Prezentat de: Liviu Grib, doctor habilitat, profesor universitar

DISLIPIDEMIILE.ATEROSCLEROZA.

INTRODUCEREDislipidemiile sunt printre cei mai frecveni i poteni factori de risc cardiovascular dovedii, n general modificabili prin tratament farmacologic i/sau schimbarea stilului de via. Depunerea de lipide modificate la nivelul intimei arteriale deine rolul central n patogeneza aterosclerozeiCorecia terapeutic a dislipidemiilor are un rol critic n prevenia evenimentelor ischemice cardiace, cerebrale sau periferice.

DEFINIIE I TERMINOLOGIETermenul hiperlipidemie", utilizat n trecut a fost treptat nlocuit cu termenul de dislipidemie/dislipoproteine-mieAcest termen reprezint mai bine spectrul tulburrilor fraciunilor lipoproteice inclusiv:creterea diverselor fraciunireducerea diverselor fraciunifr modificarea nivelului plasmatic de colesterol total Termenul comun de dislipidemie mixt (combinat/' se refer la prezena mai multor anomalii ale fraciunilor lipidice asociate i, n general, este utilizat pentru desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride (TG) i de LDL-C, frecvent nsoite i de HDL-C redus

METABOLISMUL I TRANSPORTUL LIPOPROTEINELORColesterolul este o substan lipidic prezent n structura membranelor celulare i este precursor de acizi biliari i hormoni sterolici. n plasm, colesterolul i TG, fiind molecule hidrofobe, circul legate de apoproteine sub forma lipoproteinelor circulante.Exist trei clase majore de lipoproteine serice: LDL (low density lipoproteins), HDL (high density lipoproteins) VLDL {yery low density lipoproteins). Exist n plus IDL {intermediate density lipoprotein), care este ns practic inclus n dozarea LDL.

METABOLISMUL I TRANSPORTUL LIPOPROTEINELOROdat realizat absorbia intestinal sub forma chilomicronilor, colesterolul i TG intr n circulaia sistemic pe cale limfatic (prin intermediul ductului toracic), unde chilomicronii sunt hidrolizai de lipoprotein-lipaze. Particulele rezultante sunt preluate de receptorii hepatici i metabolizai de ficat, cu generarea VLDL.Rolul metabolic i potenialul aterogen al lipoproteinelor difer n funcie de densitatea, dimensiunea i structura particulelor:

LDLPrincipala form de transport a colesterolului n plasm (60-70% din colesterolul total plasmaticLDL conine un singur tip de apoprotein (apo B-100). LDL-C este aterogen i proporional corelat cu riscul evenimentelor cardiovasculare, independent de nivelul colesterolului total. Particulele de LDL funcioneaz ca vehicul al colesterolului de la nivel hepatic la nivelul peretelui arterial, traverseaz bariera endotelial i sunt nglobate de ctre macrofagele intimei (celulele spumoase").

HDL20-30% din colesterolul totalare proprieti anti-aterogene, protejnd sistemul arterial mpotriva injuriei aterogene. Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul de boal cardiovascular, fiind astfel considerate un factori de risc negativ", protector. HDL conine dou tipuri majore de apoproteine (apo A-I i apo A-II). HDL extrage colesterolul celular n exces i l transport napoi la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinal Transformarea HDL ntr-o molecul ncrcat lipidic este mediat de LCAT (lecitin-colesterol aciltransferaz)

VLDLlipoprotine bogate n TG, dar i precursori le LDL-C conin circa 10-15% din colesterolul totalLipoproteinele din componena VLDL sunt de mai multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apo CIII i apo E). TG din chilomicroni i speciile mari de VLDL nu sunt aterogeneCu toate acestea, particulele degradate de VLDL i chilomicroni au un coninut relativ crescut de esteri de colesterol, avnd potenial aterogen.

