINICO

SELECCISELECCIÓÓN DE DROGASN DE DROGAS