Non HDLDeoarece particulele degradate de VLDL conin colesterol i sunt aterogene, combinaia lor cu LDL crete puterea predictiv pentru riscul cardiovascular al LDL singur atunci cnd TG sunt crescute (200-500 mg/dL). Non HDL-C reprezint deci suma dintre LDL i VLDL, i se calculeaz de rutin prin diferena ntre colesterolul total i HDL. atunci cnd TG sunt crescute i o fraciune semnificativ de non HDL este coninut n VLDL, LDL nu mai reprezint singurul agent aterogen i non HDL devine o int secundar important pentru terapie

ApolipoproteineleIn prezent, se consider c dozarea apoproteinelor reprezint o alternativ practic i sigur fa de determinarea fraciunilor lipidice, fiind markeri cu valoare predictiv similar sau superioar fa de cea a LDL. Apo B-100 apolipoproteina major din LDL, VLDL, i IDL, reflect cantitatea de particule aterogene din plasm Apo AI estimeaz concentraia de HDL-C plasmatic. Apo B, Apo AI i raportul lor Apo B/Apo AI sunt n mod special utile la pacienii cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluri crescute de particule LDL mici i dense. Lipoproteina A [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificat drept un alt marker cu valoare predictiv pentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poate fi util n anumite cazuri ce asociaz afectare aterosclerotic n absena factorilor de risc tradiionali (LDL-C) i istoric familial de boal cardiac ischemic prematur.

DISLIPIDEMILE TIPURI, CLASIFICRI

Diabet zaharatHipotiroidismHepatopatii Boli hepatice croniceCiroza biliar primitivIcterul obstructivPancreatitaNefropatiiSindromul nefrotic Insuficiena renalGamapatii monoclonale

Dislipidemiile pot fi clasificate n funcie de mecanismele patogenice implicate n dou categorii principale:

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

Din punctul de vedere al existenei determinismului genetic n apariia anomaliilor lipidogramei, dislipidemiile sunt: familiale (primare) clasificarea de Fredrickson, Lees i LevyChilomicroni - tipul IBeta lipoproteine (LDL) - tipul IIaBeta (LDL) i pre-beta (VLDL) lipoproteine - tipul IIbBoala beta extins (broad beta" disease) - tipul IIIPre-beta lipoproteine (VLDL) - tipul IVChilomicroni i VLDL - tipul Vdobndite (far transmitere ereditar documentat).

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRIO alt clasificare simpl utilizat frecvent n practic mparte dislipidemiile n: hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie dislipidemie combinat (mixt).

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRIn funcie de nivelul absolut al diverselor fraciuni lipidice n plasma, ghidul NCEP-ATP III a propus ulterior o clasificare pe criterii de severitate a fiecrei anomalii:

Colesterol total (mg/DL) 240TintaCrescut marginalCrescutLDL (mg/dL)

MECANISME IMPLICATE IN ATEROGENEZLDL i exercit efectele pro-aterogene acionnd la mai multe nivele, de la stadiile precoce ale leziunilor vasculare la vrste tinere (striurile lipidice), la generarea plcii de aterom mature i favorizarea instabilitii acesteia. De aceea, interveniile terapeutice menite s reduc nivelul LDL-C au efecte duale: pe termen lung reduc ncrctura aterosclerotic" i progresia (sau chiar pot determina regresia) leziunilorpe termen scurt contribuie la stabilizarea plcilor, cu diminuarea complicaiilor ischemice acute

DIAGNOSTICexamenul fizic atent al pacientului poate aduce elemente sugestive pentru prezena dislipidemiei, Prezena arcului corneean la inspecia globilor oculari i a xantoamelor la examinarea tegumentului supraiacent tendoanelor extensorilor (tendonul lui Achile, articulaiile metacarpofalagiene etc.) sunt frecvente mai ales la pacienii cu hipercolesterolemie familial, fiind corelate cu nivelul LDL-C i prezena bolii cardiace ischemice. Xantelasma apare ca urmare a depozitelor lipidice intracelulare la nivelul tegumentului periorbital i pare s fie indus de hipertrigliceridemie i de deficitul relativ de HDL-C. Prezena xantelasmei este un marker puternic de dislipidemie i, frecvent, de istoric familial de boal cardiovascular, impunnd astfel un examen riguros al lipidogramei serice.

DIAGNOSTICEvaluarea corect a statusului lipidic se realizeaz prin recoltarea de probe de snge dup minim 10-12 ore de la ultima mas preferabil n absena consumului de alcool n ultimele 24-48 ore. Dozarea se face sub forma unui profil lipidic complet, care include minim colesterolul total, TG si HDL. LDL-C poate fi i calculat pe baza formulei Friedewald: LDL-C mg/dL = Colesterol total HDL TG. Non HDLse calculeaz prin formula: Non HDL-C mg/ dL = Colesterol total - HDL-C.se pot evalua n plus nivelurile de Apo B i Apo AI, avantajul fiind c se pot doza i postprandial.n afara profilului lipidic, dozrile sangvine pot include:glicemia i HbAlc, CK, transaminaze, creatinina, TSH

TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILORO abordare terapeutic corect i complet a pacientului dislipidemic trebuie s vizeze simultan urmtoarele componente: modificarea stilului de via dieta identificarea i tratarea cauzelor secundare tratament farmacologie hipolipemiant(dupa caz).

MODIFICAREA STILULUI DE VIA

Vizeaz multiple elemente al cror control s-a dovedit a aduce beneficii nu numai n corecia dislipidemiei, dar i n reducerea riscului cardiovascular, fiind o etap esenial n strategiile de prevenie primar i secundar. Msurile pot fi concentrate n cteva direcii primordiale: renunarea la fumat, efortul fizic izotonic regulat, controlul greutii corporale, eliminarea excesului ponderal.

Regimul dietetic Modificrile consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentru obinerea unui rspuns terapeutic optim i trebuie recomandate tuturor cazurilor de dislipidemie. n cazul dislipidemiilor uoare la pacienii cu risc redus dieta poate fi suficient ca unic msur terapeuticTrei principii generale ale dietoterapiei: restricionarea aportului caloric (pentru controlul greutii corporale); creterea aportului de fibre solubile din fructe, legume i cereale integrale, de acizi grai polinesaturai i fitosteroli; limitarea aportului de carbohidrai i de grsimi saturate.Dieta recomandat de ghidul NCEP-ATP III include:un aport proteic de 15-20% din coninutul caloric zilnic, grsimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol) restul carbohidrai.

TRATAMENTUL HIPERCOLESTEROLEMIEIStatinelePrim linie de tratament al dislipidemiilorMecanism de aciune. Statinele reprezint inhibitori competitivi poteni ai HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) reductazei, etapa limitatoare de sintez a colesterolului.Reducereaconinutului intracelular de colesterol induce expresia receptorilor pentru la nivelul hepatocitelor. Rezult astfel o reducere a nivelurilor lipoproteinelor plasmatice, prin stimularea captrii la nivel hepatic a LDL-C circulant.

StatineleEfecte:reduc incidena bolii cardiace ischemice cu 21-42%, avnd un rol major n prevenia primar i secundar.ncetinesc ritmul de progresie al leziunilor aterosclerotice, iar tratamentul intensiv cu anumite preparate induce chiar regresia aterosclerozei coronariene. au multiple efecte pleiotrope prin care scad riscul cardiovascular independent de reducerea LDL: efecte antitrombotice, antiinflamatorii, antioxidante, de stabilizare a plcilor aterosclerotice de ameliorare a disfunciei endoteliale.

StatinelePrecauii: vrstnici, femei, insuficien renal, boli hepatice cronice i abuz de alcool, medicamente asociate, hipotiroidism Reacii adverseCreterea asimptomatic tranzitorie a transaminazelor hepatice. Hepatotoxicitatea Afectarea muchilor scheletici: Mialgii,Miozita Cefalee (pn la 10%o din pacieni)Tulburri gastro-intestinale: greaa, dispepsie, flatulen, diaree sau constipaie, rar pancreatit.

Rinile sechestratoare de acizi biliari Colestiramina i colestipolulLegndu-se de acizii biliari, previn absorbia acestora din ileonul terminal i trecerea n circuitul entero-hepatic, i astfel ficatul va utiliza preponderent depozitele proprii de colesterol pentru sintez. Colestiramina are un efect cert de reducere a evenimentelor cardiovasculare, ns compliana la tratament este afectat de incidena mare a reaciilor adverse gastro-intestinale (constipaie, flatulen, grea) chiar la doze mici. Colesevalam, un nou preparat sintetic sechestrator de acizi biliari, are beneficii multiple: reduce LDL crete HDL cu pn la 10%, scade glicemia la diabetici

Inhibitorii absorbiei de colesterolEzetimibe inhib absorbia intestinal a colesterolului provenit din diet i bil, far s afecteze negativ absorbia nutrienilor liposolubili. Poate fi administrat n monoterapie (la pacienii neresponsivi la diet) sau n combinaie cu o statin, indiferent de momentul zilei sau legtura cu alimentaia. Indicaiile principale ale asocierii ezetimibe la statin sunt:imposibilitatea atingerii intei LDL-C sub monoterapia cu statin; apariia de complicaii legate de administrarea dozelor maxime de statin, ca prim linie de tratament, la pacienii cu contraindicaii sau intoleran la statin.

PlasmaferezaEste metoda cea mai eficient de reducere rapid a nivelurilor de colesterol, ns este:consumatoare de timp, invaziv (presupune circulaie extracorporeal) realizabila doar n centre specializate. Este rezervat n principiu cazurilor de hiperlipidemie sever familial, cu rspuns insuficient la tratamentul medical.

TRATAMENTUL HIPERTRIGLICERIDEMIEI

Fibraii:agenii terapeutici cu eficiena cea mai mare n scderea TG serice (cu 20-50%, proporional cu nivelul de baz al acestora). n plus, fibraii cresc nivelul HDL (cu pn la 25%) i, ntr-o mai mic msur, reduc nivelurile i cresc dimensiunile particulelor de LDL.Mecanism de aciune. agoniti ai receptorului PPAR acionnd prin intermediul unor factori de transcripie ce regleaz diverse etape ale metabolismului lipidic. reduc secreia de VLDL-C i de apo-CIIIcresc activitatea lipoprotein-lipazei.

FibraiiEfectereducere a incidenei infarctului miocardic non-fatalreducerea concomitent a:fosfolipazei A2a LDL oxidat a acizilor grai neesterificaiefecte antiinflamatoriiReacii adversetulburri gastrointestinale (dureri abdominale, balonare),erupii cutanate,miopatie i rar rabdomioliz creterea transaminazelor hepatice,creterea creatininei serice creterea incidenei litiazei biliare predispoziie crescut pentru tromboz interaciuni medicamentoase cu warfarina(poteneaz aciunea warfarinei)

Alte opiuni terapeutice de reducere a trigliceridelor

Acidul nicotinic produce efecte benefice asupra tuturor fraciunilor lipidice, predominant asupra TG (reducere cu 20-50%), dar i asupra LDL (reducere cu 10-15%) i HDL (cretere cu 15-35%). reduce mortalitateafrecvena crescut a reaciilor adverse cutanate {flushing pn la 90% din pacieni la doza de 2 g/zi n studii observaionale)Acizii grai omega 3. acidul eicosa-pentaenoic, EPA; acidul docosahexaenoic, DHAconinui n uleiul de peteproduc scderea hipertrigliceridemiei cu circa 20-50%Combinaia lor cu simvastatina confer beneficii adiionale semnificative fa de monoterapia cu statin, nu numai asupra TG i VLDL serice (reduse cu 30% i, respectiv, 28%), dar i asupra HDL (crescut cu 3,4%) i a raportului Colesterol total/HDL (redus cu 9,6%)reducerea mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare dup administrarea de acizi grai omega 3 n cadrul preveniei secundare postinfarct

CRETEREA HDL

NonfarmacologieMecanismCresterea medie a HDL-CEfortul fizic regulatStimularea productiei de HDL preB si a revers-transportului colesterolului3-9%Renuntarea la fumatAnularea efectelor fumatului asupra activitatii CETP si LCAT15-20%Scaderea ponderala rapidaCresterea esterificarii si a revers-transportului colesterolului plasmatic0.35 mg/dL/kg greutateConsumul moderat de alcoolCresterea efluxului celular de colesterol si esterificarea colesterolului plasmatic 4 mg/dL p/u consum de 30 g/ziFarmacologieNiacinaStimularea sintezei si inhibarea captarii hepatice de apo A-I,cu cresterea nivelurilor plasmatice de HDL preB si inhibarea eliberarii hepatice de VLDL20-35%FibratiiActivarea PPARa si stimularea expresiei genei apo A-I si apo A-II la nivelul hepatic10-25%StatineleCresterea sintezei apo A-I la nivel hepatic si scaderea activitatii CETP5-15%Inhibitorii CETPBlocarea transferului esterilor de colesterol si trigliceridelor neutre intre HDL si VLDL prin modificarea conformationala a CETP25-30%

Peptidele mimetice ale apolipoproteinelor A-Io clas nou de medicamente n curs de investigare. Amelioreaz proprietile anti-aterogene a HDLStimuleaz efluxul celular de colesterol din macrofagele spumoase.

ATEROSCLEROZA

DEFINIIIAteroscleroza este boala sistemic progresiv cu manifestri focale, ce afecteaz arterele mari i medii. Etimologic, termenul de ateroscleroz provine de la termenii greceti athere(terci, fiertur) i skleros (tare). Histologic, este caracterizat prin:acumulare intimal focal de lipide (n special colesterol) infiltrat celular (monocite/ macrofage, celule masculare netede, limfocite) ntr-o matrice extracelular (colagen, proteoglicaniConsecin: ngustarea liminal progresiv. Boala cardiac ischemic, boala cerebrovascular sau periferic constituie manifestrile clinice ale aterosclerozei sistemice.

DEFINIIIAterotromboza reprezint tromboza local ce survine ca urmare a rupturii plcii aterosclerotice, cu consecine potenial fatale.Arterioscleroza (arteria, artera; skleros tare) reprezint procesul de regidizare a peretelui arterial. Este un termen mai larg, ce include modificrile arteriale secundare aterosclerozei, dar i modificrile fiziologice cu reducerea elasticitii vasculare la vrstnici.

SCURT ISTORICn 1829 Lobstein public articolul Traite d-anatomie pathologique n care se meniona pentru prima dat termenul de aterosclerozn 1913, Nikolai N. Anitschkov i Semen S.Salatov au demonstrat pentru prima dat legtura cauzal ntre colesterol i aterosclerozLudwig Aschoff a semnalat faptul c leziunile intimale identificate la copii, adolesceni i aduli, dei diferite morfologic, reprezint stadii ale aceleiai boli.n anii 50 se introduc termenii:striuri lipidice, plac fibroas, leziuni complicate.

PATOGENEZA ATEROSCLEROZEIinflamaia peretelui arterial reprezint focarul promotor major n dezvoltarea aterosclerozei, stimulul principal este reprezentat de injuria endoteliului vascular. Nivelurile crescute de LDL i LDL modificat, fumatul, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, anomaliile genetice, excesul de homocistein sau agenii infecioi (Chlamydia pneumoniae, herpes virusuri etc.) induc disfucnia endotelial ca prim treapt a progresiei spre placa de aterom.

CLASIFICAREA MORFOLOGIC A LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Cea mai recent clasificare histologic a leziunilor arterosclerotice larg acceptat desemneaz 6 tipuri principale (I-VI) i este prezentat mai jos:Tipul I: Leziunea iniialTipul IIa: Striurile lipidice: leziunea cu predispoziie ctre progresieTipul IIb: Striurile lipidice: leziunea cu rezisten fa de progresieTipul III: Preateromul: leziunea intermediarTipul IV: Ateromul (placa ateromatoas)Tipul Va: Fibroateromul (placa fibrilipidic, sau tipul V)Tipul Vb: Leziunea calcificat (sau tipul VII)Tipul Vc: Leziunea fibrotic (sau tipul VIII)Tipul VI: Plci complicate. Leziuni de defect superficial i/sau hematom/hemoragie i/sau forme de tromb.

avansateprecoce

CLASIFICAREA MORFOLOGIC A LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICELeziunile de tipul I, stadiul iniial, reprezint acumularea unei cantiti de lipoproteine la nivel intimal, suficiente pentru a recruta macrofage i a induce formarea de celule spumoase. Leziunile de tipul II, desemnate ca striuri lipidice, include macrofage i celule musculare netede (CMN) ncrcate cu lipide. Tipul III, stadiu interimediar ce face trecerea ctre aterom (tipul IV), prezint n plus mici depozite lipidice extracelulare ntre CMN, precursoare ale miezului lipidic central din componenlete leziunilor de tipul IV.

Ateromulleziune de tipul IVo acumulare localizat, bine reprezentat i net delimitat de lipide extracelulare sub forma unui miez lipidic central (lipid core). Acest miez ia natere prin confluena depozitelor lipidice extracelulare, mai mici i dispersate, din leziunile de tipul III. Depozitul lipidic dens este situat n interiorul unui strat de ngroare musculo-elastic excentric a peretelui arterial, ce survine ca rspuns adaptativ la stresul parietal biomecanic

Fibro-ateromulleziune de tipul Vneoformaie de esut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui aterom. O leziune de tip Va cu coninut abundent de calciu devine tip Vb, iar dac predomin fibroza i miezul lipidic este absent-minim, leziunea este catalogat drept tip Vc. n general leziunile de tipul V sunt mai stenozante dect cele de tip IV. Uneori, coninutul fibros abundent, i nu cel lipidic, este principalul factor care contribiue la ngustarea luminal. Anumite fobroateroame sunt pluristratificat, cu mai multe miezuri lipidice suprapuse i separate de straturi groase de esut conjunctiv. Structura pluristratificat ia natere ca urmare a rupturilor iterative ale capionului fibros, cu cicluri repatate de tromboz/hematom i organizare reparatorie, urmat de reacumulare de lipide i celule spumoase.

Leziunile comlicatetipul VIpot aprea cel mai frecvent prin transformarea unor leziuni de tip IV sau V (rareori a celorlalte)pot fi subclasificate n funcie de mecanism n:VIa fisur/ulceraie superficial, VIb hematom/hemoragie, VIc- tromboz, VIabc toate trei prezente.

INIIEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC1. Acumularea de lipide la nivelul intimalParticulele mici de lipoproteine circulante (LDL) ader prin intermediul proteoglicanilor din matricea extracelular la nivelul intimei arteriale, unde au tendina s se uneasc sub forma unor agregate lipidice2. Recrutarea leucocitelorendoteliul arterial n mod normal este protejat fa de adeziunea leucocitarleziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeaz prin adeziunea i penetrarea leucocitelor prin diapedez la nivelul intimei (monocite i limfocite T)Citokina chemoatractant a monocitelor interacioneaz cu receptorul specific monocitar CCR2 i induce penetrarea monocitelor prin diapedeza printre celulele endoteliale la nivelul intimei.

INIIEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC3. Focalizarea leziunilorEndoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de mecanisme anti-aterosclerotice mediate prin superoxid-dismutaza sau NO-sintetaza n prezena fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar mai funciona corespunztor i ar permite apariia leziunilor aterosclerotice precoceLeziunile aterosclerotice se dezvolt focal i recunosc o anumit predilecie pentru bifurcaii sau emergena ramurilor4. Formarea celulelor spumoaseMonocitele chemoatrase nglobeaz particulele de LDL modificate prin intermediul unor receptori speciali de tip ,,gunoieri,, (scavenger), dar i prin CD36 i macrosialina. Aspectul spumos al citoplasmei ncrcate excesiv cu particule lipidice a determinat denumirea specific a acestor macrofage. Pe lng funcia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o surs important de mediatori locali implicai n promovarea inflamaiei.

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICERolul celulelor musculare netede (CMN)Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice este rezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca rspuns la injuria vascular. esutul fibros este produs de ctre CMN intimale (rezidente/migrate de la nivelul mediei ca rspuns la secreia de platelet-derived growth factor (PDGF) a macrofagelor activate)CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat fa de cele normale de la nivelul mediei. O parte din CMN i pierd funcia normal de secreie de calogen i fie se transform n microfage, nglobnd lipide, fie sufer procesul de apoptoz i prin degenerare i necroz, contribuie la apariia miezului necrotic central

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICEMatricea extracelular. Aceasta contribuie n msur mai mare la progresia plcii dect infiltratul celular.Cantitatea de matrice extracelular este reglat permanent de echilibrul ntre producie i distrucie. Producia de calogen este asigurat de CMN stimulateEnzimele catabolice sunt inhibate de efectele TIMP(inhibitorii tisulari ai MMP).

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICERemodelarea pozitiv i stenoza luminalPrecoce n evoluia placii de aterom, creterea acesteia se face n sens opus lumenului, ducnd doar la creterea diametrului extern al vasului fr afectarea lumenului. Acest lucru explic lipsa de sensibilitate a angiografiei n detectarea acestor leziuni nestenozante detectabile doar prin ecografie intravascular (intravascular ultrasound, IVUS). Ulterior, cnd coninutul plcii depete 40% din aria de seciune vascular, se produce ngustarea luminal, cu apariia modificrilor de contur la angiografie

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICEAngiogenezaAre loc expresiei factorilor angiogenetici locali (vascular endothelial growth factor, VEGF, placental growth factor PIGF) si a oncostatinei M Se induce migrarea de celule endoteliale i dezvoltarea vaselor de neoformaie la nivelul plcii de aterom. Neovascularizaia plcii are un rol n progresia acesteia, prin:creterea suprafeei de schimb a oxigenului, a substanelor nutritive i a factorilor de cretere, recrutarea leucotitelor favoriznd dezvoltarea plcii ruptura vaselor friabile, cu hemoragie i tromboz consecutive

ROLUL INFLAMAIEI N ATEROSCLEROZAteroscleroza este o boal inflamatorieeste nsoit de niveluri serice crescute ale markerilor inflamaiei, inclusiv proteina C reactiv, cu valoare prognostic doveditInflamaia contribuie la iniierea, progresia i ruptura plcilor ateroscleroticeDiveri stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale, obezitii sau inflamaiei duc la activarea celulelor endoteliale, manifestat prin :creterea expresiei moleculelor de adeziune pentru leucocite (de exemplu, VCAM1) la anularea mecanismelor locale de protecie (anti-aderare leucocitar i fibriloz local).

ROLUL INFLAMAIEI N ATEROSCLEROZMonocitele, celulele predominante n infiltratul celular inflamator din plac de aterom, sunt recrutate ca rspuns la LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina II i sunt chemoatrase la nivelul intimei arteriale. Devenind celule spumoase prin nglobarea intracelular de lipide, se multiplic local i capt proprieti secretorii (citokine, factori de cretere, metaloproteinaze i factorul tisular procoagulant) ce amplific fenomenele inflamatorii locale.Activarea intens a inflamaiei locale poate duce la proteoliza local, ruptura plcii, formare de tromb, ischemie i infarct. Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicat n progresia acut a unei plci aterosclerotice ctre infarctul acut de miocard

ROLUL INFLAMAIEI N ATEROSCLEROZTrombocitele, efectorii celulari principali ai trombozei, produc mediatori ai inflamaiei i promoveaz recrutarea de leucocite prin intermediul leucocitelor derivate din plachete. n contextul inflamator cronic, se produc cantiti excesive de specii reactive de oxigen, datorit unei disbalante ntre generarea acestora i mecanismele de protecie antioxidative.

Rolul lipoproteinelor modificateLipoproteinele modificate induc inflamaia att direct, dar i printr-o serie de reacii imune celulare i umoraleSe formeaza complexe imune antigen-anticorp coninnd LDL i IgG. Aceste complexe imune induc acumularea esterilor de colesterol n interiorul macrofagelor, cu eliberare secundar de citokine proinflamatorii, chemokine, radicali liberi de oxigen i metaloproteinaze. prezena complexelor imune IgG-LDL induce efecte pro-aterogene i pro-inflamatorii mult mai pronunate dect LDL modificat n sine.

Rolul adioponectineiesutul adipos nu este inert, ci secret activ o serie de substane bioactive (adipocitokine). Secreia acestor proteine contribuie la patogeneza alterrii secreiei i rezistenei la insulin, a disfunciei endoteliale, inducnd un atatus proinflamator i promovnd progresia aterosclerozei n cadrul sindromului metabolicadiponectina este o protein plasmatic cu efecte anti-inflamatorii i anti-aterogene, modulnd remodelarea vascular din obezitate. Adiponectina inhib expresia moleculelor de adeziune endoteliale (induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor n celulele spumoase, proliferarea CMN i expresia TNF alfa la nivelul macrofagelor i celulelor adipoase. adiponectina prezint valori serice reduse la pacienii obezi, diabetici sau coronarieni i joac un rol crucial n rezistena la insulin.adiponectina ar putea deveni o int terapeutic atractiv n studiile viitoare, viznd reducerea morbiditii i mortalitii bolii aterosclerotice.

Rolul interleukinei 18 (IL18)IL 18 este o citokin inflamatorie implicat n patogeneza aterosclerozei accelerate, exercitnd efecte distabilizatpare asupra leziunilor i contribuid la apariia sindroamelor coronariene acute. Nivelurile crescute de IL 18 la pacienii cu angin instabil s-au corelat cu disfuncia endotelial (evaluat prin vasodilataia mediat de flux), cu o activare plachetar crescut i cu prezena de stenoze coronariene multiple.

CALCIFICRILE ARTERIALEVrsta nu joac un rol patogenic principal n apariia de calcificri arteriale(ele s-au detectat si la tineri)Calcificrile sunt mult mai frecvent ntlnite la nivelul plcilor cu stenoz semnificativ hemodinamic.coninutul de calciu i extinderea calcificrilor reflect ,,ncrctura,, aterosclerotic dar i severitatea injuriei vascularePrezena calcificrilor i relaia lor cu vulnerabilitatea plcii de aterom este controversat. Studii mai vechi artat c aceasta ar avea efecte benefice, stabiliznd placa de aterom. Dovezi recente arat ns c microcalcificrile ar crete vulnerabilitatea plcii.

Placa vulnerabilPlaca vulnerabil (cu risc crescut) semnific un risc crescut de progresie rapid i tromboz, frecvent cu expresie clinic

DefiniiiLeziunea responsabilLeziunea coronarian considerat , pe baza aspectului angiografic, necroptic sau a altor evidente, responsabil de evenimentul clinic.n sindroamele coronariene acute, leziunea responsabil este de obicei o plac complicat prin tromboz extensiv n lumen.Placa erodatPlaca bogat n celule musculare netede i proteoglicani cu pierderea i/sau disfuncia celulelor endoteliale luminale, ns fr un defect de substan la nivelul plcii, cu tromboz supraadugat.Placa vulnerabil/cu risc crescut/ predispus la trombozAceti termeni se folosesc ca sinonime pentru a descrie placa cu risc crescut de tromboz i progresie rapid na stenozei.Fibroateromul cu capion subire inflamatPlaca inflamat cu un capior subire acoperind un miez necrotic central bogat n lipidePlaca ruptPlaca cu defect major de substan la nivelul capionului fibros ce delimiteaz miezul lipidic central de fluxul sanguin, astfel nct miezul trombogen central devine expus.Placa trombozatPlaca cu tromb supraiacent, ocluziv sau non-ocluziv, proeminent n lumen.

Tratamentul de stabilizare a plcilor vulnerabilegrupul 1 (evidene clinice pozitive, mecanism biologic plauzibil): statine, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, beta-blocante, aspirina.Grupul 2 (evidena clinice negative, mecanism biologic plauzibil): antioxidani, antibiotice, acidul folic.Grupul 3 (evidene clinice neconcludente, mecanism biologic plauzibil): blocani ai receptorilor de angiotensin, ali ageni antihipertensivi, acizii grai omega 3, inhibitorii COX 2, clopidogrel, inhibitorii metalproteinazelor, vaccinul antigripal.Grupul 4 (evidene clinice indispensibile, mecanism biologic plauzibil): antagonitii receptorilor PPAR, inhibitorii CTEP (proteina de transfer a esterilor de colesterol).

***